▎ Výzkum dermorfinu
Jaké je pozadí výzkumu Dermorphinu?
Průzkum bioaktivních látek: Od 70. let 20. století se vědci věnují hledání látek se speciální fyziologickou aktivitou z živých organismů. Lidé si postupně uvědomili, že během dlouhého procesu evoluce budou zvířata produkovat různé jedinečné biomolekuly, aby se přizpůsobila prostředí a udržovala životní aktivity, a tyto molekuly mohou mít důležité léčivé hodnoty.
Zvláštnost kůže obojživelníků: Kůže obojživelníků má několik funkcí, jako je dýchání, ochrana a sekrece. Kožní žlázy obojživelníků dokážou vylučovat velké množství bioaktivních látek, které hrají důležitou roli při obraně proti přirozeným nepřátelům a přizpůsobování se prostředí. Kožní sekrety mnoha obojživelníků obsahují bohaté peptidové látky, které mají různé struktury a různé biologické aktivity, což přitahuje pozornost mnoha vědců.
Objev dermorfinu: V roce 1981 italští vědci poprvé izolovali dermorfin z kožních sekretů jihoamerické rosničky (Phyllomedusa sauvagii). Prostřednictvím analýzy složek kožních sekretů rosničky a detekcí biologických aktivit bylo zjištěno, že dermorfin v ní má silný analgetický účinek a vysokou afinitu k opioidním receptorům. Tento objev otevřel nový směr výzkumu v oblasti léčby bolesti.
Jaký je mechanismus účinku Dermorphinu?
1. Vazba na opioidní receptory
Dermorfin je silný opioidní peptid, který se může selektivně vázat na μ-opioidní receptory. Tato vazba aktivuje receptory, což vede k řadě fyziologických účinků [1, 2] . Například při pokusech na zvířatech prokázal silný analgetický účinek [1, 2] . Jeho analgetického účinku lze dosáhnout inhibicí přenosu signálů bolesti. Když jsou signály bolesti přenášeny do neuronů, způsobí to excitaci a spouštění neuronů. Poté, co se dermorfin naváže na μ-opioidní receptor, může inhibovat excitaci neuronů, a tím snížit přenos signálů bolesti.
2. Účinky na nervový systém
Účinky na úrovni míchy
Ve studiích na lidech bylo zjištěno, že intravenózní infuze dermorfinu může u zdravých dobrovolníků vyvolat významné a trvalé zvýšení prahu nociceptivního flexorového reflexu [2] . To ukazuje, že dermorfin může inhibovat přenos nociceptivních signálů na úrovni míchy. Tento účinek je také zřejmý u subjektů s kompletním chronickým poraněním míchy, což dále potvrzuje, že dermorfin hraje roli hlavně v inhibici nociceptivního přenosu na úrovni míchy.
Naloxon může částečně zvrátit (asi z 50 %) inhibiční účinek dermorfinu na nociceptivní spinální reflex. To může znamenat, že dermorfin interaguje s různými populacemi spinálních opioidních receptorů za vzniku analgetického účinku [2]..
Účinky na centrální nervový systém
Intracerebroventrikulární podání DM vyvolává dlouhotrvající antinociceptivní aktivitu [1] . To naznačuje, že dermorfin může mít analgetický účinek působením na centrální nervový systém. Specifický mechanismus účinku dermorfinu v centrálním nervovém systému však není dosud zcela objasněn.
V pokusech s králíky po intravenózní injekci dermorfinu chování králíků vykazovalo významné prodloužení doby, po kterou zůstali v klidu a nehybnosti, a snížení dobrovolných aktivit, ale nemělo žádný vliv na vzorec a frekvenci hipokampálního elektroencefalogramu [3] . To naznačuje, že dermorfin může mít dopad na určité specifické chování a oblasti nervového systému.
3. Účinky na gastrointestinální trakt
Dermorfin má vliv na střevní pohon u potkanů. Ve srovnání s morfinem intracerebroventrikulární injekce dermorfinu inhibuje střevní propulzi stejně jako morfin a jeho aktivita je 143krát vyšší než u morfinu [4] . Antagonistický účinek naloxonu na dermorfin je méně účinný než účinek na morfin. Intracerebroventrikulární podání kvarternizovaného naloxonu může antagonizovat účinek intracerebroventrikulárního dermorfinu na střevo, zatímco intraperitoneální injekce je účinná pouze v dávce 8 mg/kg. Dermorfin podávaný intraperitoneálně je při maximální účinné dávce (0,56 mikrogramu na potkana) zcela neúčinný. Zvýšení dávky intraperitoneální injekce dermorfinu (z 12 na 6400 mikrogramů na kilogram) má inhibiční účinek na střevní propulzi, který je nezávislý na dávce, ale nikdy nepřekročí 50 %. Pouze vysoká dávka naloxonu (30 mg/kg, intraperitoneální injekce) může antagonizovat účinek této intraperitoneální injekce. To ukazuje, že účinek dermorfinu na střevo může zahrnovat jak centrální, tak periferní složky.
4. Účinky na svaly
Účinek dermorfinu byl studován na příčném řezu žabího žaludečního svalu mechanografickým zapisovačem [5] . Výsledky výzkumu ukazují, že dermorfin (10 (-5)-10 (-8) M) může blokovat působení acetylcholinu, spontánní aktivitu a svalovou kontrakci způsobenou přímou elektrickou stimulací. Všechny tyto efekty je obtížné zvrátit. Pokud je dermorfin injikován do inkubačního média během K (+) depolarizace (KCl - 100 mM) svalu, nemůže blokovat spontánní a indukované aktivity. Proto má dermorfin napěťově závislý účinek a může působit na napěťově závislé Ca (2+) kanály membrány svalové buňky.
5. Vztah mezi molekulární strukturou a mechanismem účinku
Molekulárně mechanické simulace byly provedeny na dermorfinu (Pattabiraman N, 1986). Výzkum ukazuje, že D-Ala2 na N-konci a zbytek L-Pro6 na C-konci v dermorfinové sekvenci naznačují možnou existenci β-otočky. Ze stereochemického hlediska mohou existovat tři typy (II', III' a V') p-obratů na N-konci peptidu a dva typy (I a III) p-obratů na C-konci. Ve výpočtech molekulární mechaniky bylo pro hodnocení relativní stability dermorfinu uvažováno šest složených konformací a jedna rozšířená konformace. Mezi nimi tři složené konformace mají nižší energii a mají následující obecné charakteristiky: podobná energie, tři vodíkové vazby, polotuhý fragment β-listu a příznivá interakce Tyr1-Tyr5. Existence struktury β-listu může hrát roli v selektivní interakci mezi dermorfinem a μ-receptorem.
Jaké jsou aplikace Dermorphinu?
Použito pro zvládání pooperační bolesti: Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie v roce 1985 ukázala, že dermorfin podávaný intratekální cestou byl významně účinnější než placebo a referenční sloučenina morfin v pooperační léčbě bolesti [6, 7] . To naznačuje, že Dermorphin může mít velký potenciál při zmírňování pooperační bolesti. U pooperačních pacientů může účinná léčba bolesti nejen zlepšit pohodlí pacientů, ale také pomoci pacientům zotavit se a vrátit se do normálního života.
Využití v paliativní péči: Dermorphin byl vzhledem ke svému vynikajícímu analgetickému účinku navržen také pro použití v paliativní péči o pokročilé pacienty [6, 7] . V paliativní péči je úleva od bolesti pacientů zásadním cílem a Dermorphin se svým silným analgetickým účinkem a relativně nízkým rizikem nežádoucích účinků poskytuje možnou možnost zmírnění bolesti u pokročilých pacientů.
Inhibiční účinek na bolest páteře: Studie ukázaly, že Dermorphin může inhibovat přenos nocicepce v míše. U zdravých dobrovolníků může intravenózní infuze 0,16 mg/kg Dermorphinu významně a trvale zvýšit práh nociceptivního flexorového reflexu [8] . Podobné účinky byly také pozorovány u subjektů s kompletním chronickým poraněním míchy, což ukazuje, že Dermorphin působí hlavně na úrovni míchy, aby inhiboval přenos bolesti. Tento inhibiční účinek na bolest páteře poskytuje novou naději pro léčbu pacientů trpících bolestmi souvisejícími s míchou.
Závěrem lze říci, že Dermorphin je silný opioidní peptid, který se může vázat na μ-opioidní receptory, vykazuje významný analgetický účinek a inhibuje přenos nociceptivních signálů v míše. Má potenciální aplikace v pooperační léčbě bolesti, paliativní péči atd., přináší nové nápady pro léčbu bolesti.
O autorovi
Všechny výše uvedené materiály jsou zkoumány, upravovány a sestavovány společností Cocer Peptides.
Autor vědeckého časopisu
Giuliano Fontani je výzkumný pracovník na Univerzitě v Sieně v Itálii se zaměřením na neurovědy a fyziologii. Studoval účinky dermorfinu, přirozeně se vyskytujícího peptidu, na chování a elektrickou aktivitu hipokampu u králíků, čímž přispěl k pochopení funkce opioidních receptorů. Jeho práce také zkoumá vztah mezi mozkovou aktivitou a chováním, s publikacemi v časopisech jako Life Sciences. Giuliano Fontani je uveden v odkazu na citaci [3].
