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▎ LL-37 구조
출처: 퍼브켐 |
순서: LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES 분자식 205C2HN2O34060: 53 분자량: 4493g/mol CAS 번호: 154947-66-7 PubChem CID: 16198951 동의어: Cathelicidin; ropocamptide |
▎ LL-37 연구
LL-37의 연구 배경은 무엇인가?
LL-37은 1980년 스웨덴 과학자 Boman HG에 의해 누에 Samia cynthia ricini의 번데기에서 양이온성 소형 펩타이드 물질의 한 종류로 처음 발견되었습니다. LL-37은 인간 카텔리시딘 항균 펩타이드의 C-말단 펩타이드(CAMP, hCAP18)로 미생물 침입에 대한 저항성을 증가시킬 수 있으며 화학주성, 상처 폐쇄 촉진 및 혈관 신생에서 중요한 생리학적 기능을 수행합니다(Chen X, 2018). 항균펩타이드는 동물, 식물, 소량의 미생물에 널리 존재하며, 척추동물의 선천면역에 중요한 부분을 차지한다. 분비 단백질인 LL-37은 인체의 여러 기관과 조직에 널리 존재합니다. 상피세포, 각질세포, 비만세포, 호중구, 대식세포, 단핵구 등 다양한 세포에서 이를 분비할 수 있습니다. 이러한 종류의 항생제는 대부분 37~39개의 '아미노산 잔기'를 포함하고 시스테인은 0개입니다. 항균 펩타이드의 N 말단 위치의 강한 염기성으로 인해 안정적인 '양친매성 나선형 구조'를 형성할 수 있습니다. 항균 펩타이드 LL-37도 '양친매성 α-나선 구조'를 가지고 있습니다. 병원성 세균을 죽이는 기능 때문에 항균 펩타이드라고 불립니다. LL-37 이름의 '37'은 아미노산 잔기의 수와 관련이 있을 수 있습니다. 동시에 cathelicidin과 ropocamptide로도 알려져 있습니다.
항생제 내성 박테리아에 대한 LL-37의 작용 메커니즘은 무엇입니까?
박테리아 세포막 파괴:
LL-37은 박테리아 세포막에 삽입될 수 있으며, 특히 포스파티딜글리세롤(DPPG)을 함유한 세포막에 파괴적인 영향을 미칠 수 있습니다. 이는 박테리아 세포막의 구조를 파괴하여 살균 효과를 발휘합니다 [1] . 예를 들어, 연구에 따르면 LL-37은 그람 양성균과 그람 음성균 모두의 세포막에 삽입되어 세포막의 투과성이 증가하고 세포 내용물이 누출되어 궁극적으로 박테리아가 사망할 수 있습니다.
광범위한 항균 활성:
LL-37은 다양한 항생제 내성 박테리아에 대해 항균 활성을 가지고 있습니다. 이는 그람 양성 박테리아(예: 황색포도상구균, 연쇄구균, 장구균 등), 그람 음성 박테리아(예: 녹농균, 대장균, 살모넬라 등) 및 기타 세균성 병원체(예: 마이코플라스마, 우레아플라즈마, 마이코박테리움 등)에 작용할 수 있습니다 [2] . 이러한 광범위한 항균 활성으로 인해 LL-37은 다양한 유형의 항생제 내성 박테리아와 싸우는 데 잠재적인 응용 가치를 갖게 됩니다.
형성된 생물막 파괴:
박테리아 생물막은 병원성 박테리아의 약물 저항성에 대한 중요한 이유 중 하나입니다. 항균 펩타이드 LL-37은 형성된 생물막을 파괴하여 박테리아의 약물 저항성을 감소시킬 수 있습니다. 예를 들어 인공관절 치환술 후 인공 관절 감염(PJI)의 경우 세균 생물막으로 인한 병원성 세균의 약물 내성으로 인해 치료가 어려워진다. 그러나 LL-37은 생물막 형성을 억제하고 형성된 생물막을 파괴함으로써 효과적인 항균 및 정균 역할을 할 수 있습니다.
항생제의 항균 활성 강화:
연구에 따르면 LL-37은 특정 항생제와 시너지 효과가 있는 것으로 나타났습니다. 예를 들어, 아목시실린 클라불란산(AMC)과 함께 사용하면 LL-37은 AMC의 항균 활성을 강력하게 향상시킬 수 있습니다.
출처:PubMed [6]
LL-37의 용도는 무엇입니까?
뼈 재생 촉진:
일부 연구에서는 항균 펩타이드 LL-37이 뼈 재생에 긍정적인 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 일부 연구에서는 인간 지방 유래 중간엽 줄기세포(hADSC)를 다양한 농도의 LL-37과 함께 배양한 것으로 나타났으며, LL-37의 농도는 hADSC의 골형성 능력에 영향을 미쳐 4μg/ml에서 최고조에 달하는 것으로 나타났습니다. 또한, PSeD/hADSCs/LL-37 복합 지지체는 쥐 두개골 결손 모델에서 PSeD/hADSCs, PSeD 및 대조군 지지체에 비해 더 우수한 골형성 특성을 보여 임상적 골 재생 가능성이 높다는 것을 보여주었다.
항균 효과:
다양한 병원성 박테리아의 억제:
일부 연구에서는 대장균, 살모넬라균, 황색포도상구균에 대한 항균 펩타이드 LL-37의 최소 억제 농도(MIC)를 결정하기 위해 마이크로 이중 희석법을 사용했습니다. 결과는 LL-37이 이들 3가지 병원성 박테리아에 대해 서로 다른 수준의 억제 효과를 가지고 있음을 보여 주며, 최소 억제 농도는 각각 3.12, 1.56 및 0.78μg/mL입니다. 열안정성 테스트 결과, 재조합 항균 펩타이드는 고온에서도 여전히 우수한 활성을 나타내는 것으로 나타났습니다. 산-염기 안정성 시험 결과, LL-37은 pH 2.0~12.0에서 일정한 활성을 보였으며, pH 5.0~6.0에서 가장 활성이 좋았으며, -20°C가 장기 보관에 가장 적합한 조건인 것으로 나타났습니다 [3].
항생제 내성 박테리아에 대한 효과:
어떤 사람들은 생물막 관련 감염에서 흔히 발견되는 미생물인 황색포도상구균(S. aureus)에 대한 항균 펩타이드 LL-37과 은나노입자(AgNPs)의 항균 효능을 연구했습니다. 그 결과, LL-37이 가장 효과적인 항균제로 콜로니 수를 4로그 이상 감소시키는 것으로 나타났습니다. 대조적으로, 은나노입자와 기존 항생제의 효과는 1 로그 미만으로 콜로니 수 감소로 더 나빴습니다. 리팜피신과 항균제 병용치료는 AgNP와 겐타마이신의 대수 감소를 유의하게 증가시켰으나 단독으로 사용한 LL-37에 비하면 여전히 유의하게 낮았다 [4].
폐 감염에 적용:
연구에 따르면 녹농균(PA)이 폐 감염 및 폐 손상에 대한 긴급한 문제가 된 것으로 나타났습니다. LL37 펩타이드는 PA 균주에 대한 효과적인 항균제이지만 생체 내에서 빠른 제거, 생물학적 안전성 문제 및 낮은 생체 이용률로 인해 적용이 제한됩니다. 따라서 분자간 이황화 결합을 형성하여 생체 내에서 PA에 대한 LL37의 성능을 향상시키기 위한 환원 민감성 알부민 기반 나노 약물 전달 시스템이 개발되었습니다. 양이온성 LL37은 정전기적 상호작용을 통해 효과적으로 캡슐화되어 향상된 항균 효과를 발휘할 수 있습니다. LL37 펩타이드는 LL37 펩타이드 나노입자(LL37 PNP)로부터 48시간 이상의 지속 방출을 나타냈으며, 배양 시간이 길어질수록 항균 효과가 확장되는 것으로 나타났다. 급성 PA 폐 감염 마우스 모델에서 LL37 PNP는 TNF-α 및 IL-1β의 발현을 크게 감소시키고 폐 손상을 완화시켰습니다. 이는 LL37 PNP가 유리 LL37 펩타이드보다 PA 폐 감염 및 그에 따른 염증 반응을 더 효과적으로 개선할 수 있음을 나타냅니다 [3].
혈소판의 항균 기능 활성화:
연구에 따르면 항균 펩타이드 LL-37은 인간 혈소판의 항균 기능을 활성화할 수 있는 것으로 나타났습니다. 혈소판을 LL-37로 처리한 후 미생물을 인식하는 수용체(Toll-like 수용체(TLR) 2 및 -4, CD32, CD206, Dectin-1, CD35, LOX-1, CD41, CD62P 및 αIIbβ3 인테그린)와 T 림프구에 대한 항원 제시와 관련된 분자(CD80, CD86 및 HLA-ABC)의 표면 발현이 증가하고, 항균 분자가 분비됩니다: 살균/투과성 증가 단백질(BPI), 아주로시딘, 인간 호중구 펩타이드(HNP)-1 및 골수과산화효소. 또한 azurocidin을 번역하고 Escherichia coli, Staphylococcus aureus 및 Candida albicans에 대한 결합을 강화합니다. 또한, LL-37을 처리한 혈소판의 상등액은 대장균의 성장을 억제할 수 있거나, 혈소판은 LL-37을 사용하여 미생물의 성장을 억제할 수 있습니다 [5].
약물 전달 시스템에 적용
연구에 따르면 항균 펩타이드(AMP)는 광범위한 항균 특성을 지닌 새로운 종류의 생체분자이며 항생제 내성의 급속한 증가로 인해 주목을 받고 있습니다 [6] . LL37은 인간에서 발견되는 유일한 카텔리시딘 유래 항균 펩타이드입니다. 심층 연구를 통해 LL37은 염증 반응 조절, 면역 세포의 화학주성, 상처 치유 촉진, 골형성 등 다양한 생물학적 기능을 보여 다양한 임상 적용을 장려했습니다. 그러나 LL37의 임상적 번역은 프로테아제 분해에 대한 민감성, 잠재적인 독성, 낮은 생체 이용률 등으로 인해 제한됩니다. 금속 나노입자, 폴리머 재료 및 지질 기반 시스템을 포함한 다양한 전달 시스템이 치료 적용을 달성하기 위해 도입되었습니다.
결론적으로, 다기능 생리활성 펩타이드로서 LL-37은 임상 적용에서 큰 잠재력을 보여주었습니다. 뼈 재생 촉진 측면에서는 조골세포 분화 및 활성 촉진, 항균 효과, 면역 조절, 혈관 신생 촉진 등 여러 메커니즘의 시너지 효과를 통해 뼈 손상 복구에 대한 새로운 희망을 가져왔습니다. 항생제 내성균을 다룰 때 세포막을 직접 파괴해 생물막 형성을 억제하고 항생제와 시너지 효과를 발휘해 약제내성균 문제를 해결하는 강력한 무기가 될 것으로 기대된다. 약물 전달 시스템에서는 항균 펩타이드 템플릿을 설계 및 최적화하고, 다중 약물 전달 시스템을 구축하고, 약물의 결합 적용을 탐색함으로써 임상 치료 효과를 더욱 향상시킬 수 있습니다. 즉, LL-37은 뼈 재생 촉진, 항균 효과, 혈소판의 항균 기능 활성화, 약물 전달 시스템 적용 등 임상 적용의 여러 측면에서 잠재력을 가지고 있습니다.
저자 소개
위에서 언급한 자료는 모두 Cocer Peptides에서 연구, 편집 및 편집한 것입니다.
과학 저널 저자
Francisco J. Sanchez-Pena는 Universidad Autonoma Benito Juarez de Oaxaca(오악사카 자치 대학 Benito Juarez University)의 연구원입니다. 1827년에 설립된 이 대학은 멕시코 오악사카의 중요한 공공 기관으로 자연 과학, 공학, 인문학, 사회 과학 등의 분야에서 광범위한 학술 프로그램을 제공합니다.
Francisco J. Sanchez-Pena의 연구는 생화학 및 분자생물학, 미생물학, 화학에 중점을 두고 있습니다. 이러한 학문 분야에는 유기체 내의 화학 과정, 분자 구조 및 기능, 미생물 특성 및 환경과의 상호 작용은 물론 화학 물질의 구성, 특성 및 변환 규칙에 대한 연구가 포함됩니다. 이러한 분야의 연구는 의학, 농업, 환경 과학 등에 중요한 응용 분야를 가지고 있습니다. Francisco J. Sanchez-Pena는 인용 문헌 [5]에 나와 있습니다.
