▎ Дерморфинді зерттеу
Дерморфиннің зерттеу негізі қандай?
Биоактивті заттарды барлау: 1970 жылдардан бастап ғалымдар тірі организмдерден ерекше физиологиялық белсенділігі бар заттарды табуға арнады. Адамдар бірте-бірте эволюцияның ұзақ процесінде жануарлар қоршаған ортаға бейімделу және тіршілік әрекетін сақтау үшін әртүрлі бірегей биомолекулалар жасайтынын және бұл молекулалардың маңызды дәрілік құндылықтарға ие болуы мүмкін екенін түсінді.
Қосмекенділер терісінің ерекшелігі: қосмекенділердің терісі тыныс алу, қорғау және секреция сияқты көптеген функцияларды орындайды. Қосмекенділердің тері бездері табиғи жаулардан қорғануда және қоршаған ортаға бейімделуде маңызды рөл атқаратын биоактивті заттардың көп мөлшерін бөле алады. Көптеген қосмекенділердің тері секрецияларында көптеген ғалымдардың назарын аударатын, құрылымы әртүрлі және әртүрлі биологиялық белсенділікке ие бай пептидті заттар бар.
Дерморфиннің ашылуы: 1981 жылы итальяндық ғалымдар алғаш рет дерморфинді Оңтүстік Америка ағаш бақасының (Phyllomedusa sauvagii) тері секрецияларынан бөліп алды. Ағаш бақасының тері секрецияларының құрамдас бөліктерін талдау және биологиялық белсенділікті анықтау арқылы ондағы дерморфиннің күшті анальгетикалық әсері және опиоидты рецепторларға жоғары жақындығы бар екені анықталды. Бұл жаңалық ауырсынуды емдеу саласындағы жаңа зерттеу бағытын ашты.
Дерморфиннің әсер ету механизмі қандай?
1. Опиоидты рецепторлармен байланысуы
Дерморфин - опиоид тәрізді күшті пептид, ол μ-апиындық рецепторлармен селективті байланыса алады. Бұл байланыс рецепторларды белсендіреді, нәтижесінде бірқатар физиологиялық әсерлер пайда болады [1, 2] . Мысалы, жануарлар тәжірибесінде ол күшті анальгетикалық әсер көрсетті [1, 2] . Оның анальгетикалық әсеріне ауырсыну сигналдарының берілуін тежеу арқылы қол жеткізуге болады. Ауырсыну сигналдары нейрондарға жіберілгенде, бұл нейрондардың қозуын және жануын тудырады. Дерморфин μ-опиоидты рецептормен байланысқаннан кейін нейрондардың қозуын тежей алады, осылайша ауырсыну сигналдарының берілуін азайтады.
2. Жүйке жүйесіне әсері
Жұлын деңгейіндегі әсерлер
Адамдарға жүргізілген зерттеулерде дерморфиннің көктамырішілік инфузиясы дені сау еріктілерде ноцицептивтік флексорлық рефлекс шегінің елеулі және тұрақты жоғарылауын тудыруы мүмкін екендігі анықталды [2] . Бұл дерморфиннің жұлын деңгейінде ноцицептивтік сигналдардың берілуін тежей алатынын көрсетеді. Бұл әсер жұлынның толық созылмалы зақымдануы бар субъектілерде де айқын көрінеді, бұл дерморфиннің негізінен жұлын деңгейінде ноцицептивтік берілістің тежелуінде рөл атқаратынын растайды.
Налоксон дерморфиннің жұлынның ноцицептивтік рефлексіне ингибиторлық әсерін ішінара (шамамен 50%) кері қайтара алады. Бұл дерморфиннің ауыруды басатын әсер ету үшін жұлын опиоидты рецепторларының әртүрлі популяцияларымен әрекеттесетінін білдіруі мүмкін [2].
Орталық жүйке жүйесіне әсері
ҚМ-ны интрацеребровентрикулярлы енгізу ұзаққа созылатын антиноцицептивтік белсенділікті тудырады [1] . Бұл дерморфиннің орталық жүйке жүйесіне әсер ету арқылы анальгетикалық әсер көрсете алатынын көрсетеді. Дегенмен, дерморфиннің орталық жүйке жүйесіне әсер етуінің нақты механизмі әлі толық зерттелмеген.
Қоянға жүргізілген тәжірибелерде дерморфинді көктамыр ішіне енгізгеннен кейін қояндардың мінез-құлқы тыныш және қозғалмайтын күйде болу уақытының айтарлықтай артқанын және ерікті әрекеттердің төмендеуін көрсетті, бірақ бұл гиппокампальды электроэнцефалограмманың үлгісі мен жиілігіне әсер етпеді [3] . Бұл дерморфиннің белгілі бір мінез-құлық пен жүйке жүйесінің аймақтарына әсер етуі мүмкін екенін көрсетеді.
3. Асқазан-ішек жолына әсері
Дерморфин егеуқұйрықтардағы ішектің қозғалуына әсер етеді. Морфинмен салыстырғанда, дерморфиннің интрацеребровентрикулярлы инъекциясы морфин сияқты ішектің қозғалуын тежейді және оның белсенділігі морфиндікінен 143 есе жоғары [4] . Налоксонның дерморфинге антагонистік әсері морфинге қарағанда тиімдірек. Квартернизацияланған налоксонды интрацеребровентрикулярлы енгізу интрацеребровентрикулярлы дерморфиннің ішекке әсерін антагонизациялауы мүмкін, ал интраперитонеальді енгізу тек 8 мг/кг дозада тиімді. Құрсақ ішіне енгізілетін дерморфин максималды тиімді дозада (егеуқұйрықтарға 0,56 микрограмм) мүлдем тиімсіз. Дерморфиннің интраперитонеальді инъекциясының дозасын арттыру (бір килограммға 12-ден 6400 микрограмға дейін) дозадан тәуелсіз, бірақ ешқашан 50% аспайтын ішектің қозғалуына тежегіш әсер етеді. Налоксонның жоғары дозасы ғана (30 мг/кг, интраперитонеальді инъекция) бұл құрсақішілік инъекцияның әсерін антагонизациялауы мүмкін. Бұл дерморфиннің ішекке әсері орталық және перифериялық компоненттерді қамтуы мүмкін екенін көрсетеді.
4. Бұлшық еттерге әсері
Дерморфиннің әрекеті бақаның асқазан бұлшықетінің көлденең қимасында механикалық тіркеуші арқылы зерттелді [5] . Зерттеу нәтижелері дерморфиннің (10 (-5)-10 (-8) М) тікелей электрлік ынталандырудан туындаған ацетилхолиннің әрекетін, өздігінен әрекет етуді және бұлшықет жиырылуын блоктай алатынын көрсетеді. Бұл әсерлердің барлығын қалпына келтіру қиын. Егер дерморфин бұлшықеттің K (+) деполяризациясы (KCl - 100 мМ) кезінде инкубациялық ортаға енгізілсе, ол өздігінен және индукцияланған әрекеттерді блоктай алмайды. Демек, дерморфин кернеуге тәуелді әсер етеді және бұлшықет жасушасының мембранасының кернеуге тәуелді Са (2+) арналарына әсер етуі мүмкін.
5. Молекулалық құрылым мен әсер ету механизмінің байланысы
Дерморфинге молекулалық механикалық модельдеу жүргізілді (Паттабираман Н, 1986). Зерттеу көрсеткендей, N-терминусындағы D-Ala2 және дерморфин тізбегіндегі С-терминусындағы L-Pro6 қалдығы β-бұрылыстың болуы мүмкін екенін көрсетеді. Стереохимиялық тұрғыдан алғанда пептидтің N-терминусында β-бұрылыстардың үш түрі (II', III' және V') және C-терминусында β-бұрылыстардың екі түрі (I және III) болуы мүмкін. Молекулалық механиканың есептеулерінде дерморфиннің салыстырмалы тұрақтылығын бағалау үшін алты бүктелген конформация және бір кеңейтілген конформация қарастырылды. Олардың ішінде үш бүктелген конформацияның энергиясы төмен және келесі жалпы сипаттамаларға ие: ұқсас энергия, үш сутегі байланысы, жартылай қатты β-парақ фрагменті және қолайлы Tyr1-Tyr5 өзара әрекеттесу. β-парақ құрылымының болуы дерморфин мен μ-рецептор арасындағы селективті әрекеттесуде рөл атқаруы мүмкін.
Дерморфиннің қолданылуы қандай?
Операциядан кейінгі ауырсынуды басқару үшін қолданылады: 1985 жылы рандомизацияланған, плацебо-бақыланатын зерттеу интратекальды жолмен енгізілген дерморфиннің операциядан кейінгі ауырсынуды басқаруда плацебо мен анықтамалық қосылыс морфинге қарағанда айтарлықтай тиімді екенін көрсетті [6, 7] . Бұл дерморфиннің операциядан кейінгі ауырсынуды жеңілдетуде үлкен әлеуетке ие болуы мүмкін екенін көрсетеді. Операциядан кейінгі науқастар үшін ауырсынуды тиімді басқару пациенттердің жайлылығын жақсартуға ғана емес, сонымен қатар пациенттердің қалпына келуіне және қалыпты өмірге оралуына көмектеседі.
Паллиативтік көмекте қолдану: Өзінің тамаша анальгетикалық әсерін ескере отырып, Дерморфин сонымен қатар дамыған пациенттерге паллиативтік көмек көрсетуде қолдану үшін ұсынылды [6, 7] . Паллиативтік көмекте пациенттердің ауырсынуын жеңілдету шешуші мақсат болып табылады және Дерморфин өзінің күшті анальгетикалық әсерімен және жанама әсерлердің салыстырмалы түрде төмен қаупімен дамыған пациенттердің ауырсынуын жеңілдетудің ықтимал нұсқасын ұсынады.
Омыртқаның ауырсынуына ингибиторлық әсер: Зерттеулер дерморфиннің жұлындағы ноцицепцияның берілуін тежейтінін көрсетті. Дені сау еріктілерде 0,16 мг/кг дерморфинді көктамырішілік инфузия ноцицептивтік флексорлық рефлекстің шегін айтарлықтай және тұрақты түрде арттыруы мүмкін [8] . Ұқсас әсерлер жұлынның толық созылмалы зақымдануы бар науқастарда да байқалды, бұл дерморфиннің негізінен жұлын деңгейінде ауырсынуды тежеу үшін әрекет ететінін көрсетеді. Омыртқаның ауырсынуына бұл ингибиторлық әсер жұлынмен байланысты ауырсыну ауруларымен ауыратын науқастарды емдеуге жаңа үміт береді.
Қорытындылай келе, Дерморфин – μ-апиындық рецепторлармен байланыса алатын, айтарлықтай ауыруды басатын әсер көрсететін және жұлында ноцицептивтік сигналдардың берілуін тежейтін күшті опиоид тәрізді пептид. Операциядан кейінгі ауырсынуды емдеуде, паллиативтік көмекте және т.б. ауырсынуды емдеуде жаңа идеялар әкелетін әлеуетті қолданбалары бар.
Автор туралы
Жоғарыда аталған материалдардың барлығы Cocer Peptides компаниясымен зерттелген, өңделген және құрастырылған.
Ғылыми журналдың авторы
Джулиано Фонтани неврология мен физиологияға назар аударатын Италияның Сиена университетімен байланысты зерттеуші. Ол табиғи түрде пайда болатын пептид дерморфиннің қояндардың мінез-құлқы мен гиппокамптық электрлік белсенділігіне әсерін зерттеп, опиоидты рецепторлардың қызметін түсінуге ықпал етті. Оның жұмысы ми қызметі мен мінез-құлық арасындағы байланысты зерттейді, сияқты журналдардағы жарияланымдармен . Life Sciences Джулиано Фонтани сілтемеде [3] келтірілген.
