▎ Dermorphin Research
Kakšno je raziskovalno ozadje zdravila Dermorphin?
Raziskovanje bioaktivnih snovi: Od sedemdesetih let prejšnjega stoletja se znanstveniki posvečajo iskanju snovi s posebnimi fiziološkimi aktivnostmi v živih organizmih. Ljudje so postopoma spoznali, da bodo živali med dolgim procesom evolucije proizvedle različne edinstvene biomolekule za prilagajanje okolju in ohranjanje življenjskih aktivnosti, te molekule pa imajo lahko pomembne medicinske vrednosti.
Posebnost kože dvoživk: Koža dvoživk ima več funkcij, kot so dihanje, zaščita in izločanje. Kožne žleze dvoživk lahko izločajo veliko število bioaktivnih snovi, ki imajo pomembno vlogo pri obrambi pred naravnimi sovražniki in prilagajanju na okolje. Kožni izločki mnogih dvoživk vsebujejo bogate peptidne snovi, ki imajo raznoliko strukturo in različne biološke aktivnosti, kar pritegne pozornost mnogih znanstvenikov.
Odkritje dermorfina: Leta 1981 so italijanski znanstveniki prvič izolirali dermorfin iz kožnih izločkov južnoameriške drevesne žabe (Phyllomedusa sauvagii). Z analizo sestavin kožnih izločkov drevesne žabe in detekcijo bioloških aktivnosti je bilo ugotovljeno, da ima Dermorphin v njej močan analgetični učinek in visoko afiniteto za opioidne receptorje. To odkritje je odprlo novo raziskovalno smer na področju zdravljenja bolečine.
Kakšen je mehanizem delovanja zdravila Dermorphin?
1. Vezava na opioidne receptorje
Dermorfin je močan opioidu podoben peptid, ki se lahko selektivno veže na μ-opioidne receptorje. Ta vezava aktivira receptorje, kar ima za posledico vrsto fizioloških učinkov [1, 2] . Na primer, v poskusih na živalih je pokazal močan analgetični učinek [1, 2] . Njegov analgetični učinek je mogoče doseči z zaviranjem prenosa bolečinskih signalov. Ko se signali bolečine prenesejo na nevrone, povzročijo vzbujanje in proženje nevronov. Ko se Dermorphin veže na μ-opioidni receptor, lahko zavre vzbujanje nevronov in tako zmanjša prenos bolečinskih signalov.
2. Učinki na živčni sistem
Učinki na ravni hrbtenjače
V študijah na ljudeh je bilo ugotovljeno, da lahko intravenska infuzija dermorfina pri zdravih prostovoljcih povzroči znatno in vztrajno povečanje praga nociceptivnega fleksornega refleksa [2] . To kaže, da lahko dermorfin zavira prenos nociceptivnih signalov na ravni hrbtenjače. Ta učinek je očiten tudi pri osebah s popolno kronično poškodbo hrbtenjače, kar dodatno potrjuje, da ima dermorfin predvsem vlogo pri zaviranju nociceptivnega prenosa na ravni hrbtenjače.
Nalokson lahko delno obrne (približno 50 %) zaviralni učinek dermorfina na nociceptivni spinalni refleks. To lahko pomeni, da dermorfin sodeluje z različnimi populacijami spinalnih opioidnih receptorjev, da povzroči analgetični učinek [2].
Učinki na centralni živčni sistem
Intracerebroventrikularno dajanje DM povzroči dolgotrajno antinociceptivno delovanje [1] . To kaže, da lahko dermorfin deluje protibolečinsko z delovanjem na centralni živčni sistem. Vendar pa specifični mehanizem delovanja dermorfina v centralnem živčnem sistemu še ni popolnoma razumljen.
V poskusih na kuncih je po intravenski injekciji dermorfina vedenje kuncev pokazalo znatno podaljšanje časa, ko so ostali tihi in nepremični, ter zmanjšanje prostovoljnih dejavnosti, vendar to ni vplivalo na vzorec in frekvenco hipokampalnega elektroencefalograma [3] . To nakazuje, da lahko dermorfin vpliva na določeno specifično vedenje in področja živčnega sistema.
3. Učinki na prebavila
Dermorfin vpliva na črevesno propulzijo pri podganah. V primerjavi z morfinom intracerebroventrikularna injekcija dermorfina zavira črevesno propulzijo tako kot morfij, njegova aktivnost pa je 143-krat večja od aktivnosti morfija [4] . Antagonistični učinek naloksona na dermorfin je manj učinkovit kot na morfin. Intracerebroventrikularno dajanje kvaterniziranega naloksona lahko antagonizira učinek intracerebroventrikularnega dermorfina na črevesje, medtem ko je intraperitonealno injiciranje učinkovito le pri odmerku 8 mg/kg. Dermorfin, apliciran intraperitonealno, je popolnoma neučinkovit pri največjem učinkovitem odmerku (0,56 mikrogramov na podgano). Povečanje odmerka intraperitonealne injekcije dermorfina (z 12 na 6400 mikrogramov na kilogram) ima zaviralni učinek na črevesno propulzijo, ki je neodvisen od odmerka, vendar nikoli ne preseže 50 %. Le visok odmerek naloksona (30 mg/kg, intraperitonealna injekcija) lahko antagonizira učinek te intraperitonealne injekcije. To kaže, da lahko učinek dermorfina na črevesje vključuje tako centralne kot periferne komponente.
4. Učinki na mišice
Delovanje dermorfina so preučevali na traku prečnega prereza želodčne mišice žabe z mehanografskim snemalnikom [5] . Rezultati raziskave kažejo, da dermorfin (10 (-5)-10 (-8) M) lahko blokira delovanje acetilholina, spontano aktivnost in krčenje mišic, ki jih povzroči neposredna električna stimulacija. Vse te učinke je težko odpraviti. Če dermorfin vbrizgamo v inkubacijski medij med K (+) depolarizacijo (KCl - 100 mM) mišice, ne more blokirati spontanih in induciranih aktivnosti. Zato ima dermorfin od napetosti odvisen učinek in lahko deluje na od napetosti odvisne Ca (2+) kanale membrane mišične celice.
5. Povezava med molekularno strukturo in mehanizmom delovanja
Molekularne mehanske simulacije so bile izvedene na dermorfinu (Pattabiraman N, 1986). Raziskava kaže, da D-Ala2 na N-koncu in ostanek L-Pro6 na C-koncu v zaporedju dermorfina nakazujeta možen obstoj β-obrata. S stereokemičnega vidika lahko obstajajo tri vrste (II', III' in V') β-zavojev na N-koncu peptida in dve vrsti (I in III) β-zavojev na C-koncu. V izračunih molekularne mehanike je bilo za oceno relativne stabilnosti dermorfina upoštevanih šest prepognjenih konformacij in ena razširjena konformacija. Med njimi imajo tri prepognjene konformacije nižjo energijo in naslednje splošne značilnosti: podobno energijo, tri vodikove vezi, poltogi fragment β-listov in ugodno interakcijo Tyr1-Tyr5. Obstoj strukture β-listov lahko igra vlogo pri selektivni interakciji med dermorfinom in μ-receptorjem.
Kakšne so aplikacije Dermorphina?
Uporablja se za obvladovanje pooperativne bolečine: randomizirana, s placebom nadzorovana študija leta 1985 je pokazala, da je bil Dermorphin, apliciran po intratekalni poti, znatno učinkovitejši od placeba in referenčne spojine morfij pri obvladovanju pooperativne bolečine [6, 7] . To kaže, da ima lahko Dermorphin velik potencial pri lajšanju pooperativne bolečine. Pri pooperativnih bolnikih lahko učinkovito obvladovanje bolečine ne samo izboljša udobje bolnikov, ampak tudi pomaga bolnikom, da si opomorejo in se vrnejo v normalno življenje.
Uporaba v paliativni oskrbi: Glede na njegov odličen analgetični učinek je bil Dermorphin predlagan tudi za uporabo v paliativni oskrbi naprednih bolnikov [6, 7] . V paliativni oskrbi je lajšanje bolečin pacientov ključni cilj, Dermorphin pa s svojim močnim analgetičnim učinkom in relativno nizkim tveganjem neželenih učinkov predstavlja možno možnost za lajšanje bolečin napredovalih pacientov.
Zaviralni učinek na bolečine v hrbtenici: Študije so pokazale, da lahko Dermorphin zavira prenos nocicepcije v hrbtenjači. Pri zdravih prostovoljcih lahko intravenska infuzija 0,16 mg/kg Dermorphina znatno in vztrajno poveča prag nociceptivnega fleksornega refleksa [8] . Podobne učinke so opazili tudi pri osebah s popolno kronično poškodbo hrbtenjače, kar kaže, da Dermorphin deluje predvsem na ravni hrbtenjače in zavira prenos bolečine. Ta zaviralni učinek na bolečine v hrbtenici daje novo upanje za zdravljenje bolnikov z bolečinskimi boleznimi, povezanimi s hrbtenjačo.
Skratka, Dermorphin je močan opioidu podoben peptid, ki se lahko veže na μ-opioidne receptorje, kar kaže pomemben analgetični učinek in zavira prenos nociceptivnih signalov v hrbtenjači. Ima potencialne aplikacije pri obvladovanju pooperativne bolečine, paliativni oskrbi itd., kar prinaša nove ideje za zdravljenje bolečine.
O avtorju
Vse zgoraj omenjene materiale je raziskal, uredil in zbral Cocer Peptides.
Avtor znanstvene revije
Giuliano Fontani je raziskovalec, povezan z Univerzo v Sieni v Italiji, ki se osredotoča na nevroznanosti in fiziologijo. Preučeval je učinke dermorfina, naravno prisotnega peptida, na vedenje in električno aktivnost hipokampusa pri kuncih, kar je prispevalo k razumevanju delovanja opioidnih receptorjev. Njegovo delo raziskuje tudi razmerje med možgansko aktivnostjo in vedenjem z objavami v revijah, kot je Life Sciences. Giuliano Fontani je naveden v sklicevanju na citat [3].
