▎ Výskum dermorfínu
Aké je pozadie výskumu Dermorphinu?
Prieskum bioaktívnych látok: Od 70. rokov 20. storočia sa vedci venujú hľadaniu látok so špeciálnymi fyziologickými aktivitami zo živých organizmov. Ľudia si postupne uvedomili, že počas dlhého procesu evolúcie budú zvieratá produkovať rôzne jedinečné biomolekuly, aby sa prispôsobili prostrediu a zachovali životné aktivity, a tieto molekuly môžu mať dôležité liečivé hodnoty.
Osobitosť kože obojživelníkov: Koža obojživelníkov má viacero funkcií, ako je dýchanie, ochrana a sekrécia. Kožné žľazy obojživelníkov dokážu vylučovať veľké množstvo bioaktívnych látok, ktoré zohrávajú dôležitú úlohu pri obrane proti prirodzeným nepriateľom a pri prispôsobovaní sa prostrediu. Kožné sekréty mnohých obojživelníkov obsahujú bohaté peptidové látky, ktoré majú rôznorodú štruktúru a rôzne biologické aktivity, čo priťahuje pozornosť mnohých vedcov.
Objav dermorfínu: V roku 1981 talianski vedci prvýkrát izolovali dermorfín z kožných sekrétov juhoamerickej rosničky (Phyllomedusa sauvagii). Analýzou zložiek kožných sekrétov rosničky a detekciou biologických aktivít sa zistilo, že dermorfín v nej má silný analgetický účinok a vysokú afinitu k opioidným receptorom. Tento objav otvoril nový smer výskumu v oblasti liečby bolesti.
Aký je mechanizmus účinku Dermorphinu?
1. Väzba na opioidné receptory
Dermorfín je silný opioidný peptid, ktorý sa môže selektívne viazať na μ-opioidné receptory. Táto väzba aktivuje receptory, čo vedie k sérii fyziologických účinkov [1, 2] . Napríklad pri pokusoch na zvieratách preukázal silný analgetický účinok [1, 2] . Jeho analgetický účinok možno dosiahnuť inhibíciou prenosu signálov bolesti. Keď sa signály bolesti prenesú do neurónov, spôsobí to excitáciu a spustenie neurónov. Potom, čo sa dermorfín naviaže na μ-opioidný receptor, môže inhibovať excitáciu neurónov, čím sa zníži prenos signálov bolesti.
2. Účinky na nervový systém
Účinky na úrovni miechy
V štúdiách na ľuďoch sa zistilo, že intravenózna infúzia dermorfínu môže u zdravých dobrovoľníkov vyvolať významné a trvalé zvýšenie prahu nociceptívneho flexorového reflexu [2] . To naznačuje, že dermorfín môže inhibovať prenos nociceptívnych signálov na úrovni miechy. Tento účinok je zrejmý aj u subjektov s úplným chronickým poškodením miechy, čo ďalej potvrdzuje, že dermorfín hrá úlohu hlavne pri inhibícii nociceptívneho prenosu na úrovni miechy.
Naloxón môže čiastočne zvrátiť (asi o 50 %) inhibičný účinok dermorfínu na nociceptívny spinálny reflex. To môže znamenať, že dermorfín interaguje s rôznymi populáciami miechových opioidných receptorov a vytvára analgetický účinok [2]..
Účinky na centrálny nervový systém
Intracerebroventrikulárne podanie DM vyvoláva dlhotrvajúcu antinociceptívnu aktivitu [1] . To naznačuje, že dermorfín môže mať analgetický účinok pôsobením na centrálny nervový systém. Špecifický mechanizmus účinku dermorfínu v centrálnom nervovom systéme však ešte nie je úplne objasnený.
V pokusoch s králikmi po intravenóznej injekcii dermorfínu správanie králikov ukázalo signifikantné predĺženie času zotrvania v pokoji a nehybnosti a zníženie dobrovoľných aktivít, ale nemalo to žiadny vplyv na vzorec a frekvenciu hipokampálneho elektroencefalogramu [3] . To naznačuje, že dermorfín môže mať vplyv na určité špecifické správanie a oblasti nervového systému.
3. Účinky na gastrointestinálny trakt
Dermorfín má vplyv na črevný pohon u potkanov. V porovnaní s morfínom intracerebroventrikulárna injekcia dermorfínu inhibuje črevnú propulziu rovnako ako morfín a jeho aktivita je 143-krát vyššia ako aktivita morfínu [4] . Antagonistický účinok naloxónu na dermorfín je menej účinný ako na morfín. Intracerebroventrikulárne podanie kvarternizovaného naloxónu môže antagonizovať účinok intracerebroventrikulárneho dermorfínu na črevo, zatiaľ čo intraperitoneálna injekcia je účinná len pri dávke 8 mg/kg. Dermorfín podávaný intraperitoneálne je úplne neúčinný pri maximálnej účinnej dávke (0,56 mikrogramov na potkana). Zvýšenie dávky intraperitoneálnej injekcie dermorfínu (z 12 na 6400 mikrogramov na kilogram) má inhibičný účinok na črevný pohon, ktorý je nezávislý od dávky, ale nikdy nepresiahne 50 %. Len vysoká dávka naloxónu (30 mg/kg, intraperitoneálna injekcia) môže antagonizovať účinok tejto intraperitoneálnej injekcie. To naznačuje, že účinok dermorfínu na črevo môže zahŕňať centrálne aj periférne zložky.
4. Účinky na svaly
Účinok dermorfínu bol študovaný na priečnom reze pruhu žalúdočného svalu žaby mechanografickým zapisovačom [5] . Výsledky výskumu ukazujú, že dermorfín (10 (-5)-10 (-8) M) môže blokovať pôsobenie acetylcholínu, spontánnu aktivitu a svalovú kontrakciu spôsobenú priamou elektrickou stimuláciou. Všetky tieto účinky je ťažké zvrátiť. Ak sa dermorfín vstrekne do inkubačného média počas K (+) depolarizácie (KCl - 100 mM) svalu, nemôže blokovať spontánne a indukované aktivity. Preto má dermorfín napäťovo závislý účinok a môže pôsobiť na napäťovo závislé Ca (2+) kanály membrány svalových buniek.
5. Vzťah medzi molekulárnou štruktúrou a mechanizmom účinku
Molekulárne mechanické simulácie boli uskutočnené na dermorfíne (Pattabiraman N, 1986). Výskum ukazuje, že D-Ala2 na N-konci a L-Pro6 zvyšok na C-konci v sekvencii dermorfínu naznačujú možnú existenciu β-obratu. Zo stereochemického hľadiska môžu existovať tri typy (II', III' a V') p-závitov na N-konci peptidu a dva typy (I a III) p-zákrutov na C-konci. Vo výpočtoch molekulárnej mechaniky sa na vyhodnotenie relatívnej stability dermorfínu považovalo šesť zložených konformácií a jedna rozšírená konformácia. Medzi nimi tri zložené konformácie majú nižšiu energiu a majú nasledujúce všeobecné charakteristiky: podobná energia, tri vodíkové väzby, polotuhý fragment β-listu a priaznivá interakcia Tyr1-Tyr5. Existencia štruktúry β-listu môže hrať úlohu pri selektívnej interakcii medzi dermorfínom a μ-receptorom.
Aké sú aplikácie Dermorphinu?
Používa sa na zvládanie pooperačnej bolesti: Randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia v roku 1985 ukázala, že dermorfín podávaný intratekálnou cestou bol významne účinnejší ako placebo a referenčná zlúčenina morfín pri zvládaní pooperačnej bolesti [6, 7] . To naznačuje, že Dermorphin môže mať veľký potenciál pri zmierňovaní pooperačnej bolesti. U pooperačných pacientov môže účinná liečba bolesti nielen zlepšiť pohodlie pacientov, ale aj pomôcť pacientom zotaviť sa a vrátiť sa do normálneho života.
Použitie v paliatívnej starostlivosti: Vzhľadom na jeho vynikajúci analgetický účinok bol Dermorphin navrhnutý aj na použitie v paliatívnej starostlivosti o pokročilých pacientov [6, 7] . V paliatívnej starostlivosti je zmiernenie bolesti pacientov kľúčovým cieľom a Dermorphin so svojím silným analgetickým účinkom a relatívne nízkym rizikom vedľajších účinkov poskytuje možnú možnosť úľavy od bolesti pokročilých pacientov.
Inhibičný účinok na bolesť chrbtice: Štúdie ukázali, že dermorfín môže inhibovať prenos nocicepcie v mieche. U zdravých dobrovoľníkov môže intravenózna infúzia 0,16 mg/kg dermorfínu významne a trvalo zvýšiť prah nociceptívneho flexorového reflexu [8] . Podobné účinky sa pozorovali aj u subjektov s úplným chronickým poranením miechy, čo naznačuje, že dermorfín pôsobí hlavne na úrovni miechy na inhibíciu prenosu bolesti. Tento inhibičný účinok na bolesť chrbtice poskytuje novú nádej na liečbu pacientov trpiacich bolesťami súvisiacimi s miechou.
Záverom možno povedať, že dermorfín je silný opioidný peptid, ktorý sa môže viazať na μ-opioidné receptory, pričom vykazuje významný analgetický účinok a inhibuje prenos nociceptívnych signálov v mieche. Má potenciálne uplatnenie v manažmente pooperačnej bolesti, paliatívnej starostlivosti atď., čím prináša nové nápady na liečbu bolesti.
O autorovi
Všetky vyššie uvedené materiály sú preskúmané, upravené a zostavené spoločnosťou Cocer Peptides.
Autor vedeckého časopisu
Giuliano Fontani je výskumník spojený s Univerzitou v Siene v Taliansku so zameraním na neurovedy a fyziológiu. Študoval účinky dermorfínu, prirodzene sa vyskytujúceho peptidu, na správanie a elektrickú aktivitu hipokampu u králikov, čím prispel k pochopeniu funkcie opioidných receptorov. Jeho práca tiež skúma vzťah medzi mozgovou aktivitou a správaním, pričom publikuje v časopisoch ako Life Sciences. Giuliano Fontani je uvedený v odkaze na citáciu [3].
