LL-37 5 میلی گرم

▎ ساختار LL-37

منبع: PubChem

دنباله: LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES فرمول مولکولی: C 205H 340N 60O53 وزن مولکولی: 4493 گرم بر مول شماره CAS: 154947-66-7 PubChem CID: 16198951 مترادف: کاتلسیدین، روپوکامپتید

▎ LL-37 Research

پیشینه تحقیق LL-37 چیست؟

LL-37 اولین بار به عنوان یک کلاس از مواد پپتیدی کوچک کاتیونی در شفیره کرم ابریشم Samia cynthia ricini توسط دانشمند سوئدی Boman HG در سال 1980 کشف شد. عملکردهای فیزیولوژیکی مهمی در کموتاکسی، ترویج بسته شدن زخم و رگزایی دارد (چن ایکس، 2018). پپتیدهای ضد باکتری به طور گسترده در حیوانات، گیاهان و مقدار کمی از میکروارگانیسم ها وجود دارند و بخش مهمی از ایمنی ذاتی مهره داران هستند. به عنوان یک پروتئین ترشحی، LL-37 به طور گسترده در اندام ها و بافت های مختلف بدن انسان وجود دارد. سلول های مختلف از جمله سلول های اپیتلیال، کراتینوسیت ها، ماست سل ها، نوتروفیل ها، ماکروفاژها و مونوسیت ها می توانند آن را ترشح کنند. اکثر این نوع آنتی بیوتیک ها حاوی 37 تا 39 'باقی مانده اسید آمینه' و 0 سیستئین هستند. با توجه به پایه قوی در موقعیت N ترمینال پپتید ضد باکتری، می تواند یک 'ساختار مارپیچ آمفی دوست' پایدار را تشکیل دهد. پپتید ضد باکتری LL-37 همچنین دارای 'ساختار آلفا-مارپیچ آمفی دوست' است. به دلیل عملکرد آن در کشتن باکتری های بیماری زا، آن را یک پپتید ضد باکتری نامیده اند. '37' در نام LL-37 ممکن است به تعداد باقی مانده های اسید آمینه آن مربوط باشد. در عین حال، آن را با نام های کاتلسیدین و روپوکامپتید نیز می شناسند.

مکانیسم اثر LL-37 در برابر باکتری های مقاوم به آنتی بیوتیک چیست؟

مختل کردن غشای سلولی باکتری: 

LL-37 می تواند به غشای سلولی باکتری وارد شود، به خصوص که اثر مخربی بر غشای سلولی حاوی فسفاتیدیل گلیسرول (DPPG) دارد. ساختار غشای سلولی باکتری را مختل می کند و در نتیجه اثر باکتری کشی را اعمال می کند ^[1] . به عنوان مثال، مطالعات نشان داده اند که LL-37 می تواند به غشای سلولی باکتری های گرم مثبت و گرم منفی وارد شود و منجر به افزایش نفوذپذیری غشای سلولی، نشت محتویات سلولی و در نهایت مرگ باکتری ها شود.

فعالیت ضد باکتریایی وسیع الطیف: 

LL-37 دارای فعالیت ضد باکتریایی در برابر انواع باکتری های مقاوم به آنتی بیوتیک است. می تواند بر علیه باکتری های گرم مثبت (مانند استافیلوکوکوس اورئوس، استرپتوکوک، انتروکوک و غیره)، باکتری های گرم منفی (مانند سودوموناس آئروژینوزا، اشریشیا کلی، سالمونلا و غیره) و سایر پاتوژن های باکتریایی (مانند مایکوپلاسما، اوره پلاسما، مایکوپلاسما، و غیره) عمل ^کند . این فعالیت ضد باکتریایی وسیع الطیف باعث می شود LL-37 دارای ارزش کاربردی بالقوه در مبارزه با انواع مختلف باکتری های مقاوم به آنتی بیوتیک باشد.

از بین بردن بیوفیلم تشکیل شده: 

بیوفیلم باکتریایی یکی از دلایل مهم مقاومت دارویی باکتری های بیماری زا است. پپتید ضد باکتری LL-37 می تواند بیوفیلم تشکیل شده را از بین ببرد و در نتیجه مقاومت دارویی باکتری ها را کاهش دهد. به عنوان مثال، در عفونت مفصل مصنوعی (PJI) پس از تعویض مفصل مصنوعی، مقاومت دارویی باکتری های بیماری زا ناشی از بیوفیلم باکتریایی، درمان را دشوار می کند. با این حال، LL-37 می تواند با مهار تشکیل بیوفیلم و از بین بردن بیوفیلم تشکیل شده، نقش ضد باکتری و باکتریواستاتیک موثری داشته باشد.

افزایش فعالیت ضد باکتریایی آنتی بیوتیک ها: 

مطالعات نشان داده اند که LL-37 اثر هم افزایی با آنتی بیوتیک های خاص دارد. به عنوان مثال، هنگامی که در ترکیب با آموکسی سیلین کلاوولانیک اسید (AMC) استفاده می شود، LL-37 می تواند به شدت فعالیت ضد باکتریایی AMC را افزایش دهد.

منبع: PubMed ^[6]

برنامه های کاربردی برای LL-37 چیست؟

تقویت بازسازی استخوان: 

برخی از مطالعات نشان داده اند که پپتید ضد باکتری LL-37 تأثیر مثبتی بر بازسازی استخوان دارد. برخی تحقیقات نشان داده‌اند که سلول‌های بنیادی مزانشیمی مشتق از چربی انسانی (hADSCs) با غلظت‌های مختلف LL-37 کشت داده شدند و مشخص شد که غلظت LL-37 بر توانایی استخوان‌زایی hADSCs تأثیر گذاشته و به اوج خود در 4μg/ml می‌رسد. علاوه بر این، داربست ترکیبی PSeD/hADSCs/LL-37 خواص استخوان‌زایی برتری نسبت به داربست‌های PSeD/hADSCs، PSeD و گروه کنترل در مدل نقص جمجمه موش نشان داد که نشان‌دهنده پتانسیل بالایی در بازسازی بالینی استخوان است.

اثر ضد باکتریایی:

مهار چندین باکتری بیماری زا: 

برخی از تحقیقات از روش میکرو رقت مضاعف برای تعیین حداقل غلظت مهاری (MIC) پپتید ضد باکتری LL-37 علیه اشریشیا کلی، سالمونلا و استافیلوکوکوس اورئوس استفاده کردند. نتایج نشان داد که LL-37 دارای درجات مختلفی از اثرات بازدارنده بر روی این سه باکتری بیماری زا بود که حداقل غلظت مهاری آن به ترتیب 12/3، 56/1 و 78/0 میکروگرم بر میلی لیتر بود. تست پایداری حرارتی نشان داد که پپتید ضد باکتری نوترکیب هنوز در دماهای بالا فعالیت خوبی دارد. نتایج آزمایش پایداری اسید-باز نشان داد که LL-37 دارای فعالیت خاصی در محدوده pH 2.0 تا 12.0 است، با بهترین فعالیت در pH 5.0 تا 6.0 و -20 درجه سانتیگراد بهترین شرایط برای ذخیره سازی طولانی مدت است ^[3]..

اثر بر باکتری های مقاوم به آنتی بیوتیک: 

برخی از افراد اثر ضد باکتریایی پپتید ضد باکتری LL-37 و نانوذرات نقره (AgNPs) را در برابر استافیلوکوکوس اورئوس (S. aureus)، میکروارگانیسمی که معمولاً در عفونت‌های مرتبط با بیوفیلم یافت می‌شود، مطالعه کردند. نتایج نشان داد که LL-37 با کاهش تعداد کلونی بیش از 4 لگاریتم، موثرترین عامل ضد باکتریایی بود. در مقابل، اثرات نانوذرات نقره و آنتی‌بیوتیک‌های معمولی ضعیف‌تر بودند، با کاهش تعداد کلنی‌ها کمتر از 1 لگاریتم. درمان ترکیبی ضد باکتری با ریفامپیسین به طور قابل توجهی کاهش لگاریتمی AgNPs و جنتامایسین را افزایش داد، اما همچنان به طور قابل توجهی کمتر از LL-37 استفاده شده به تنهایی بود ^[4]..

کاربرد در عفونت ریوی: 

مطالعات نشان داده اند که سودوموناس آئروژینوزا (PA) به یک چالش فوری برای عفونت ریوی و آسیب ریه تبدیل شده است. پپتید LL37 یک عامل ضد باکتری موثر در برابر سویه های PA است، اما کاربرد آن به دلیل پاکسازی سریع در داخل بدن، مسائل ایمنی زیستی و فراهمی زیستی کم محدود است. بنابراین، یک سیستم تحویل نانوداروی مبتنی بر آلبومین حساس به کاهش برای بهبود عملکرد LL37 در برابر PA در داخل بدن با تشکیل پیوندهای دی سولفیدی بین مولکولی توسعه یافته است. LL37 کاتیونی را می توان به طور موثر از طریق برهمکنش الکترواستاتیکی محصور کرد تا اثر ضد باکتریایی بهتری را اعمال کند. پپتید LL37 انتشار پایدار بیش از 48 ساعت از نانوذرات پپتید LL37 (LL37 PNP) را نشان داد و با افزایش زمان انکوباسیون، اثر ضد باکتریایی طولانی‌تری مشاهده شد. در یک مدل موش از عفونت حاد ریوی PA، LL37 PNP به طور قابل توجهی بیان TNF-α و IL-1β را کاهش داد و آسیب ریه را کاهش داد. این نشان می دهد که LL37 PNP می تواند به طور مؤثرتری عفونت ریوی PA و پاسخ التهابی متعاقب آن را نسبت به پپتید آزاد LL37 بهبود بخشد ^[3].

فعال کردن عملکرد ضد باکتریایی پلاکت ها: 

مطالعات نشان داده اند که پپتید ضد باکتری LL-37 می تواند عملکرد ضد باکتریایی پلاکت های انسان را فعال کند. پس از درمان پلاکت‌ها با LL-37، بیان سطحی گیرنده‌ها برای شناسایی میکروارگانیسم‌ها (گیرنده‌های شبه Toll (TLRs) 2 و -4، CD32، CD206، Dectin-1، CD35، LOX-1، CD41، CD62P، و αIIbβ3 مربوط به آنتی ژن‌های مولتی‌ژن‌های TLR و ارائه انتگرین‌های آنتی ژن TLRs) (CD80، CD86 و HLA-ABC) افزایش می یابد و مولکول های ضد باکتری ترشح می شوند: پروتئین باکتری کش/افزایش دهنده نفوذپذیری (BPI)، آزوروسیدین، پپتید نوتروفیل انسانی (HNP)-1، و میلوپراکسیداز. آنها همچنین آزروسیدین را ترجمه می کنند و اتصال به اشریشیا کلی، استافیلوکوکوس اورئوس و کاندیدا آلبیکنس را تقویت می کنند. علاوه بر این، مایع رویی پلاکت های تیمار شده با LL-37 می تواند رشد اشریشیا کلی را مهار کند، یا پلاکت ها می توانند از LL-37 خود برای مهار رشد میکروبی استفاده کنند ^[5]..

کاربرد در سیستم های دارورسانی

مطالعات نشان داده اند که پپتیدهای ضد باکتری (AMPs) دسته جدیدی از مولکول های زیستی با خواص ضد باکتریایی وسیع الطیف هستند و به دلیل افزایش سریع مقاومت آنتی بیوتیکی مورد توجه قرار گرفته اند ^[6] . LL37 تنها پپتید ضد باکتری مشتق شده از کاتلوسیدین است که در انسان یافت می شود. با تحقیقات عمیق، LL37 عملکردهای بیولوژیکی مختلفی را نشان داده است، از جمله تنظیم پاسخ التهابی، کموتاکسی سلول‌های ایمنی، ترویج بهبود زخم و استخوان‌زایی، که کاربردهای بالینی مختلفی را تشویق کرده‌اند. با این حال، ترجمه بالینی LL37 به دلیل حساسیت آن به تخریب پروتئاز، سمیت بالقوه، فراهمی زیستی ضعیف و غیره محدود شده است. سیستم های تحویل مختلفی از جمله نانوذرات فلزی، مواد پلیمری و سیستم های مبتنی بر لیپید برای دستیابی به کاربردهای درمانی معرفی شده اند.

در نتیجه، به عنوان یک پپتید فعال زیستی چند منظوره، LL-37 پتانسیل زیادی در کاربردهای بالینی نشان داده است. از نظر ارتقاء بازسازی استخوان، از طریق اثرات هم افزایی مکانیسم های متعددی مانند ترویج تمایز و فعالیت استئوبلاست، اثرات ضد باکتریایی، تعدیل ایمنی و ارتقاء رگ زایی، امید جدیدی را برای ترمیم آسیب های استخوانی به ارمغان آورده است. در برخورد با باکتری های مقاوم به آنتی بیوتیک، با تخریب مستقیم غشای سلولی، مهار تشکیل بیوفیلم ها و هم افزایی با آنتی بیوتیک ها، انتظار می رود که به سلاحی قدرتمند برای حل مشکل باکتری های مقاوم به دارو تبدیل شود. در سیستم‌های دارورسانی، با طراحی و بهینه‌سازی قالب‌های پپتیدی ضد باکتری، ساخت سیستم‌های تحویل داروی متعدد، و بررسی کاربرد ترکیبی داروها، می‌توان اثر درمان بالینی آن را بیشتر افزایش داد. به طور خلاصه، LL-37 دارای پتانسیل در جنبه های مختلف کاربردهای بالینی، از جمله ترویج بازسازی استخوان، اثرات ضد باکتریایی، فعال کردن عملکرد ضد باکتریایی پلاکت ها، و کاربرد در سیستم های دارورسانی است.

درباره نویسنده

مطالب ذکر شده در بالا همگی توسط Cocer Peptides تحقیق، ویرایش و گردآوری شده اند.

نویسنده مجله علمی

فرانسیسکو جی. سانچز-پنا یک محقق در Universidad Autonoma Benito Juarez de Oaxaca (دانشگاه خودمختار بنیتو خوارز اوآکسا) است. این دانشگاه که در سال 1827 تأسیس شد، یک مؤسسه عمومی مهم در اواکساکا، مکزیک است که طیف گسترده ای از برنامه های دانشگاهی را در زمینه هایی مانند علوم طبیعی، مهندسی، علوم انسانی و علوم اجتماعی ارائه می دهد.

تحقیقات Francisco J. Sanchez-Pena بر بیوشیمی و زیست شناسی مولکولی، میکروبیولوژی و شیمی متمرکز است. این رشته ها شامل مطالعه فرآیندهای شیمیایی در موجودات، ساختارها و عملکردهای مولکولی، ویژگی های میکروبی و برهمکنش آنها با محیط، و همچنین ترکیب، خواص، و قوانین تبدیل مواد شیمیایی است. تحقیقات در این زمینه ها کاربردهای قابل توجهی در پزشکی، کشاورزی، علوم محیطی و غیره دارد. Francisco J. Sanchez-Pena در مرجع استناد [5] ذکر شده است.

▎ نقل قول های مرتبط

[1] نویل F، Cahuzac M، Konovalov O، و همکاران. تمایز گروه سر لیپید توسط پپتید ضد میکروبی LL-37: بینش مکانیزم عمل [J]. مجله Biophysical, 2006,90(4):1275-1287.DOI:10.1529/biophysj.105.067595.

[2] نشانی ع، زارع ح، عیدگاهی MRA، و همکاران. LL-37: بررسی مشخصات ضد میکروبی در برابر پاتوژن های باکتریایی انسانی حساس و مقاوم به آنتی بیوتیک [J]. Gene Reports، 2019، 17:100519.DOI:10.1016/j.genrep.2019.100519.

[3] Li L، Peng Y، Yuan Q، و همکاران. Cathelicidin LL37 تمایز استخوانی در شرایط آزمایشگاهی و بازسازی استخوان را در داخل بدن [J] ترویج می کند. مرزها در مهندسی زیستی و بیوتکنولوژی، 2021، 9.DOI:10.3389/fbioe.2021.638494.

[4] Kang J, Dietz MJ, Li B. پپتید ضد میکروبی LL-37 ضد میکروبی علیه بیوفیلم های استافیلوکوکوس اورئوس [J] است. Plos One, 2019,14(6).DOI:10.1371/journal.pone.0216676.

[5] Sanchez-Pena FJ، Romero-Tlalolini MDLA، Torres-Aguilar H، و همکاران. LL-37 باعث ایجاد فعالیت ضد میکروبی در پلاکت های انسانی می شود [J]. مجله بین المللی علوم مولکولی، 2023،24(3).DOI:10.3390/ijms24032816.

[6] Lin X، Wang R، Mai S. پیشرفت در سیستم های تحویل برای کاربرد درمانی LL37 [J]. Journal of Drug Delivery Science and Technology, 2020,60.DOI:10.1016/j.jddst.2020.102016.

تمام مقالات و اطلاعات محصول ارائه شده در این وب سایت صرفاً برای انتشار اطلاعات و اهداف آموزشی است.  

محصولات ارائه شده در این وب سایت منحصراً برای تحقیقات آزمایشگاهی در نظر گرفته شده است. تحقیقات آزمایشگاهی (لاتین: *in glass*، به معنی در ظروف شیشه ای) در خارج از بدن انسان انجام می شود. این محصولات دارویی نیستند، توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) تایید نشده اند و نباید برای پیشگیری، درمان یا درمان هر گونه بیماری، بیماری یا بیماری استفاده شوند. ورود این محصولات به بدن انسان یا حیوان به هر شکلی طبق قانون اکیدا ممنوع است.