▎ Истраживање дерморфина
Која је позадина истраживања Дерморфина?
Истраживање биоактивних супстанци: Од 1970-их, научници су посвећени проналажењу супстанци са посебним физиолошким активностима из живих организама. Људи су постепено схватили да ће током дугог процеса еволуције животиње производити различите јединствене биомолекуле како би се прилагодиле животној средини и одржавале животне активности, а ови молекули могу имати важне медицинске вредности.
Посебност коже водоземаца: Кожа водоземаца има више функција, као што су дисање, заштита и излучивање. Кожне жлезде водоземаца могу да луче велики број биоактивних супстанци, које играју важну улогу у одбрани од природних непријатеља и прилагођавању животној средини. Кожни секрет многих водоземаца садржи богате пептидне супстанце, које имају разнолику структуру и различите биолошке активности, привлачећи пажњу многих научника.
Откриће дерморфина: Италијански научници су 1981. године први пут изоловали дерморфин из кожних излучевина јужноамеричке дрвене жабе (Пхилломедуса саувагии). Анализом компоненти кожног секрета дрвене жабе и откривањем биолошких активности утврђено је да Дерморфин у њему има снажно аналгетичко дејство и висок афинитет за опиоидне рецепторе. Ово откриће отворило је нови истраживачки правац у области лечења бола.
Који је механизам деловања Дерморфина?
1. Везивање за опиоидне рецепторе
Дерморфин је моћан пептид сличан опиоидима који се може селективно везати за μ-опиоидне рецепторе. Ово везивање активира рецепторе, што резултира низом физиолошких ефеката [1, 2] . На пример, у експериментима на животињама показао је снажан аналгетички ефекат [1, 2] . Његов аналгетички ефекат се може постићи инхибицијом преноса сигнала бола. Када се сигнали бола преносе неуронима, то ће изазвати узбуђење и активирање неурона. Након што се Дерморфин веже за μ-опиоидни рецептор, може инхибирати ексцитацију неурона, чиме се смањује пренос сигнала бола.
2. Утицај на нервни систем
Ефекти на нивоу кичмене мождине
У студијама на људима, откривено је да интравенска инфузија дерморфина може да изазове значајно и упорно повећање прага рефлекса ноцицептивног флексора код здравих добровољаца [2] . Ово указује да дерморфин може инхибирати пренос ноцицептивних сигнала на нивоу кичмене мождине. Овај ефекат је такође очигледан код субјеката са потпуном хроничном повредом кичмене мождине, што даље потврђује да дерморфин углавном игра улогу у инхибицији ноцицептивне трансмисије на нивоу кичмене мождине.
Налоксон може делимично да преокрене (око 50%) инхибиторни ефекат дерморфина на ноцицептивни спинални рефлекс. То може значити да дерморфин интерагује са различитим популацијама кичмених опиоидних рецептора да би произвео аналгетички ефекат [2].
Ефекти на централни нервни систем
Интрацеребровентрикуларна примена ДМ производи дуготрајну антиноцицептивну активност [1] . Ово указује да дерморфин може да испољава аналгетички ефекат делујући на централни нервни систем. Међутим, специфичан механизам деловања дерморфина у централном нервном систему још није у потпуности схваћен.
У експериментима на зечевима, након интравенске ињекције дерморфина, понашање зечева је показало значајно повећање времена мировања и непокретности и смањење вољних активности, али није имало утицаја на образац и учесталост електроенцефалограма хипокампуса [3] . Ово сугерише да дерморфин може имати утицај на одређена специфична понашања и области нервног система.
3. Ефекти на гастроинтестинални тракт
Дерморфин има ефекат на цревну пропулзију код пацова. У поређењу са морфијумом, интрацеребровентрикуларна ињекција дерморфина инхибира цревну пропулзију баш као и морфијум, а његова активност је 143 пута већа од морфијума [4] . Антагонистички ефекат налоксона на дерморфин је мање ефикасан него на морфијум. Интрацеребровентрикуларна примена кватернизованог налоксона може антагонизовати ефекат интрацеребровентрикуларног дерморфина на црева, док је интраперитонеална ињекција ефикасна само у дози од 8 мг/кг. Дерморфин примењен интраперитонеално је потпуно неефикасан при максималној ефективној дози (0,56 микрограма по пацу). Повећање дозе интраперитонеалне ињекције дерморфина (са 12 на 6400 микрограма по килограму) има инхибиторни ефекат на цревну пропулзију који је независан од дозе, али никада не прелази 50%. Само висока доза налоксона (30 мг/кг, интраперитонеална ињекција) може да антагонизује ефекат ове интраперитонеалне ињекције. Ово указује да ефекат дерморфина на црева може укључивати и централне и периферне компоненте.
4. Утицај на мишиће
Механографским снимачем проучавано је дејство дерморфина на попречном пресеку трбушног мишића жабе [5] . Резултати истраживања показују да дерморфин (10 (-5)-10 (-8) М) може блокирати дејство ацетилхолина, спонтану активност и контракцију мишића изазвану директном електричном стимулацијом. Све ове ефекте је тешко преокренути. Ако се дерморфин убризга у медијум за инкубацију током К (+) деполаризације (КЦл - 100мМ) мишића, он не може да блокира спонтане и индуковане активности. Стога, дерморфин има ефекат зависан од напона и може деловати на напонско зависне Ца (2+) канале мембране мишићне ћелије.
5. Однос између молекуларне структуре и механизма деловања
На дерморфину су спроведене молекуларне механичке симулације (Паттабираман Н, 1986). Истраживање показује да Д-Ала2 на Н-терминусу и Л-Про6 остатак на Ц-крају у секвенци дерморфина сугеришу на могуће постојање β-окрета. Из стереохемијске перспективе, могу постојати три типа (ИИ', ИИИ' и В') β-заокрета на Н-крају пептида и два типа (И и ИИИ) β-завоја на Ц-крају. У прорачунима молекуларне механике, шест савијених конформација и једна проширена конформација су узете у обзир за процену релативне стабилности дерморфина. Међу њима, три пресавијене конформације имају нижу енергију и имају следеће опште карактеристике: сличну енергију, три водоничне везе, полукрути фрагмент β-лима и повољну Тир1-Тир5 интеракцију. Постојање структуре β-листа може играти улогу у селективној интеракцији између дерморфина и μ-рецептора.
Које су примене Дерморфина?
Користи се за лечење постоперативног бола: рандомизована, плацебом контролисана студија из 1985. године показала је да је Дерморпхин примењен интратекалним путем био значајно ефикаснији од плацеба и референтног једињења морфијума у лечењу постоперативног бола [6, 7] . Ово указује да Дерморфин може имати велики потенцијал у ублажавању постоперативног бола. За постоперативне пацијенте, ефикасно управљање болом може не само да побољша удобност пацијената, већ и да помогне пацијентима да се опораве и врате нормалном животу.
Примена у палијативном збрињавању: С обзиром на његов одличан аналгетски ефекат, Дерморпхин је такође предложен за употребу у палијативном збрињавању напредних пацијената [6, 7] . У палијативном збрињавању, ублажавање бола пацијената је кључни циљ, а Дерморпхин својим снажним аналгетичким дејством и релативно малим ризиком од нежељених ефеката пружа могућу опцију за ублажавање бола узнапредовалих пацијената.
Инхибиторни ефекат на бол у кичми: Студије су показале да Дерморфин може инхибирати пренос ноцицепције у кичмену мождину. Код здравих добровољаца, интравенска инфузија од 0,16 мг/кг Дерморфина може значајно и упорно повећати праг ноцицептивног флексорног рефлекса [8] . Слични ефекти су такође примећени код субјеката са потпуном хроничном повредом кичмене мождине, што указује да Дерморфин углавном делује на нивоу кичмене мождине како би инхибирао преношење бола. Овај инхибиторни ефекат на бол у кичми даје нову наду за лечење пацијената који пате од болести повезаних са болом кичмене мождине.
У закључку, Дерморпхин је моћан пептид сличан опиоидима који се може везати за μ-опиоидне рецепторе, показујући значајан аналгетички ефекат и инхибирајући пренос ноцицептивних сигнала у кичмену мождину. Има потенцијалну примену у лечењу постоперативног бола, палијативном збрињавању итд., доносећи нове идеје за лечење бола.
Абоут Тхе Аутхор
Све горе поменуте материјале је истраживао, уређивао и састављао Цоцер Пептидес.
Аутор научног часописа
Ђулијано Фонтани је истраживач повезан са Универзитетом у Сијени, Италија, фокусирајући се на неуронауке и физиологију. Проучавао је ефекте дерморфина, природног пептида, на понашање и електричну активност хипокампуса код зечева, доприносећи разумевању функције опиоидних рецептора. Његов рад такође истражује однос између активности мозга и понашања, са публикацијама у часописима попут Лифе Сциенцес. Ђулијано Фонтани је наведен у референци цитата [3].
