|
1 készlet (10 fiola)
| Mennyiség: | |
|---|---|
▎ LL-37 Szerkezet
Forrás: PubChem |
Sorrend: LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES Molekulaképlet: C 205H 340N 60O53 Molekulasúly: 4493 g/mol CAS-szám: 154947-66-7 PubChem ügyfél-azonosító: 16198951 Szinonimák: Cathelicidin ；ropokamptid |
▎ LL-37 Kutatás
Mi az LL-37 kutatási háttere?
Az LL-37-et először Boman HG svéd tudós fedezte fel 1980-ban a kationos kis peptid anyagok osztályaként a Samia cynthia ricini selyemhernyó bábjaiban. Az LL-37 az emberi cathelicidin fiziológiás antibakteriális C-terminális peptidje (CAMP, hCAP18), amely a mikrobiológiailag fontos szerepet játszik a peptid rezisztenciájában kemotaxist, elősegítve a sebzáródást és az angiogenezist (Chen X, 2018). Az antibakteriális peptidek széles körben jelen vannak állatokban, növényekben és kis mennyiségű mikroorganizmusban, és fontos részét képezik a gerincesek veleszületett immunitásának. Kiválasztó fehérjeként az LL-37 széles körben jelen van az emberi test számos szervében és szövetében. Különféle sejtek, köztük hámsejtek, keratinociták, hízósejtek, neutrofilek, makrofágok és monociták képesek kiválasztani. Az ilyen típusú antibiotikumok többsége 37-39 'aminosavmaradékot' tartalmaz, és 0 ciszteint tartalmaz. Az antibakteriális peptid N-terminális pozíciójában lévő erős bázikusságának köszönhetően stabil 'amfifil spirális szerkezetet' tud kialakítani. Az LL-37 antibakteriális peptidnek is van 'amfifil α-helikális szerkezete'. A kórokozó baktériumokat elpusztító funkciója miatt antibakteriális peptidnek nevezik. A '37' az LL-37 névben összefüggésben lehet az aminosavak számával. Ugyanakkor katelicidin és ropokamptid néven is ismert.
Mi az LL-37 hatásmechanizmusa az antibiotikum-rezisztens baktériumok ellen?
A bakteriális sejtmembrán megsértése:
Az LL-37 beépülhet a baktérium sejtmembránjába, különösen romboló hatással van a foszfatidilglicerint (DPPG) tartalmazó sejtmembránra. Megbontja a baktériumsejt membrán szerkezetét, ezáltal baktericid hatást fejt ki [1] . A tanulmányok például azt találták, hogy az LL-37 beépülhet a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok sejtmembránjaiba is, ami a sejtmembrán permeabilitásának növekedéséhez, a sejttartalom kiszivárgásához és végső soron a baktériumok halálához vezet.
Széles spektrumú antibakteriális hatás:
Az LL-37 antibakteriális hatással rendelkezik számos antibiotikum-rezisztens baktérium ellen. Hathat Gram-pozitív baktériumok (például Staphylococcus aureus, Streptococcus, Enterococcus stb.), Gram-negatív baktériumok (például Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Salmonella stb.) és más bakteriális kórokozók (pl. Mycoplasma, Ureaplasma, Mycobacterium2], stb.) ellen . Ennek a széles spektrumú antibakteriális hatásnak köszönhetően az LL-37 potenciális alkalmazási értéket jelent a különböző típusú antibiotikum-rezisztens baktériumok elleni küzdelemben.
A kialakult biofilm megsemmisítése:
A bakteriális biofilm a patogén baktériumok gyógyszerrezisztenciájának egyik fontos oka. Az LL-37 antibakteriális peptid képes elpusztítani a kialakult biofilmet, így csökkenti a baktériumok gyógyszerrezisztenciáját. Például a mesterséges ízületi pótlást követő ízületi protézis fertőzésben (PJI) a patogén baktériumok bakteriális biofilm által okozott gyógyszerrezisztenciája nehezíti a kezelést. Az LL-37 azonban hatékony antibakteriális és bakteriosztatikus szerepet tölthet be azáltal, hogy gátolja a biofilm képződését és elpusztítja a kialakult biofilmet.
Az antibiotikumok antibakteriális hatásának fokozása:
Tanulmányok kimutatták, hogy az LL-37 szinergikus hatást fejt ki bizonyos antibiotikumokkal. Például amoxicillin-klavulánsavval (AMC) együtt alkalmazva az LL-37 erősen fokozhatja az AMC antibakteriális aktivitását.
Forrás: PubMed [6]
Milyen alkalmazások használhatók az LL-37-hez?
A csontok regenerálódásának elősegítése:
Egyes tanulmányok kimutatták, hogy az LL-37 antibakteriális peptid pozitív hatással van a csontregenerációra. Egyes kutatások kimutatták, hogy a humán zsírból származó mesenchymális őssejteket (hADSC) különböző koncentrációjú LL-37-tel tenyésztették, és azt találták, hogy az LL-37 koncentrációja hatással volt a hADSC-k oszteogén képességére, 4 μg/ml-nél érte el a csúcsot. Ezen túlmenően, a PSeD/hADSCs/LL-37 kombinációs állvány jobb oszteogén tulajdonságokat mutatott, mint a PSeD/hADSCs, PSeD és a kontrollcsoport vázai a patkány kálváriális defektus modelljében, ami nagy potenciált jelez a klinikai csontregenerációban.
Antibakteriális hatás:
Több kórokozó baktérium gátlása:
Egyes kutatások mikro-kettős hígítási módszert alkalmaztak az LL-37 antibakteriális peptid minimális gátló koncentrációjának (MIC) meghatározására Escherichia coli, Salmonella és Staphylococcus aureus ellen. Az eredmények azt mutatták, hogy az LL-37 különböző fokú gátló hatást fejt ki erre a három patogén baktériumra, a minimális gátló koncentráció 3,12, 1,56 és 0,78 μg/ml volt. A hőstabilitási teszt azt mutatta, hogy a rekombináns antibakteriális peptid magas hőmérsékleten is jó aktivitást mutat. A sav-bázis stabilitási teszt eredményei azt mutatták, hogy az LL-37 bizonyos aktivitást mutat 2,0 és 12,0 közötti pH-tartományban, a legjobb aktivitást 5,0 és 6,0 közötti pH-tartományban, a -20 °C-on pedig a legjobb feltétel a hosszú távú tárolás [3]..
Hatás az antibiotikum-rezisztens baktériumokra:
Néhányan az LL-37 antibakteriális peptid és az ezüst nanorészecskék (AgNP-k) antibakteriális hatékonyságát tanulmányozták a Staphylococcus aureus (S. aureus) nevű mikroorganizmus ellen, amely a biofilmmel kapcsolatos fertőzésekben gyakran előfordul. Az eredmények azt mutatták, hogy az LL-37 volt a leghatékonyabb antibakteriális szer, több mint 4 logaritmussal csökkentette a telepek számát. Ezzel szemben az ezüst nanorészecskék és a hagyományos antibiotikumok hatása gyengébb volt, a telepszám 1 logaritmusnál kisebb mértékben csökkent. A rifampicinnel végzett antibakteriális kombinációs kezelés szignifikánsan növelte az AgNP-k és a gentamicin logaritmikus csökkenését, de még így is szignifikánsan alacsonyabb volt, mint az önmagában alkalmazott LL-37 esetében [4].
Alkalmazás tüdőfertőzésben:
Tanulmányok kimutatták, hogy a Pseudomonas aeruginosa (PA) sürgős kihívást jelent a tüdőfertőzés és a tüdősérülés szempontjából. Az LL37 peptid hatékony antibakteriális szer a PA törzsekkel szemben, de alkalmazása korlátozott az in vivo gyors kiürülése, a biológiai biztonsági problémák és az alacsony biológiai hozzáférhetőség miatt. Ezért egy redukáló érzékeny albumin alapú nanodrog bejuttató rendszert fejlesztettek ki az LL37 PA elleni teljesítményének javítására in vivo intermolekuláris diszulfid kötések kialakításával. A kationos LL37 elektrosztatikus kölcsönhatás révén hatékonyan kapszulázható, javítva az antibakteriális hatást. Az LL37 peptid több mint 48 órán keresztül nyújtott felszabadulást mutatott az LL37 peptid nanorészecskékből (LL37 PNP), és az inkubációs idő növekedésével meghosszabbodott antibakteriális hatást figyeltek meg. Az akut PA tüdőfertőzés egérmodelljében az LL37 PNP szignifikánsan csökkentette a TNF-α és IL-1β expresszióját, és enyhítette a tüdőkárosodást. Azt jelzi, hogy az LL37 PNP hatékonyabban képes javítani a PA tüdőfertőzést és az azt követő gyulladásos választ, mint a szabad LL37 peptid [3].
A vérlemezkék antibakteriális funkciójának aktiválása:
A tanulmányok rámutattak arra, hogy az LL-37 antibakteriális peptid aktiválhatja az emberi vérlemezkék antibakteriális funkcióját. A vérlemezkék LL-37-tel történő kezelése után a mikroorganizmusok felismerésére szolgáló receptorok felszíni expressziója (Toll-like receptorok (TLR) 2 és -4, CD32, CD206, Dectin-1, CD35, LOX-1, CD41, CD62P és αIIbβ3 integrin) és a CD8-hoz kapcsolódó limfociták (CD8-hoz kapcsolódó limfociták) és HLA-ABC) növekszik, és antibakteriális molekulák szekretálódnak: baktericid/permeabilitást növelő fehérje (BPI), azurocidin, humán neutrofil peptid (HNP)-1 és mieloperoxidáz. Ezenkívül lefordítják az azurocidint, és fokozzák az Escherichia coli, a Staphylococcus aureus és a Candida albicans kötődését. Ezenkívül az LL-37-tel kezelt vérlemezkék felülúszója gátolhatja az Escherichia coli növekedését, vagy a vérlemezkék felhasználhatják LL-37-üket a mikrobiális növekedés gátlására [5].
Alkalmazás gyógyszeradagoló rendszerekben
A tanulmányok megemlítették, hogy az antibakteriális peptidek (AMP) a biomolekulák új osztályát alkotják, széles spektrumú antibakteriális tulajdonságokkal, és az antibiotikum-rezisztencia gyors növekedése miatt vonzották magukra a figyelmet [6] . Az LL37 az egyetlen katelicidin eredetű antibakteriális peptid, amely emberben megtalálható. A mélyreható kutatások során az LL37 különféle biológiai funkciókat mutatott ki, beleértve a gyulladásos válasz szabályozását, az immunsejtek kemotaxisát, elősegíti a sebgyógyulást és az oszteogenezist, amelyek számos klinikai alkalmazást ösztönöztek. Az LL37 klinikai transzlációját azonban korlátozza a proteázok lebomlásával szembeni érzékenysége, potenciális toxicitása, rossz biológiai hozzáférhetősége stb. Különféle szállítórendszereket vezettek be, köztük fém nanorészecskéket, polimer anyagokat és lipidalapú rendszereket a terápiás alkalmazások elérése érdekében.
Összefoglalva, mint többfunkciós bioaktív peptid, az LL-37 nagy potenciált mutatott a klinikai alkalmazásokban. Ami a csontregenerációt illeti, számos mechanizmus – például az oszteoblasztok differenciálódásának és aktivitásának elősegítése, antibakteriális hatások, immunmoduláció és az angiogenezis elősegítése – szinergikus hatásai révén új reményt hozott a csontsérülések helyreállítására. Az antibiotikum-rezisztens baktériumok kezelésénél a sejtmembrán közvetlen elpusztításával, a biofilmek képződésének gátlásával és az antibiotikumokkal való szinergiával várhatóan hatékony fegyverré válik a gyógyszerrezisztens baktériumok problémájának megoldásában. A gyógyszerbejuttató rendszerekben antibakteriális peptid templátok tervezésével és optimalizálásával, több gyógyszerleadó rendszer felépítésével, valamint a gyógyszerek kombinált alkalmazásának feltárásával klinikai kezelési hatása tovább fokozható. Röviden, az LL-37 a klinikai alkalmazások számos aspektusában rejlik, beleértve a csontregeneráció elősegítését, az antibakteriális hatásokat, a vérlemezkék antibakteriális funkciójának aktiválását és a gyógyszeradagoló rendszerekben való alkalmazást.
A szerzőről
A fent említett anyagokat a Cocer Peptides kutatta, szerkesztette és összeállította.
Tudományos folyóirat szerzője
Francisco J. Sanchez-Pena az Universidad Autonoma Benito Juarez de Oaxaca (Oaxacai Autonóm Benito Juarez Egyetem) kutatója. Az 1827-ben alapított egyetem jelentős állami intézmény a mexikói Oaxacában, amely tudományos programok széles skáláját kínálja olyan területeken, mint a természettudományok, a mérnöki tudományok, a bölcsészettudomány és a társadalomtudományok.
Francisco J. Sanchez-Pena kutatásai a biokémiára és molekuláris biológiára, a mikrobiológiára és a kémiára összpontosítanak. Ezek a tudományágak magukban foglalják az organizmusokon belüli kémiai folyamatok, a molekuláris szerkezetek és funkciók, a mikrobiális jellemzők és a környezettel való kölcsönhatásaik tanulmányozását, valamint a kémiai anyagok összetételét, tulajdonságait és átalakulási szabályait. Az ezeken a területeken végzett kutatásoknak jelentős alkalmazásai vannak az orvostudományban, a mezőgazdaságban, a környezettudományban stb. Francisco J. Sanchez-Pena szerepel az idézetben [5].
