▎ Dermorfinforskning
Vilken är forskningsbakgrunden för Dermorphin?
Utforskning av bioaktiva ämnen: Sedan 1970-talet har forskare varit dedikerade till att hitta ämnen med speciell fysiologisk aktivitet från levande organismer. Människor har gradvis insett att under den långa evolutionsprocessen kommer djur att producera olika unika biomolekyler för att anpassa sig till miljön och upprätthålla livsaktiviteter, och dessa molekyler kan ha viktiga medicinska värden.
Amfibiehudens särdrag: Huden på amfibier har flera funktioner, såsom andning, skydd och sekretion. Hudkörtlarna hos groddjur kan utsöndra ett stort antal bioaktiva ämnen, som spelar en viktig roll för att försvara sig mot naturliga fiender och anpassa sig till miljön. Hudesekret från många amfibier innehåller rika peptidämnen, som har olika strukturer och olika biologiska aktiviteter, vilket lockar många forskares uppmärksamhet.
Upptäckten av dermorfin: 1981 isolerade italienska forskare först Dermorfin från hudsekret från den sydamerikanska lövgrodan (Phyllomedusa sauvagii). Genom analys av komponenterna i lövgrodans hudutsöndringar och detektering av biologiska aktiviteter, fann man att dermorfin i den hade en potent analgetisk effekt och en hög affinitet för opioidreceptorer. Denna upptäckt öppnade upp en ny forskningsriktning inom området smärtbehandling.
Vad är verkningsmekanismen för Dermorfin?
1. Bindning till opioidreceptorer
Dermorfin är en potent opioidliknande peptid som selektivt kan binda till μ-opioidreceptorer. Denna bindning aktiverar receptorerna, vilket resulterar i en rad fysiologiska effekter [1, 2] . Till exempel, i djurförsök har det visat en kraftfull smärtstillande effekt [1, 2] . Dess smärtstillande effekt kan uppnås genom att hämma överföringen av smärtsignaler. När smärtsignaler överförs till neuroner, kommer det att orsaka excitation och avfyring av neuroner. Efter att Dermorfin binder till μ-opioidreceptorn kan det hämma excitationen av neuroner och därigenom minska överföringen av smärtsignaler.
2. Effekter på nervsystemet
Effekter på ryggmärgsnivå
I studier på människa har det visat sig att intravenös infusion av dermorfin kan inducera en signifikant och ihållande ökning av tröskeln för nociceptiv flexorreflex hos friska frivilliga [2] . Detta indikerar att dermorfin kan hämma överföringen av nociceptiva signaler på ryggmärgsnivå. Denna effekt är också uppenbar hos personer med fullständig kronisk ryggmärgsskada, vilket ytterligare bekräftar att dermorfin främst spelar en roll för att hämma nociceptiv överföring på ryggmärgsnivå.
Naloxon kan delvis vända (cirka 50 %) av den hämmande effekten av dermorfin på den nociceptiva ryggradsreflexen. Detta kan innebära att dermorfin interagerar med olika populationer av spinala opioidreceptorer för att ge en smärtstillande effekt [2].
Effekter på det centrala nervsystemet
Intracerebroventrikulär administrering av DM ger en långvarig antinociceptiv aktivitet [1] . Detta indikerar att dermorfin kan utöva en smärtstillande effekt genom att verka på det centrala nervsystemet. Den specifika verkningsmekanismen för dermorfin i det centrala nervsystemet är dock ännu inte helt klarlagd.
I kaninexperiment, efter intravenös injektion av dermorfin, visade kaninernas beteende en signifikant ökning av tiden för att förbli tysta och orörliga, och en minskning av frivilliga aktiviteter, men det hade ingen effekt på mönstret och frekvensen av hippocampus elektroencefalogram [3] . Detta tyder på att dermorfin kan ha en inverkan på vissa specifika beteenden och områden i nervsystemet.
3. Effekter på mag-tarmkanalen
Dermorfin har en effekt på tarmens framdrivning hos råttor. Jämfört med morfin hämmar intracerebroventrikulär injektion av dermorfin tarmens framdrivning precis som morfin, och dess aktivitet är 143 gånger större än morfin [4] . Den antagonistiska effekten av naloxon på dermorfin är mindre effektiv än den på morfin. Intracerebroventrikulär administrering av kvaterniserat naloxon kan motverka effekten av intracerebroventrikulärt dermorfin på tarmen, medan intraperitoneal injektion endast är effektiv vid en dos på 8 mg/kg. Dermorfin administrerat intraperitonealt är helt ineffektivt vid den maximala effektiva dosen (0,56 mikrogram per råtta). Att öka dosen av intraperitoneal injektion av dermorfin (från 12 till 6400 mikrogram per kilogram) har en hämmande effekt på tarmens framdrivning som är oberoende av dosen, men som aldrig överstiger 50 %. Endast en hög dos av naloxon (30 mg/kg, intraperitoneal injektion) kan motverka effekten av denna intraperitoneala injektion. Detta indikerar att effekten av dermorfin på tarmen kan involvera både centrala och perifera komponenter.
4. Effekter på muskler
Dermorfinverkan studerades på en tvärsnittsremsa av grodmagemuskel av en mekanografisk registreringsenhet [5] . Forskningsresultaten visar att dermorfin (10 (-5)-10 (-8) M) kan blockera verkan av acetylkolin, spontan aktivitet och muskelsammandragning orsakad av direkt elektrisk stimulering. Alla dessa effekter är svåra att vända. Om dermorfin injiceras i inkubationsmediet under K(+)-depolariseringen (KCl - 100 mM) av muskeln, kan det inte blockera de spontana och inducerade aktiviteterna. Därför har dermorfin en spänningsberoende effekt och kan verka på de spänningsberoende Ca (2+)-kanalerna i muskelcellmembranet.
5. Samband mellan molekylär struktur och verkningsmekanism
Molekylärmekaniska simuleringar har utförts på dermorfin (Pattabiraman N, 1986). Forskningen visar att D-Ala2 vid N-terminalen och L-Pro6-resten vid C-terminalen i dermorfinsekvensen antyder möjlig förekomst av en β-sväng. Ur ett stereokemiskt perspektiv kan det finnas tre typer (II', III' och V') av β-varv vid peptidens N-ände, och två typer (I och III) av β-varv vid C-änden. I de molekylära mekanikberäkningarna ansågs sex vikta konformationer och en utökad konformation för att utvärdera den relativa stabiliteten av dermorfin. Bland dem har tre vikta konformationer lägre energi och har följande allmänna egenskaper: liknande energi, tre vätebindningar, ett halvstyvt β-arkfragment och en gynnsam Tyr1-Tyr5-interaktion. Förekomsten av β-arkstrukturen kan spela en roll i den selektiva interaktionen mellan dermorfin och μ-receptorn.
Vilka är tillämpningarna av Dermorphin?
Används för postoperativ smärtbehandling: En randomiserad, placebokontrollerad studie 1985 visade att dermorfin administrerat via intratekal väg var signifikant effektivare än placebo och referensföreningen morfin vid postoperativ smärtbehandling [6, 7] . Detta indikerar att dermorfin kan ha stor potential för att lindra postoperativ smärta. För postoperativa patienter kan effektiv smärtbehandling inte bara förbättra patienternas komfort utan också hjälpa patienterna att återhämta sig och återgå till ett normalt liv.
Användning inom palliativ vård: Med tanke på dess utmärkta smärtstillande effekt har Dermorfin också föreslagits för användning i palliativ vård av avancerade patienter [6, 7] . Inom palliativ vård är smärtlindring hos patienter ett avgörande mål och Dermorfin ger med sin kraftfulla smärtstillande effekt och relativt låga risk för biverkningar ett möjligt alternativ för att lindra smärtan hos avancerade patienter.
Hämmande effekt på ryggmärta: Studier har visat att dermorfin kan hämma överföringen av nociception i ryggmärgen. Hos friska frivilliga kan intravenös infusion av 0,16 mg/kg Dermorfin signifikant och ihållande öka tröskeln för den nociceptiva flexorreflexen [8] . Liknande effekter observerades också hos patienter med fullständig kronisk ryggmärgsskada, vilket tyder på att Dermorfin huvudsakligen verkar på ryggmärgsnivå för att hämma överföringen av smärta. Denna hämmande effekt på ryggradssmärta ger nytt hopp för behandlingen av patienter som lider av ryggmärgsrelaterade smärtsjukdomar.
Sammanfattningsvis är Dermorphin en potent opioidliknande peptid som kan binda till μ-opioidreceptorer, uppvisar en signifikant smärtstillande effekt och hämmar överföringen av nociceptiva signaler i ryggmärgen. Det har potentiella tillämpningar inom postoperativ smärtbehandling, palliativ vård, etc., vilket ger nya idéer för smärtbehandling.
Om författaren
Ovan nämnda material är allt undersökt, redigerat och sammanställt av Cocer Peptidesa
Författare av vetenskaplig tidskrift
Giuliano Fontani är en forskare knuten till universitetet i Siena, Italien, med inriktning på neurovetenskap och fysiologi. Han har studerat effekterna av dermorfin, en naturligt förekommande peptid, på beteende och hippocampus elektriska aktivitet hos kaniner, vilket bidragit till förståelsen av opioidreceptorfunktionen. Hans arbete utforskar också sambandet mellan hjärnaktivitet och beteende, med publikationer i tidskrifter som Life Sciences. Giuliano Fontani är listad i referensen till citatet [3].
