▎ Dermorfinforskning
Hvad er forskningsbaggrunden for Dermorphin?
Udforskning af bioaktive stoffer: Siden 1970'erne har forskere været dedikeret til at finde stoffer med særlige fysiologiske aktiviteter fra levende organismer. Folk har efterhånden indset, at under den lange udviklingsproces vil dyr producere forskellige unikke biomolekyler for at tilpasse sig miljøet og opretholde livsaktiviteter, og disse molekyler kan have vigtige medicinske værdier.
Det særlige ved amfibiehud: Amfibiernes hud har flere funktioner, såsom åndedræt, beskyttelse og sekretion. Amfibiernes hudkirtler kan udskille en lang række bioaktive stoffer, som spiller en vigtig rolle i at forsvare sig mod naturlige fjender og tilpasse sig miljøet. Hudsekreterne fra mange padder indeholder rige peptidstoffer, som har forskellige strukturer og forskellige biologiske aktiviteter, hvilket tiltrækker opmærksomhed fra mange videnskabsmænd.
Opdagelsen af Dermorphin: I 1981 isolerede italienske videnskabsmænd først Dermorphin fra hudsekreterne fra den sydamerikanske løvfrø (Phyllomedusa sauvagii). Gennem analysen af komponenterne i løvfrøens hudsekretioner og påvisning af biologiske aktiviteter blev det fundet, at dermorphin i det havde en potent smertestillende virkning og en høj affinitet for opioidreceptorer. Denne opdagelse åbnede op for en ny forskningsretning inden for smertebehandling.
Hvad er virkningsmekanismen for Dermorphin?
1. Binding til opioidreceptorer
Dermorphin er et potent opioidlignende peptid, der selektivt kan binde til μ-opioidreceptorer. Denne binding aktiverer receptorerne, hvilket resulterer i en række fysiologiske effekter [1, 2] . For eksempel har det i dyreforsøg vist en kraftig analgetisk effekt [1, 2] . Dens smertestillende virkning kan opnås ved at hæmme transmissionen af smertesignaler. Når smertesignaler overføres til neuroner, vil det forårsage excitation og affyring af neuroner. Efter at Dermorphin binder sig til μ-opioidreceptoren, kan det hæmme excitationen af neuroner og derved reducere transmissionen af smertesignaler.
2. Virkninger på nervesystemet
Effekter på rygmarvsniveau
I humane undersøgelser har det vist sig, at intravenøs infusion af dermorphin kan inducere en signifikant og vedvarende stigning i den nociceptive flexor reflekstærskel hos raske frivillige [2] . Dette indikerer, at dermorphin kan hæmme transmissionen af nociceptive signaler på rygmarvsniveau. Denne effekt er også tydelig hos personer med fuldstændig kronisk rygmarvsskade, hvilket yderligere bekræfter, at dermorphin hovedsageligt spiller en rolle i at hæmme nociceptiv transmission på rygmarvsniveau.
Naloxon kan delvist vende (ca. 50 %) af dermorfins hæmmende effekt på den nociceptive spinalrefleks. Dette kan betyde, at dermorphin interagerer med forskellige populationer af spinale opioidreceptorer for at frembringe en smertestillende effekt [2].
Virkninger på centralnervesystemet
Intracerebroventrikulær administration af DM frembringer en langvarig antinociceptiv aktivitet [1] . Dette indikerer, at dermorphin kan udøve en smertestillende effekt ved at virke på centralnervesystemet. Dermorfins specifikke virkningsmekanisme i centralnervesystemet er dog endnu ikke fuldt ud forstået.
I kanineksperimenter, efter intravenøs injektion af dermorphin, viste kaninernes adfærd en signifikant stigning i den tid, hvor de forbliver stille og immobile, og et fald i frivillige aktiviteter, men det havde ingen effekt på mønsteret og hyppigheden af hippocampus elektroencefalogram [3] . Dette tyder på, at dermorphin kan have en indvirkning på visse specifik adfærd og områder af nervesystemet.
3. Virkninger på mave-tarmkanalen
Dermorphin har en effekt på tarmens fremdrift hos rotter. Sammenlignet med morfin hæmmer intracerebroventrikulær injektion af dermorfin tarmens fremdrift ligesom morfin, og dets aktivitet er 143 gange større end morfin [4] . Den antagonistiske virkning af naloxon på dermorphin er mindre effektiv end på morfin. Intracerebroventrikulær administration af kvaterniseret naloxon kan modvirke virkningen af intracerebroventrikulær dermorfin på tarmen, mens intraperitoneal injektion kun er effektiv ved en dosis på 8mg/kg. Dermorphin administreret intraperitonealt er fuldstændig ineffektivt ved den maksimale effektive dosis (0,56 mikrogram pr. rotte). Forøgelse af dosis af intraperitoneal injektion af dermorphin (fra 12 til 6400 mikrogram pr. kilogram) har en hæmmende effekt på tarmens fremdrift, der er uafhængig af dosis, men aldrig overstiger 50 %. Kun en høj dosis naloxon (30 mg/kg, intraperitoneal injektion) kan modvirke virkningen af denne intraperitoneale injektion. Dette indikerer, at virkningen af dermorphin på tarmen kan involvere både centrale og perifere komponenter.
4. Effekter på muskler
Dermorfins virkning blev undersøgt på tværsnitsstrimmel af frømavemuskel af en mekanografisk optager [5] . Forskningsresultaterne viser, at dermorphin (10 (-5)-10 (-8) M) kan blokere virkningen af acetylcholin, spontan aktivitet og muskelsammentrækning forårsaget af direkte elektrisk stimulering. Alle disse effekter er svære at vende. Hvis dermorphin injiceres i inkubationsmediet under K (+) depolarisering (KCl - 100 mM) af musklen, kan det ikke blokere de spontane og inducerede aktiviteter. Derfor har dermorphin en spændingsafhængig effekt og kan virke på de spændingsafhængige Ca (2+) kanaler i muskelcellemembranen.
5. Forholdet mellem molekylær struktur og virkningsmekanisme
Molekylærmekaniske simuleringer er blevet udført på dermorphin (Pattabiraman N, 1986). Forskningen viser, at D-Ala2 i N-terminalen og L-Pro6-resten ved C-terminalen i dermorphinsekvensen antyder den mulige eksistens af en β-vending. Fra et stereokemisk perspektiv kan der være tre typer (II', III' og V') af β-drejninger ved peptidets N-terminale ende og to typer (I og III) af β-drejninger ved C-terminus. I de molekylære mekaniske beregninger blev seks foldede konformationer og en udvidet konformation anset for at evaluere den relative stabilitet af dermorfin. Blandt dem har tre foldede konformationer lavere energi og har følgende generelle karakteristika: lignende energi, tre hydrogenbindinger, et halvstift β-arkfragment og en gunstig Tyr1-Tyr5 interaktion. Eksistensen af β-arkstrukturen kan spille en rolle i den selektive interaktion mellem dermorphin og μ-receptoren.
Hvad er anvendelserne af Dermorphin?
Anvendt til postoperativ smertebehandling: Et randomiseret, placebokontrolleret studie i 1985 viste, at Dermorphin administreret via intrathekal vej var signifikant mere effektivt end placebo og referenceforbindelsen morfin i postoperativ smertebehandling [6, 7] . Dette indikerer, at Dermorphin kan have et stort potentiale til at lindre postoperative smerter. For postoperative patienter kan effektiv smertebehandling ikke kun forbedre patienternes komfort, men også hjælpe patienterne med at komme sig og vende tilbage til det normale liv.
Anvendelse i palliativ pleje: I betragtning af dets fremragende analgetiske virkning er Dermorphin også blevet foreslået til brug i palliativ pleje af fremskredne patienter [6, 7] . I den palliative indsats er smertelindring af patienter et afgørende mål, og Dermorphin giver med sin kraftige smertestillende effekt og relativt lave risiko for bivirkninger en mulig mulighed for smertelindring hos fremskredne patienter.
Hæmmende effekt på rygsmerter: Undersøgelser har vist, at dermorphin kan hæmme overførslen af nociception i rygmarven. Hos raske frivillige kan intravenøs infusion af 0,16 mg/kg Dermorphin signifikant og vedvarende øge tærsklen for den nociceptive flexorrefleks [8] . Lignende virkninger blev også observeret hos personer med fuldstændig kronisk rygmarvsskade, hvilket indikerer, at Dermorphin hovedsageligt virker på rygmarvsniveau for at hæmme overførslen af smerte. Denne hæmmende effekt på rygmarvssmerter giver nyt håb for behandlingen af patienter, der lider af rygmarvsrelaterede smertesygdomme.
Som konklusion er Dermorphin et potent opioidlignende peptid, der kan binde til μ-opioidreceptorer, hvilket viser en signifikant smertestillende effekt og hæmmer transmissionen af nociceptive signaler i rygmarven. Det har potentielle anvendelser inden for postoperativ smertebehandling, palliativ behandling osv., hvilket bringer nye ideer til smertebehandling.
Om forfatteren
Ovennævnte materialer er alle undersøgt, redigeret og kompileret af Cocer Peptides.
Forfatter til videnskabeligt tidsskrift
Giuliano Fontani er en forsker tilknyttet University of Siena, Italien, med fokus på neurovidenskab og fysiologi. Han har undersøgt virkningerne af dermorphin, et naturligt forekommende peptid, på adfærd og hippocampus elektriske aktivitet hos kaniner, hvilket bidrager til forståelsen af opioidreceptorens funktion. Hans arbejde udforsker også forholdet mellem hjerneaktivitet og adfærd med publikationer i tidsskrifter som Life Sciences. Giuliano Fontani er opført i referencen til citat [3].
