▎ מחקר דרמורפין
מהו הרקע המחקרי של דרמורפין?
חקר חומרים ביו-אקטיביים: מאז שנות ה-70, מדענים התמסרו למציאת חומרים בעלי פעילות פיזיולוגית מיוחדת מאורגניזמים חיים. אנשים הבינו בהדרגה שבמהלך התהליך הארוך של האבולוציה, בעלי חיים ייצרו ביו-מולקולות שונות וייחודיות כדי להסתגל לסביבה ולשמור על פעילויות חיים, ולמולקולות אלו עשויות להיות ערכים רפואיים חשובים.
הייחודיות של עור הדו-חיים: לעור של דו-חיים יש פונקציות מרובות, כגון נשימה, הגנה והפרשה. בלוטות העור של דו-חיים יכולות להפריש מספר רב של חומרים ביו-אקטיביים, הממלאים תפקיד חשוב בהגנה מפני אויבים טבעיים ובהסתגלות לסביבה. הפרשות העור של דו-חיים רבות מכילות חומרים פפטידים עשירים, בעלי מבנים מגוונים ופעילויות ביולוגיות שונות, המושכים את תשומת לבם של מדענים רבים.
גילוי הדרמורפין: בשנת 1981, מדענים איטלקיים בודדו לראשונה את הדרמורפין מהפרשות העור של צפרדע העץ הדרום אמריקאי (Phyllomedusa sauvagii). באמצעות ניתוח מרכיבי הפרשות העור של צפרדע העץ ואיתור פעילות ביולוגית, נמצא כי לדרמורפין בו השפעה משכך כאבים חזקה וזיקה גבוהה לקולטני אופיואידים. גילוי זה פתח כיוון מחקרי חדש בתחום הטיפול בכאב.
מהו מנגנון הפעולה של דרמורפין?
1. כריכה לקולטני אופיואידים
דרמורפין הוא פפטיד חזק דמוי אופיואידים שיכול להיקשר באופן סלקטיבי לקולטני μ-אופיואידים. קשירה זו מפעילה את הקולטנים, וכתוצאה מכך יש סדרה של השפעות פיזיולוגיות [1, 2] . לדוגמה, בניסויים בבעלי חיים, הוא הראה אפקט משכך כאבים רב עוצמה [1, 2] . השפעתו משכך כאבים עשויה להיות מושגת על ידי עיכוב העברת אותות כאב. כאשר אותות כאב מועברים לנוירונים, זה יגרום לעירור וירי של נוירונים. לאחר שדרמורפין נקשר לקולטן μ-אופיואיד, הוא יכול לעכב את עירור הנוירונים, ובכך להפחית את העברת אותות הכאב.
2. השפעות על מערכת העצבים
השפעות ברמת חוט השדרה
במחקרים בבני אדם, נמצא כי עירוי דרמורפין תוך ורידי יכול לגרום לעלייה משמעותית ומתמשכת בסף רפלקס הכופף הנוציספטיבי אצל מתנדבים בריאים [2] . זה מצביע על כך שדרמורפין יכול לעכב את העברת האותות הנוציספטיביים ברמת חוט השדרה. השפעה זו ברורה גם אצל נבדקים עם פגיעה כרונית מלאה בחוט השדרה, מה שמאשר עוד יותר שדרמורפין ממלא בעיקר תפקיד בעיכוב העברה נוציספטיבית ברמת חוט השדרה.
נלוקסון יכול להפוך חלקית (כ-50%) את ההשפעה המעכבת של דרמורפין על רפלקס עמוד השדרה הנוציספטיבי. המשמעות עשויה להיות שדרמורפין מקיים אינטראקציה עם אוכלוסיות שונות של קולטני אופיואידים בעמוד השדרה כדי לייצר אפקט משכך כאבים [2].
השפעות על מערכת העצבים המרכזית
מתן תוך-מוחי-חדרי של DM מייצר פעילות אנטי-נוציספטיבית מתמשכת [1] . זה מצביע על כך שדרמורפין יכול להפעיל אפקט משכך כאבים על ידי פעולה על מערכת העצבים המרכזית. עם זאת, מנגנון הפעולה הספציפי של דרמורפין במערכת העצבים המרכזית עדיין אינו מובן במלואו.
בניסויים בארנבות, לאחר הזרקה תוך ורידית של דרמורפין, התנהגות הארנבים הראתה עלייה משמעותית בזמן השהות בשקט וחוסר תנועה, וירידה בפעילות רצונית, אך לא הייתה לה השפעה על הדפוס והתדירות של האלקטרונית-אנצפלוגרמה בהיפוקמפוס [3] . זה מצביע על כך שלדרמורפין עשויה להיות השפעה על התנהגויות ספציפיות ואזורים מסוימים של מערכת העצבים.
3. השפעות על מערכת העיכול
לדרמורפין יש השפעה על הנעת המעי בחולדות. בהשוואה למורפיום, הזרקה תוך-מוחדרית של דרמורפין מעכבת את הנעת המעיים בדיוק כמו מורפיום, ופעילותה היא פי 143 מזו של מורפיום [4] . ההשפעה האנטגוניסטית של נלוקסון על דרמורפין פחות יעילה מזו על מורפיום. מתן תוך-מוחי-חדרי של נלוקסון מרובע יכול לסתור את ההשפעה של דרמורפין תוך-מוחי-חדרי על המעי, בעוד שהזרקה תוך-צפקית יעילה רק במינון של 8 מ'ג/ק'ג. דרמורפין הניתן תוך צפקית אינו יעיל לחלוטין במינון היעיל המרבי (0.56 מיקרוגרם לחולדה). להגדלת מינון הזרקת דרמורפין תוך-צפקית (מ-12 ל-6400 מיקרוגרם לקילוגרם) יש השפעה מעכבת על הנעת המעי שאינה תלויה במינון, אך לעולם אינה עולה על 50%. רק מינון גבוה של נלוקסון (30 מ'ג/ק'ג, הזרקה תוך-צפקית) יכול לסתור את ההשפעה של זריקה תוך-צפקית זו. זה מצביע על כך שהשפעת הדרמורפין על המעי עשויה לכלול רכיבים מרכזיים והיקפיים כאחד.
4. השפעות על השרירים
פעולת הדרמורפין נחקרה על רצועת חתך של שריר קיבה של צפרדע על ידי מקליט מכנוגרפי [5] . תוצאות המחקר מראות שדרמורפין (10 (-5)-10 (-8) M) יכול לחסום את פעולת אצטילכולין, פעילות ספונטנית והתכווצות שרירים הנגרמת על ידי גירוי חשמלי ישיר. קשה להפוך את כל ההשפעות הללו. אם דרמורפין מוזרק למדיום הדגירה במהלך דה-פולריזציה K (+) (KCl - 100mM) של השריר, הוא לא יכול לחסום את הפעילויות הספונטניות והמושרות. לכן, לדרמורפין יש השפעה תלוית מתח והוא עשוי לפעול על תעלות Ca (2+) תלויות מתח של קרום תאי השריר.
5. קשר בין מבנה מולקולרי ומנגנון פעולה
סימולציות מכניות מולקולריות בוצעו על דרמורפין (Pattabiraman N, 1986). המחקר מראה שה-D-Ala2 בקצה ה-N ושארית ה-L-Pro6 בקצה ה-C ברצף הדרמורפינים מרמזים על קיומו האפשרי של סיבוב β. מנקודת מבט סטריאוכימית, עשויים להיות שלושה סוגים (II', III' ו-V') של β-turns בקצה ה-N של הפפטיד, ושני סוגים (I ו-III) של β-turns ב-C-terminus. בחישובי המכניקה המולקולרית, שש קונפורמציות מקופלות וקונפורמציה אחת מורחבת נחשבו כדי להעריך את היציבות היחסית של דרמורפין. ביניהם, לשלושה קונפורמציות מקופלות יש אנרגיה נמוכה יותר ויש להם את המאפיינים הכלליים הבאים: אנרגיה דומה, שלושה קשרי מימן, שבר של גיליון β קשיח למחצה ואינטראקציה חיובית של Tyr1-Tyr5. קיומו של מבנה β-sheet עשוי לשחק תפקיד באינטראקציה הסלקטיבית בין דרמורפין לקולטן μ.
מהם היישומים של דרמורפין?
בשימוש לטיפול בכאב לאחר ניתוח: מחקר אקראי ומבוקר פלצבו בשנת 1985 הראה שדרמורפין במתן דרך התוך-תיקלית היה יעיל יותר באופן מובהק מפלצבו ומהתרכובת הייחוס מורפיום בניהול כאב לאחר ניתוח [6, 7] . זה מצביע על כך שלדרמורפין עשוי להיות פוטנציאל גדול בהקלה על כאבים לאחר הניתוח. עבור מטופלים לאחר ניתוח, טיפול יעיל בכאב יכול לא רק לשפר את הנוחות של המטופלים אלא גם לעזור לחולים להתאושש ולחזור לחיים נורמליים.
יישום בטיפול פליאטיבי: בהתחשב באפקט הכאב המצוין שלו, דרמורפין הוצע גם לשימוש בטיפול פליאטיבי בחולים מתקדמים [6, 7] . בטיפול פליאטיבי, הקלה על כאבי המטופלים היא מטרה מכרעת, ודרמורפין, עם אפקט משכך כאבים רב עוצמה וסיכון נמוך יחסית לתופעות לוואי, מספק אופציה אפשרית להקלה על הכאב של מטופלים מתקדמים.
השפעה מעכבת על כאבי עמוד השדרה: מחקרים הראו שדרמורפין יכול לעכב את העברת הנוציספציה בחוט השדרה. במתנדבים בריאים, עירוי תוך ורידי של 0.16 מ'ג/ק'ג של דרמורפין יכול להעלות באופן משמעותי ומתמשך את סף הרפלקס הכופף הנוציספטיבי [8] . תופעות דומות נצפו גם בנבדקים עם פגיעה כרונית מלאה בחוט השדרה, מה שמצביע על כך שדרמורפין פועל בעיקר ברמת חוט השדרה כדי לעכב את העברת הכאב. השפעה מעכבת זו על כאבי עמוד השדרה מספקת תקווה חדשה לטיפול בחולים הסובלים ממחלות כאב הקשורות לחוט השדרה.
לסיכום, דרמורפין הוא פפטיד חזק דמוי אופיואידים שיכול להיקשר לקולטני μ-אופיואידים, מראה אפקט משכך כאבים משמעותי ומעכב העברת אותות נוציספטיביים בחוט השדרה. יש לו יישומים פוטנציאליים בניהול כאב לאחר ניתוח, טיפול פליאטיבי וכו', ומביא רעיונות חדשים לטיפול בכאב.
אודות המחבר
החומרים הנ'ל נחקרים, נערכים ומקובצים על ידי Cocer Peptides.
מחבר כתב עת מדעי
ג'וליאנו פונטני הוא חוקר הקשור לאוניברסיטת סיינה, איטליה, המתמקד במדעי המוח ובפיזיולוגיה. הוא חקר את ההשפעות של דרמורפין, פפטיד טבעי, על התנהגות ופעילות חשמלית בהיפוקמפוס בארנבות, ותורם להבנת תפקוד קולטני אופיואידים. עבודתו גם חוקרת את הקשר בין פעילות מוחית והתנהגות, עם פרסומים בכתבי עת כמו Life Sciences. ג'וליאנו פונטני רשום בהפניה לציטוט [3].
