▎ Istraživanje dermorfina
Koja je pozadina istraživanja Dermorphina?
Istraživanje bioaktivnih supstanci: Od 1970-ih, naučnici su posvećeni pronalaženju supstanci sa posebnim fiziološkim aktivnostima iz živih organizama. Ljudi su postepeno shvatili da će tokom dugog procesa evolucije životinje proizvoditi različite jedinstvene biomolekule kako bi se prilagodile okolišu i održavale životne aktivnosti, a ti molekuli mogu imati važne medicinske vrijednosti.
Posebnost kože vodozemaca: Koža vodozemaca ima više funkcija, kao što su disanje, zaštita i izlučivanje. Kožne žlijezde vodozemaca mogu lučiti veliki broj bioaktivnih tvari koje igraju važnu ulogu u obrani od prirodnih neprijatelja i prilagođavanju okolišu. Kožni sekret mnogih vodozemaca sadrži bogate peptidne supstance, koje imaju raznoliku strukturu i različite biološke aktivnosti, što privlače pažnju mnogih naučnika.
Otkriće dermorfina: Italijanski naučnici su 1981. godine prvi izolovali dermorfin iz kožnih izlučevina južnoameričke drvene žabe (Phyllomedusa sauvagii). Analizom komponenti kožnog sekreta drvene žabe i otkrivanjem bioloških aktivnosti ustanovljeno je da Dermorfin u njemu ima snažno analgetsko djelovanje i visok afinitet za opioidne receptore. Ovo otkriće otvorilo je novi smjer istraživanja u području liječenja boli.
Koji je mehanizam djelovanja Dermorphina?
1. Vezivanje za opioidne receptore
Dermorfin je moćan peptid sličan opioidima koji se može selektivno vezati za μ-opioidne receptore. Ovo vezivanje aktivira receptore, što rezultira nizom fizioloških efekata [1, 2] . Na primjer, u eksperimentima na životinjama pokazao je snažan analgetski učinak [1, 2] . Njegov analgetski učinak može se postići inhibicijom prijenosa signala boli. Kada se signali boli prenose neuronima, to će uzrokovati uzbuđenje i aktiviranje neurona. Nakon što se Dermorphin veže za μ-opioidni receptor, može inhibirati ekscitaciju neurona, čime se smanjuje prijenos signala boli.
2. Uticaj na nervni sistem
Efekti na nivou kičmene moždine
U studijama na ljudima, otkriveno je da intravenska infuzija dermorfina može izazvati značajno i trajno povećanje praga refleksa nociceptivnog fleksora kod zdravih dobrovoljaca [2] . Ovo ukazuje da dermorfin može inhibirati prijenos nociceptivnih signala na nivou kičmene moždine. Ovaj efekat je takođe očigledan kod subjekata sa potpunom hroničnom povredom kičmene moždine, što dodatno potvrđuje da dermorfin uglavnom igra ulogu u inhibiciji nociceptivne transmisije na nivou kičmene moždine.
Nalokson može djelomično poništiti (oko 50%) inhibitorni efekat dermorfina na nociceptivni spinalni refleks. To može značiti da dermorfin stupa u interakciju s različitim populacijama spinalnih opioidnih receptora kako bi proizveo analgetički učinak [2].
Efekti na centralni nervni sistem
Intracerebroventrikularna primjena DM proizvodi dugotrajnu antinociceptivnu aktivnost [1] . Ovo ukazuje da dermorfin može imati analgetski efekat djelovanjem na centralni nervni sistem. Međutim, specifičan mehanizam djelovanja dermorfina u centralnom nervnom sistemu još nije u potpunosti shvaćen.
U eksperimentima na kunićima, nakon intravenske injekcije dermorfina, ponašanje zečeva je pokazalo značajno povećanje vremena mirovanja i nepokretnosti, te smanjenje voljnih aktivnosti, ali nije imalo utjecaja na obrazac i učestalost elektroencefalograma hipokampusa [3] . Ovo sugerira da dermorfin može imati utjecaj na određena specifična ponašanja i područja nervnog sistema.
3. Učinci na gastrointestinalni trakt
Dermorfin ima učinak na crijevnu propulziju kod pacova. U poređenju sa morfijumom, intracerebroventrikularna injekcija dermorfina inhibira crevnu propulziju baš kao i morfijum, a njegova aktivnost je 143 puta veća od morfijuma [4] . Antagonistički efekat naloksona na dermorfin je manje efikasan nego na morfijum. Intracerebroventrikularna primjena kvaterniziranog naloksona može antagonizirati učinak intracerebroventrikularnog dermorfina na crijeva, dok je intraperitonealna injekcija efikasna samo u dozi od 8 mg/kg. Dermorfin primijenjen intraperitonealno je potpuno neefikasan pri maksimalnoj efektivnoj dozi (0,56 mikrograma po pacu). Povećanje doze intraperitonealne injekcije dermorfina (sa 12 na 6400 mikrograma po kilogramu) ima inhibitorni efekat na crijevnu propulziju koji je nezavisan od doze, ali nikada ne prelazi 50%. Samo visoka doza naloksona (30 mg/kg, intraperitonealna injekcija) može antagonizirati učinak ove intraperitonealne injekcije. Ovo ukazuje da efekat dermorfina na crijeva može uključivati i centralne i periferne komponente.
4. Učinci na mišiće
Mehanografskim snimačem proučavano je djelovanje dermorfina na traci poprečnog presjeka trbušnog mišića žabe [5] . Rezultati istraživanja pokazuju da dermorfin (10 (-5)-10 (-8) M) može blokirati djelovanje acetilholina, spontanu aktivnost i kontrakciju mišića uzrokovanu direktnom električnom stimulacijom. Sve ove efekte je teško preokrenuti. Ako se dermorfin ubrizga u inkubaciju tokom K (+) depolarizacije (KCl - 100mM) mišića, ne može blokirati spontane i inducirane aktivnosti. Prema tome, dermorfin ima učinak ovisan o naponu i može djelovati na naponsko zavisne Ca (2+) kanale membrane mišićne ćelije.
5. Odnos između molekularne strukture i mehanizma djelovanja
Provedene su molekularne mehaničke simulacije na dermorfinu (Pattabiraman N, 1986). Istraživanje je pokazalo da D-Ala2 na N-terminusu i L-Pro6 ostatak na C-terminusu u dermorfinskoj sekvenci ukazuju na moguće postojanje β-zaokreta. Iz stereohemijske perspektive, mogu postojati tri tipa (II', III' i V') β-zavoja na N-kraju peptida i dva tipa (I i III) β-zavoja na C-kraju. U proračunima molekularne mehanike, šest savijenih konformacija i jedna proširena konformacija uzeto je u obzir za procjenu relativne stabilnosti dermorfina. Među njima, tri presavijene konformacije imaju nižu energiju i imaju sljedeće opće karakteristike: sličnu energiju, tri vodikove veze, polukruti β-list fragment i povoljnu Tyr1-Tyr5 interakciju. Postojanje strukture β-lista može igrati ulogu u selektivnoj interakciji između dermorfina i μ-receptora.
Koje su primjene Dermorphina?
Korišteno za liječenje postoperativnog bola: randomizirana, placebom kontrolirana studija iz 1985. godine pokazala je da je Dermorphin primijenjen intratekalnim putem bio značajno efikasniji od placeba i referentnog spoja morfija u postoperativnom liječenju bola [6, 7] . Ovo ukazuje da Dermorphin može imati veliki potencijal u ublažavanju postoperativnog bola. Za postoperativne pacijente, učinkovito liječenje boli može ne samo poboljšati udobnost pacijenata, već i pomoći pacijentima da se oporave i vrate normalnom životu.
Primjena u palijativnoj njezi: S obzirom na njegov odličan analgetski učinak, Dermorphin je također predložen za upotrebu u palijativnoj njezi uznapredovalih pacijenata [6, 7] . U palijativnom zbrinjavanju, ublažavanje boli pacijenata je ključni cilj, a Dermorphin sa svojim snažnim analgetskim djelovanjem i relativno malim rizikom od nuspojava predstavlja moguću opciju za ublažavanje boli uznapredovalih pacijenata.
Inhibicijski učinak na bol u kičmi: Studije su pokazale da dermorfin može inhibirati prijenos nocicepcije u kičmenu moždinu. Kod zdravih dobrovoljaca, intravenska infuzija od 0,16 mg/kg Dermorphina može značajno i uporno povećati prag nociceptivnog fleksornog refleksa [8] . Slični efekti su uočeni i kod subjekata sa potpunom hroničnom povredom kičmene moždine, što ukazuje da Dermorfin uglavnom deluje na nivou kičmene moždine kako bi inhibirao prenošenje bola. Ovaj inhibitorni učinak na bol u kralježnici pruža novu nadu za liječenje pacijenata koji pate od bolesti kičmene moždine.
U zaključku, Dermorphin je moćan peptid sličan opioidima koji se može vezati za μ-opioidne receptore, pokazujući značajan analgetski učinak i inhibirajući prijenos nociceptivnih signala u kičmenu moždinu. Ima potencijalnu primjenu u postoperativnom zbrinjavanju boli, palijativnoj njezi, itd., donoseći nove ideje za liječenje boli.
O autoru
Sve gore navedene materijale je istražio, uredio i sastavio Cocer Peptides.
Autor naučnog časopisa
Giuliano Fontani je istraživač povezan sa Univerzitetom u Sijeni, Italija, fokusirajući se na neuronauke i fiziologiju. Proučavao je efekte dermorfina, prirodnog peptida, na ponašanje i električnu aktivnost hipokampusa kod kunića, doprinoseći razumijevanju funkcije opioidnih receptora. Njegov rad također istražuje odnos između moždane aktivnosti i ponašanja, uz publikacije u časopisima poput Life Sciences. Giuliano Fontani je naveden u referenci citata [3].
