|
1 komplet (10 bočica)
| Količina: | |
|---|---|
▎ Struktura tirzepatida
Izvor: PubChem |
redoslijed: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Molekularna formula: C 225H 348N 48O68 Molekulska težina: 4813 g/mol CAS broj: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Sinonimi: Zepbound; Mounjaro |
▎ Istraživanje Tirzepatida
Kakva je pozadina istraživanja Tirzepatida?
Tirzepatid je sintetički polipeptidni lijek. Njegov razvoj proizlazi iz dubokog razumijevanja ograničenja postojećih agonista GLP-1 receptora u liječenju dijabetes melitusa tipa 2 (T2DM) i gojaznosti. Iako su agonisti GLP-1 receptora pokazali odlične performanse u kontroli glukoze u krvi i gubitku težine, naučnici su otkrili da je njihova aktivacija GIP receptora relativno slaba, što ograničava terapijski učinak lijekova. Stoga je tim za istraživanje i razvoj posvećen razvoju nove vrste lijeka koji može aktivirati i GIPR i GLP-1R istovremeno, s ciljem postizanja sveobuhvatnije i učinkovitije kontrole glukoze u krvi i upravljanja težinom [1].
Tokom procesa istraživanja i razvoja, naučnici su sproveli veliki broj osnovnih istraživanja i kliničkih ispitivanja. U fazi pretkliničkih istraživanja, farmakodinamička svojstva Tirzepatida su temeljito procijenjena kroz eksperimente na životinjama, potvrđujući njegov potencijal u kontroli glukoze u krvi i gubitku težine. Rezultati su pokazali da može značajno smanjiti razinu glukoze u krvi na životinjskim modelima i pokazao odlične performanse u upravljanju težinom, postavljajući temelje za naredna klinička ispitivanja.
Nakon toga, faza kliničkog ispitivanja uključivala je ispitivanje faze I, II i III. Ispitivanje faze I uglavnom je procjenjivalo sigurnost, podnošljivost i farmakokinetička svojstva lijeka. Rezultati su pokazali da je Tirzepatid imao dobru sigurnost i podnošljivost. Ispitivanje faze II dalje je istraživalo efikasnost i sigurnost različitih doza Tirzepatida kod pacijenata sa T2DM, preliminarno određujući njegov efektivni raspon doza. Najvažnija klinička ispitivanja faze III, kao što je serija studija SURPASS, uključivala su veliki broj pacijenata sa T2DM. Rezultati su pokazali da je Tirzepatid bio značajno superiorniji od postojećih agonista GLP-1 receptora, kao što je semaglutid, u smanjenju glukoze u krvi i težine, pružajući snažne dokaze za marketinšku primjenu Tirzepatida [1].
Koji je mehanizam djelovanja Tirzepatida?
Tirzepatid snižava glukozu u krvi kroz više mehanizama koji rade zajedno. Kada aktivira GLP-1 receptor, Tirzepatid se vezuje za GLP-1 receptor na β-ćelijama pankreasa, oponašajući dejstvo prirodnog GLP-1. GLP-1 je hormon koji se proizvodi u crijevima i ključan je za održavanje homeostaze glukoze. Može potaknuti sintezu inzulina, lučenje i osjet glukoze, smanjiti lučenje glukagona kako bi potaknuo sitost i potisnuo apetit.
Ova aktivacija može potaknuti lučenje inzulina. Inzulin je glavni hipoglikemijski hormon u tijelu, koji može povećati apsorpciju i korištenje glukoze u stanicama, čime se smanjuje razina glukoze u krvi. Kod pacijenata s T2DM, lučenje inzulina je nedovoljno ili se osjetljivost stanica na inzulin smanjuje, što dovodi do povišene glukoze u krvi. Aktiviranjem GLP-1 receptora, Tirzepatid povećava lučenje inzulina, što pomaže u poboljšanju kontrole glukoze u krvi.
U isto vrijeme, aktivacija GLP-1 receptora također inhibira oslobađanje glukagona. Glukagon obično potiče glikogenolizu i glukoneogenezu tokom posta, povećavajući proizvodnju glukoze u krvi. Inhibirajući djelovanje glukagona, Tirzepatid dodatno smanjuje izvor glukoze u krvi, doprinoseći kontroli glukoze u krvi [2].
Kada aktivira GIP receptor, Tirzepatid deluje na GIP receptor istovremeno. Nakon aktivacije, može povećati osjetljivost na inzulin i lučenje. GIP receptor je uglavnom prisutan u tkivima kao što su β-ćelije pankreasa. Nakon aktivacije, putem prijenosa intracelularnih signalnih puteva, pojačano je lučenje inzulina, a reakcija ćelije na inzulin je poboljšana, čime se efikasnije smanjuje glukoza u krvi.
Tirzepatid je prvi u klasi dualni peptid-1 sličan glukagonu i analog insulinotropnog polipeptida zavisnog od glukoze (GIP), odobren za liječenje odraslih pacijenata sa T2DM kao dodatak prehrani i vježbanju. Tirzepatid je sintetička hemijska struktura zasnovana na GIP sekvenci, koja se sastoji od peptida od 39 aminokiselina. Povećava lučenje inzulina, smanjuje oslobađanje glukagona na način ovisan o glukozi, snižava razinu glukoze u krvi natašte i nakon jela, potiče sitost, smanjuje tjelesnu težinu i odgađa pražnjenje želuca. Ovaj efekat dvostrukog receptorskog agonista čini Tirzepatid efikasnijim od pojedinačnih agonista GLP-1 receptora u promociji lučenja inzulina i inhibiciji oslobađanja glukagona [2].
Tirzepatid takođe može odgoditi pražnjenje želuca i povećati sitost. Može odgoditi pražnjenje želuca, produžiti vrijeme zadržavanja hrane u želucu i usporiti brzinu apsorpcije nutrijenata, čime se izbjegava nagli porast glukoze u krvi nakon obroka. U nekliničkim i kliničkim studijama, efekat Tirzepatida na pražnjenje želuca je uporediv sa dejstvom agonista GLP-1 receptora. Kod gojaznih miševa izazvanih ishranom, stepen kašnjenja pražnjenja želuca pomoću Tirzepatida je sličan onom kod semaglutida, ali ovi akutni inhibitorni efekti nestaju nakon 2 nedelje lečenja.
Kod učesnika sa i bez T2DM, Tirzepatid jednom sedmično (≥5 mg i ≥4,5 mg, respektivno) je odgodio pražnjenje želuca nakon jedne doze. Kod zdravih učesnika, efekat je oslabljen nakon višestrukih doza Tirzepatida ili dulaglutida (Urva S, 2020). Istovremeno, može djelovati i na centralni nervni sistem, povećavajući sitost, smanjujući apetit i unos hrane. Kontrolom unosa ishranom, indirektno pomaže u kontroli nivoa glukoze u krvi, posebno pogodnom za problem gojaznosti koji često prati pacijenti sa T2DM, i pomaže u poboljšanju insulinske rezistencije i ukupnog metaboličkog statusa [2].
Utvrđeno je da tirzepatid povećava nivo adiponektina, adipocitokina povezanog s osjetljivošću na inzulin. Povećanje nivoa adiponektina pomaže u poboljšanju osjetljivosti na inzulin, čineći stanice osjetljivijim na inzulin, te tako efikasnije preuzimaju i koriste glukozu i smanjuju glukozu u krvi [2] . Osim toga, Tirzepatid također može poboljšati lipidni profil i ima potencijalni zaštitni učinak na zdravlje kardiovaskularnog sistema. Dokazano je da tirzepatid može poboljšati krvni tlak, smanjiti kolesterol i trigliceride niske gustine lipoproteina (LDL) [3] , dodatno podržavajući njegove sveobuhvatne prednosti u upravljanju glukozom u krvi.
Izvor: PubMed [5]
Povezano istraživanje
Učinkovitost u kontroli tjelesne težine kod pacijenata s gojaznošću i dijabetes melitusom tipa 2
Brojne kliničke studije su potvrdile značajnu efikasnost Tirzepatida u upravljanju telesnom težinom kod pacijenata sa gojaznošću i T2DM. U studiji pod nazivom 'SURMOUNT-2', koja je bila faza 3, dvostruko slijepo, randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje provedeno u sedam zemalja. Odrasli (starosti ≥18 godina) sa indeksom tjelesne mase (BMI) od 27 kg/m² ili više, a nivo glikiranog hemoglobina (HbA₁c) od 7 - 10% nasumično je raspoređen za primanje supkutanih injekcija Tirzepatida (10 mg ili 15 mg) ili placeba jednom sedmično tokom 72 sedmice.
Rezultati su pokazali da je u 72. sedmici procenat gubitka težine u grupama koje su primale Tirzepatid 10 mg i 15 mg bio -12,8% odnosno -14,7%, u poređenju sa -3,2% u placebo grupi. Procijenjene razlike u tretmanu Tirzepatida 10 mg i 15 mg u poređenju sa placebom bile su -9,6 procentnih poena i -11,6 procentnih poena, respektivno, pri čemu su oba bila statistički značajna (p < 0,0001). Osim toga, veći dio pacijenata koji su primali Tirzepatid dosegao je prag gubitka težine od 5% ili više (79 - 83% naspram 32%) [4].
U studiji 'SURMOUNT-2', osnovna prosječna težina bila je 100,7 kg, BMI je bio 36,1 kg/m², a HbA₁c je bio 8,02%. Nakon 72 sedmice liječenja, Tirzepatid ne samo da je značajno smanjio tjelesnu težinu već je imao i pozitivan učinak na kontrolu glukoze u krvi [4].
Učinak poboljšanja kod neuropatije povezane s dijabetesom
Neke studije su istakle da GLP1-RA mogu smanjiti rizik od demencije kod pacijenata sa T2DM poboljšanjem pamćenja, učenja i prevladavanjem kognitivnih oštećenja. Kao dvostruki GIP-RA/GLP-1RA, Tirzepatid je proučavan u ćelijskoj liniji neuroblastoma (SHSY5Y) zbog njegovih efekata na markere neuronskog rasta (CREB i BDNF), apoptozu (BAX/Bcl2 odnos), diferencijaciju (pAkt, MAP2, GAP43 i AGGLUT4,1GLUT GLUT4,1GLUTGL).
Rezultati su po prvi put naglasili ulogu Tirzepatida u aktiviranju pAkt/CREB/BDNF puta i nizvodnih signalnih kaskada, kao i njegovu neuroprotektivnu efikasnost. Takođe je pokazalo da je Tirzepatid bio u stanju da se suprotstavi efektima povezanim sa hiperglikemijom i insulinskom rezistencijom na neuronskom nivou. Stoga, Tirzepatid može poboljšati neurodegeneraciju uzrokovanu hiperglikemijom i prevladati neuronsku inzulinsku rezistenciju, pružajući nove uvide za poboljšanje neuropatije povezane s dijabetesom [5].
Napredak istraživanja u liječenju dijabetes melitusa tipa 2
Neka istraživanja su istakla da je kao nova vrsta hipoglikemijskog lijeka Tirzepatid postao prvi dvostruki GIP/GLP-1R agonist odobren za liječenje dijabetesa u Sjedinjenim Državama. Potvrđeno je da ima značajan učinak na snižavanje glukoze u krvi i smanjenje tjelesne težine u višestrukim velikim kliničkim ispitivanjima, a postoje dokazi koji ukazuju da ima i veliki potencijal u kardiovaskularnoj zaštiti.
Osim toga, koncept sintetičkih peptida je otvorio mnoge nepoznate mogućnosti za Tirzepatid. Tekuća ispitivanja (NCT04166773) i dokazi sugeriraju da se čini da je lijek koji obećava u poljima kao što su nealkoholna masna bolest jetre (NAFLD), zaštita bubrega i neuroprotekcija [6].
Dugoročni efekti tirzepatida na zdravlje kardiovaskularnog sistema
Tirzepatid može smanjiti rizik od kardiovaskularnih bolesti promicanjem gubitka težine. Studija je ispitivala uticaj Tirzepatida na gojaznost i događaje kardiovaskularnih bolesti kod odraslih Amerikanaca (Wong ND, 2024). Studija je otkrila da je među odraslim Amerikancima koji ispunjavaju uslove za liječenje Tirzepatidom, nakon liječenja sa 15 mg Tirzepatida, procijenjeno da je 70,6% i 56,7% odraslih imalo gubitak težine od ≥15% odnosno ≥20%, što je značilo smanjenje broja gojaznih osoba za 58,8%.
Među onima bez kardiovaskularnih bolesti, procijenjeni 10-godišnji rizik od kardiovaskularnih bolesti smanjen je sa 10,1% 'prije liječenja' na 7,7% 'poslije liječenja', što odražava smanjenje apsolutnog rizika od 2,4% i relativno smanjenje rizika od 23,6%, što znači da bi se 2 miliona kardiovaskularnih bolesti moglo spriječiti unutar 10 godina.
Zaključno, Tirzepatid je novi dvostruki agonist GIP i GLP-1 receptora, koji je od velikog značaja u liječenju T2DM i gojaznosti. Može učinkovitije promovirati lučenje inzulina, inhibirati lučenje glukagona, precizno regulirati glukozu u krvi, smanjiti rizik od komplikacija, poboljšati funkciju β-ćelija gušterače i odgoditi napredovanje dijabetesa. Takođe ima zaštitni efekat na kardiovaskularni sistem.
U liječenju gojaznosti, može efikasno smanjiti unos hrane, smanjiti apetit, povećati sitost, pomoći gojaznim pacijentima da izgube težinu i smanjiti rizik od komplikacija povezanih s gojaznošću. Takođe može poboljšati insulinsku rezistenciju i metabolizam lipida. Osim toga, pokazao je potencijal u liječenju bolesti povezanih s metaboličkim poremećajima kao što su nealkoholni steatohepatitis, sindrom apneje u snu i zatajenje srca. Može poboljšati više metaboličkih pokazatelja istovremeno, pružajući sveobuhvatniji plan liječenja.
Režim ubrizgavanja jednom tjedno je zgodan za upotrebu i može poboljšati pridržavanje liječenja pacijenata.
O autoru
Sve gore navedene materijale je istražio, uredio i sastavio Cocer Peptides.
Autor naučnog časopisa
Dr. William T. Garvey je istaknuti naučnik i istraživač povezan sa više prestižnih institucija, uključujući Univerzitet Alabama u Birminghamu, Univerzitet Aston i Medicinski centar za pitanja veterana u Birminghamu. Njegovo akademsko iskustvo i profesionalno iskustvo obuhvataju širok spektar disciplina u medicinskim i naučnim oblastima. Dr. Garvey je dao značajan doprinos u oblastima endokrinologije i metabolizma, ishrane i dijetetike, biohemije i molekularne biologije, kao i opšte i interne medicine, sa posebnim fokusom na kardiovaskularni sistem i kardiologiju. Njegov rad je široko priznat i počašćen, a posebno je proglašen za visoko citiranog istraživača u kategoriji Cross-Field za 2023. i 2024., što odražava značajan uticaj i uticaj njegovog istraživanja na širu naučnu zajednicu.
Istraživački interesi i stručnost dr. Garveya protežu se na različite aspekte metaboličkih bolesti i njihovog liječenja. Aktivno je uključen u proučavanje dijabetes melitusa, gojaznosti i povezanih komplikacija, s ciljem otkrivanja novih terapijskih strategija i poboljšanja ishoda pacijenata. Njegov rad obuhvata osnovna naučna istraživanja, klinička ispitivanja i translaciona istraživanja, premošćujući jaz između laboratorijskih nalaza i stvarnih medicinskih primena. Svojim opsežnim istraživanjem, dr. Garvey je doprinio dubljem razumijevanju temeljnih mehanizama metaboličkih poremećaja i pomogao u oblikovanju kliničkih smjernica i protokola liječenja u području endokrinologije i metabolizma. Dr. William T. Garvey je naveden u referenci citata [4].
