▎ Recerca de Dermorfina
Quins són els antecedents de recerca de Dermorphin?
Exploració de substàncies bioactives: des de la dècada de 1970, els científics s'han dedicat a trobar substàncies amb activitats fisiològiques especials dels organismes vius. La gent s'ha adonat gradualment que durant el llarg procés d'evolució, els animals produiran diverses biomolècules úniques per adaptar-se al medi ambient i mantenir les activitats vitals, i aquestes molècules poden tenir valors medicinals importants.
La particularitat de la pell dels amfibis: la pell dels amfibis té múltiples funcions, com ara la respiració, la protecció i la secreció. Les glàndules de la pell dels amfibis poden segregar un gran nombre de substàncies bioactives, que tenen un paper important en la defensa dels enemics naturals i l'adaptació al medi. Les secrecions de la pell de molts amfibis contenen substàncies peptídiques riques, que tenen estructures diverses i activitats biològiques diverses, cridant l'atenció de molts científics.
El descobriment de la dermorfina: l'any 1981, els científics italians van aïllar per primera vegada la dermorfina de les secrecions de la pell de la granota sud-americana (Phyllomedusa sauvagii). Mitjançant l'anàlisi dels components de les secrecions cutànies de la granota arbòria i la detecció d'activitats biològiques, es va trobar que la Dermorfina tenia un potent efecte analgèsic i una gran afinitat pels receptors opioides. Aquest descobriment va obrir una nova direcció de recerca en el camp del tractament del dolor.
Quin és el mecanisme d'acció de la Dermorfina?
1. Unió als receptors opioides
La dermorfina és un pèptid semblant als opioides potent que es pot unir selectivament als receptors opioides μ. Aquesta unió activa els receptors, donant lloc a una sèrie d'efectes fisiològics [1, 2] . Per exemple, en experiments amb animals, ha demostrat un poderós efecte analgèsic [1, 2] . El seu efecte analgèsic es pot aconseguir inhibint la transmissió de senyals de dolor. Quan els senyals de dolor es transmeten a les neurones, provocarà l'excitació i l'activació de les neurones. Després que la dermorfina s'uneixi al receptor μ-opioide, pot inhibir l'excitació de les neurones, reduint així la transmissió de senyals de dolor.
2. Efectes sobre el sistema nerviós
Efectes a nivell medul·lar
En estudis humans, s'ha trobat que la infusió intravenosa de dermorfina pot induir un augment significatiu i persistent del llindar del reflex flexor nociceptiu en voluntaris sans [2] . Això indica que la dermorfina pot inhibir la transmissió de senyals nociceptius a nivell de la medul·la espinal. Aquest efecte també és evident en subjectes amb lesió medul·lar crònica completa, confirmant encara més que la dermorfina té un paper principalment en la inhibició de la transmissió nociceptiva a nivell de la medul·la espinal.
La naloxona pot revertir parcialment (aproximadament un 50%) l'efecte inhibidor de la dermorfina sobre el reflex espinal nociceptiu. Això pot significar que la dermorfina interacciona amb diferents poblacions de receptors opioides espinals per produir un efecte analgèsic [2].
Efectes sobre el sistema nerviós central
L'administració intracerebroventricular de DM produeix una activitat antinociceptiva de llarga durada [1] . Això indica que la dermorfina pot exercir un efecte analgèsic actuant sobre el sistema nerviós central. No obstant això, encara no s'entén completament el mecanisme d'acció específic de la dermorfina al sistema nerviós central.
En experiments amb conills, després de la injecció intravenosa de dermorfina, el comportament dels conills va mostrar un augment significatiu en el temps de romandre en silenci i immòbil, i una disminució de les activitats voluntàries, però no va tenir cap efecte sobre el patró i la freqüència de l'electroencefalograma de l'hipocamp [3] . Això suggereix que la dermorfina pot tenir un impacte en determinats comportaments i àrees específiques del sistema nerviós.
3. Efectes sobre el tracte gastrointestinal
La dermorfina té un efecte sobre la propulsió intestinal de les rates. En comparació amb la morfina, la injecció intracerebroventricular de dermorfina inhibeix la propulsió intestinal igual que la morfina, i la seva activitat és 143 vegades la de la morfina [4] . L'efecte antagònic de la naloxona sobre la dermorfina és menys efectiu que el de la morfina. L'administració intracerebroventricular de naloxona quaternitzada pot antagonitzar l'efecte de la dermorfina intracerebroventricular a l'intestí, mentre que la injecció intraperitoneal només és efectiva a una dosi de 8 mg/kg. La dermorfina administrada per via intraperitoneal és completament ineficaç a la dosi màxima efectiva (0,56 micrograms per rata). L'augment de la dosi d'injecció intraperitoneal de dermorfina (de 12 a 6400 micrograms per quilogram) té un efecte inhibidor sobre la propulsió intestinal que és independent de la dosi, però mai supera el 50%. Només una dosi elevada de naloxona (30 mg/kg, injecció intraperitoneal) pot antagonitzar l'efecte d'aquesta injecció intraperitoneal. Això indica que l'efecte de la dermorfina a l'intestí pot implicar tant components centrals com perifèrics.
4. Efectes sobre els músculs
L'acció de la dermorfina es va estudiar en una banda de secció transversal del múscul de l'estómac de granota mitjançant un enregistrador mecanogràfic [5] . Els resultats de la investigació mostren que la dermorfina (10 (-5)-10 (-8) M) pot bloquejar l'acció de l'acetilcolina, l'activitat espontània i la contracció muscular causada per l'estimulació elèctrica directa. Tots aquests efectes són difícils de revertir. Si s'injecta dermorfina al medi d'incubació durant la despolarització K (+) (KCl - 100 mM) del múscul, no pot bloquejar les activitats espontànies i induïdes. Per tant, la dermorfina té un efecte dependent del voltatge i pot actuar sobre els canals de Ca (2+) dependents del voltatge de la membrana cel·lular muscular.
5. Relació entre l'estructura molecular i el mecanisme d'acció
S'han realitzat simulacions mecàniques moleculars amb dermorfina (Pattabiraman N, 1986). La investigació mostra que el D-Ala2 a l'extrem N i el residu L-Pro6 a l'extrem C de la seqüència de dermorfina suggereixen la possible existència d'un gir β. Des d'una perspectiva estereoquímica, hi pot haver tres tipus (II', III' i V') de girs β a l'extrem N-terminal del pèptid, i dos tipus (I i III) de girs β a l'extrem C-terminal. En els càlculs de mecànica molecular, es van considerar sis conformacions plegades i una conformació estesa per avaluar l'estabilitat relativa de la dermorfina. Entre elles, tres conformacions plegades tenen una energia menor i tenen les següents característiques generals: energia similar, tres enllaços d'hidrogen, un fragment de làmina β semirígida i una interacció favorable Tyr1-Tyr5. L'existència de l'estructura del full β pot tenir un paper en la interacció selectiva entre la dermorfina i el receptor μ.
Quines són les aplicacions de Dermorphin?
S'utilitza per al tractament del dolor postoperatori: un estudi aleatoritzat i controlat amb placebo el 1985 va demostrar que la Dermorphin administrada per via intratecal era significativament més eficaç que el placebo i el compost de referència de morfina en el tractament del dolor postoperatori [6, 7] . Això indica que Dermorphin pot tenir un gran potencial per alleujar el dolor postoperatori. Per als pacients postoperatoris, la gestió eficaç del dolor no només pot millorar la comoditat dels pacients, sinó que també pot ajudar els pacients a recuperar-se i tornar a la vida normal.
Aplicació en cures pal·liatives: tenint en compte el seu excel·lent efecte analgèsic, la Dermorphin també s'ha suggerit per al seu ús en les cures pal·liatives de pacients avançats [6, 7] . En cures pal·liatives, alleujar el dolor dels pacients és un objectiu crucial, i Dermorphin, amb el seu potent efecte analgèsic i el seu risc relativament baix d'efectes secundaris, ofereix una possible opció per alleujar el dolor dels pacients avançats.
Efecte inhibidor sobre el dolor espinal: els estudis han demostrat que la dermorfina pot inhibir la transmissió de la nocicepció a la medul·la espinal. En voluntaris sans, la infusió intravenosa de 0,16 mg/kg de Dermorphin pot augmentar de manera significativa i persistent el llindar del reflex flexor nociceptiu [8] . També es van observar efectes similars en subjectes amb lesió medul·lar crònica completa, cosa que indica que la Dermorphin actua principalment a nivell de la medul·la espinal per inhibir la transmissió del dolor. Aquest efecte inhibidor sobre el dolor espinal proporciona noves esperances per al tractament de pacients que pateixen malalties relacionades amb el dolor medul·lar.
En conclusió, Dermorphin és un pèptid semblant als opioides potent que es pot unir als receptors μ-opioides, mostrant un efecte analgèsic significatiu i inhibint la transmissió de senyals nociceptius a la medul·la espinal. Té aplicacions potencials en el tractament del dolor postoperatori, cures pal·liatives, etc., aportant noves idees per al tractament del dolor.
Sobre l'autor
Tots els materials esmentats són investigats, editats i compilats per Cocer Peptides.
Autor de la revista científica
Giuliano Fontani és un investigador associat a la Universitat de Siena, Itàlia, centrat en neurociències i fisiologia. Ha estudiat els efectes de la dermorfina, un pèptid natural, sobre el comportament i l'activitat elèctrica de l'hipocamp en conills, contribuint a la comprensió de la funció dels receptors opioides. El seu treball també explora la relació entre l'activitat cerebral i el comportament, amb publicacions en revistes com Life Sciences. Giuliano Fontani figura a la referència de la citació [3].
