|
1 sett (10 hettuglös)
| Magn: | |
|---|---|
▎ LL-37 Uppbygging
Heimild: PubChem |
Röð: LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES Sameindaformúla: C 205H 340N 60O53 Mólþyngd: 4493 g/mól CAS númer: 154947-66-7 PubChem CID: 16198951 Samheiti: Cathelicidin；ropocamptide |
▎ LL-37 Rannsóknir
Hver er rannsóknarbakgrunnur LL-37?
LL-37 var fyrst uppgötvað sem flokkur katjónískra smápeptíðefna í púpum silkiormsins Samia cynthia ricini af sænska vísindamanninum Boman HG árið 1980. LL-37 er C-enda peptíðið (CAMP, hCAP18) mannkyns cathelicidin sýklalyfja, sem eykur lífeðlisfræðilega virkni peptíðs í mönnum, sem eykur mikilvæga virkni örvera í æðapeptíð, í krabbameinslyfjum, sem stuðlar að lokun sára og æðamyndun (Chen X, 2018). Bakteríudrepandi peptíð eru víða til staðar í dýrum, plöntum og litlu magni af örverum og þau eru mikilvægur hluti af meðfæddu ónæmi hryggdýra. Sem seytingarprótein er LL-37 víða til staðar í mörgum líffærum og vefjum mannslíkamans. Ýmsar frumur, þar á meðal þekjufrumur, keratínfrumur, mastfrumur, daufkyrninga, átfrumur og einfrumur, geta seytt því. Flest af þessari tegund sýklalyfja inniheldur 37 - 39 'amínósýruleifar' og hefur 0 cystein. Vegna sterkrar grunnstöðu við N-endastöðu bakteríudrepandi peptíðsins getur það myndað stöðuga 'amfífískan helical uppbyggingu'. Bakteríudrepandi peptíðið LL-37 hefur einnig „amfífíska α-heilical byggingu“. Vegna hlutverks þess að drepa sjúkdómsvaldandi bakteríur er það nefnt bakteríudrepandi peptíð. „37“ í nafninu LL-37 gæti tengst fjölda amínósýruleifa þess. Á sama tíma er það einnig þekkt sem cathelicidin og ropocamptide.
Hver er verkunarmáti LL-37 gegn sýklalyfjaónæmum bakteríum?
Truflanir á frumuhimnu bakteríu:
LL-37 getur sett inn í frumuhimnu bakteríu, einkum haft eyðileggjandi áhrif á frumuhimnuna sem inniheldur fosfatidýlglýseról (DPPG). Það mun trufla uppbyggingu bakteríufrumuhimnunnar og hafa þannig bakteríudrepandi áhrif [1] . Til dæmis hafa rannsóknir leitt í ljós að LL-37 getur sett inn í frumuhimnur bæði Gram-jákvæðra og Gram-neikvæðar baktería, sem leiðir til aukins gegndræpi frumuhimnunnar, leka frumuinnihalds og að lokum dauða baktería.
Breiðvirkt bakteríudrepandi virkni:
LL-37 hefur bakteríudrepandi virkni gegn ýmsum sýklalyfjaónæmum bakteríum. Það getur virkað gegn Gram-jákvæðum bakteríum (eins og Staphylococcus aureus, Streptococcus, Enterococcus o.s.frv.), Gram-neikvæðum bakteríum (eins og Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Salmonella, o.s.frv.), og öðrum bakteríusýkingum (eins og Mycoplasma] 2 , o.fl. Þessi breiðvirka bakteríudrepandi virkni gerir það að verkum að LL-37 hefur hugsanlegt notkunargildi í baráttunni við mismunandi gerðir af sýklalyfjaónæmum bakteríum.
Að eyðileggja myndaða líffilmu:
Bakteríulíffilma er ein mikilvægasta ástæða lyfjaþols sjúkdómsvaldandi baktería. Bakteríudrepandi peptíðið LL-37 getur eyðilagt myndaða líffilmu og þannig dregið úr lyfjaþol baktería. Til dæmis, í gerviliðasýkingu (PJI) eftir gerviliðaskipti, gerir lyfjaþol sjúkdómsvaldandi baktería af völdum bakteríulíffilmu meðferðina erfiða. Hins vegar getur LL-37 gegnt áhrifaríku bakteríudrepandi og bakteríudrepandi hlutverki með því að hindra myndun líffilmunnar og eyðileggja myndaða líffilmuna.
Auka bakteríudrepandi virkni sýklalyfja:
Rannsóknir hafa sýnt að LL-37 hefur samverkandi áhrif með ákveðnum sýklalyfjum. Til dæmis, þegar það er notað í samsettri meðferð með amoxicillin clavulansýru (AMC), getur LL-37 verulega aukið bakteríudrepandi virkni AMC.
Heimild:PubMed [6]
Hver eru umsóknirnar fyrir LL-37?
Stuðla að endurnýjun beina:
Sumar rannsóknir hafa sýnt að bakteríudrepandi peptíðið LL-37 hefur jákvæð áhrif á endurnýjun beina. Sumar rannsóknir hafa sýnt að mesenchymal stamfrumur (hADSCs) úr mönnum voru ræktaðar með mismunandi styrk af LL-37 og í ljós kom að styrkur LL-37 hafði áhrif á beinmyndunargetu hADSCs og náði hámarki við 4μg/ml. Að auki sýndu PSeD/hADSCs/LL-37 samsetta vinnupallinn betri beinmyndandi eiginleika en PSeD/hADSCs, PSeD og viðmiðunarhópa vinnupallana í líkaninu á leghálsgalla rotta, sem gefur til kynna mikla möguleika á klínískri beinendurnýjun.
Bakteríudrepandi áhrif:
Hindrun á mörgum sjúkdómsvaldandi bakteríum:
Sumar rannsóknir notuðu örtvíþynningaraðferðina til að ákvarða lágmarkshemjandi styrk (MIC) bakteríudrepandi peptíðsins LL-37 gegn Escherichia coli, Salmonella og Staphylococcus aureus. Niðurstöðurnar sýndu að LL-37 hafði mismunandi hamlandi áhrif á þessar þrjár sjúkdómsvaldandi bakteríur, þar sem lágmarks hamlandi styrkur var 3,12, 1,56 og 0,78μg/mL, í sömu röð. Hitastöðugleikaprófið sýndi að raðbrigða bakteríudrepandi peptíðið hafði enn góða virkni við háan hita. Niðurstöður sýru-basa stöðugleikaprófanna sýndu að LL-37 hafði ákveðna virkni á pH-bilinu 2,0 til 12,0, með bestu virkni við pH 5,0 til 6,0 og -20°C er besta skilyrðið fyrir langtímageymslu [3].
Áhrif á sýklalyfjaónæmar bakteríur:
Sumir rannsökuðu bakteríudrepandi verkun bakteríudrepandi peptíðsins LL-37 og silfur nanóagna (AgNPs) gegn Staphylococcus aureus (S. aureus), örveru sem er algeng í líffilmutengdum sýkingum. Niðurstöðurnar sýndu að LL-37 var áhrifaríkasta bakteríudrepandi efnið, með minnkun á fjölda nýlendubúa um meira en 4 logaritma. Aftur á móti voru áhrif silfurnanóagna og hefðbundinna sýklalyfja lakari, með minnkun á fjölda nýlendna sem var minna en 1 logaritma. Sýklalyfjameðferðin með rifampicíni jók marktækt logaritmíska lækkun AgNPs og gentamicíns, en hún var samt marktækt lægri en LL-37 notað eitt sér [4].
Notkun við lungnasýkingu:
Rannsóknir hafa sýnt að Pseudomonas aeruginosa (PA) er orðin brýn áskorun fyrir lungnasýkingu og lungnaskaða. LL37 peptíðið er áhrifaríkt bakteríudrepandi efni gegn PA stofnum, en notkun þess er takmörkuð vegna hraðrar úthreinsunar in vivo, líföryggisvandamála og lítils aðgengis. Þess vegna hefur afoxandi næmt albúmín-undirstaða nanólyfjasendingarkerfi verið þróað til að bæta árangur LL37 gegn PA in vivo með því að mynda millisameinda tvísúlfíðtengi. Katjónískt LL37 er á áhrifaríkan hátt hægt að hjúpa með rafstöðueiginleikum til að hafa betri bakteríudrepandi áhrif. LL37 peptíðið sýndi viðvarandi losun í meira en 48 klukkustundir frá LL37 peptíð nanóögnum (LL37 PNP), og framlengd bakteríudrepandi áhrif komu fram með auknum ræktunartíma. Í múslíkani af bráðri PA lungnasýkingu dró LL37 PNP marktækt úr tjáningu TNF-α og IL-1β og létti lungnaskaða. Það gefur til kynna að LL37 PNP geti á skilvirkari hátt bætt PA lungnasýkingu og síðari bólgusvörun en frjálsa LL37 peptíðið [3].
Virkja bakteríudrepandi virkni blóðflagna:
Rannsóknir hafa bent á að bakteríudrepandi peptíðið LL-37 getur virkjað bakteríudrepandi virkni blóðflagna manna. Eftir að blóðflögur hafa verið meðhöndlaðar með LL-37, er yfirborðstjáning viðtaka til að þekkja örverur (Toll-like viðtaka (TLR) 2 og -4, CD32, CD206, Dectin-1, CD35, LOX-1, CD41, CD62P og αIIbβ3 mótefnavaka tengdar eitilfrumuefnum sem tengjast TCD8 mótefnafrumum, CD86 og HLA-ABC) er aukið og bakteríudrepandi sameindir eru seyttar: bakteríudrepandi/gegndræpihækkandi prótein (BPI), azurocidin, daufkyrningapeptíð úr mönnum (HNP)-1 og myeloperoxidasi. Þeir þýða einnig azurocidin og auka bindinguna við Escherichia coli, Staphylococcus aureus og Candida albicans. Að auki getur yfirborð blóðflagna sem eru meðhöndlaðir með LL-37 hamlað vexti Escherichia coli, eða blóðflögur geta notað LL-37 þeirra til að hindra örveruvöxt [5].
Umsókn í lyfjaafhendingarkerfi
Rannsóknir hafa nefnt að bakteríudrepandi peptíð (AMP) eru nýr flokkur lífsameinda með breiðvirka bakteríudrepandi eiginleika og hafa vakið athygli vegna hraðrar aukningar á sýklalyfjaónæmi [6] . LL37 er eina sýklalyfjapeptíðið sem er afleitt af katelicidíni sem finnst í mönnum. Með ítarlegum rannsóknum hefur LL37 sýnt fram á ýmsa líffræðilega virkni, þar á meðal að stjórna bólgusvörun, krabbameinslyfjum ónæmisfrumna, stuðla að sársheilun og beinmyndun, sem hefur hvatt til margvíslegra klínískra nota. Hins vegar er klínísk þýðing á LL37 takmörkuð af næmni þess fyrir niðurbroti próteasa, hugsanlegum eiturhrifum, lélegu aðgengi o.s.frv. Ýmis afhendingarkerfi, þar á meðal nanóagnir úr málmi, fjölliða efni og kerfi sem byggjast á lípíðum, hafa verið kynnt til að ná fram lækningalegum notum.
Að lokum, sem fjölvirkt lífvirkt peptíð, hefur LL-37 sýnt mikla möguleika í klínískri notkun. Hvað varðar að stuðla að endurnýjun beina, með samverkandi áhrifum margra aðferða eins og að stuðla að aðgreiningu og virkni beinfrumuefna, bakteríudrepandi áhrif, ónæmisstýringu og stuðla að æðamyndun, hefur það vakið nýja von um viðgerð á beinskaða. Þegar tekist er á við sýklalyfjaónæmar bakteríur, með því að eyðileggja frumuhimnuna beint, hindra myndun líffilma og samvirkni við sýklalyf, er búist við að það verði öflugt vopn til að leysa vandamál lyfjaónæmra baktería. Í lyfjaafhendingarkerfum, með því að hanna og fínstilla bakteríudrepandi peptíðsniðmát, smíða mörg lyfjagjafakerfi og kanna samsetta notkun lyfja, er hægt að auka klínísk meðferðaráhrif þess enn frekar. Í stuttu máli, LL-37 hefur möguleika í mörgum þáttum klínískra nota, þar á meðal að stuðla að endurnýjun beina, bakteríudrepandi áhrif, virkja bakteríudrepandi virkni blóðflagna og notkun í lyfjagjafakerfum.
Um höfundinn
Ofangreint efni er allt rannsakað, ritstýrt og tekið saman af Cocer Peptides.
Höfundur vísindatímarits
Francisco J. Sanchez-Pena er rannsakandi við Universidad Autonoma Benito Juarez de Oaxaca (sjálfráða Benito Juarez háskólinn í Oaxaca). Þessi háskóli var stofnaður árið 1827 og er mikilvæg opinber stofnun í Oaxaca, Mexíkó, sem býður upp á breitt úrval akademískra námsbrauta á sviðum eins og náttúruvísindum, verkfræði, hugvísindum og félagsvísindum.
Rannsóknir Francisco J. Sanchez-Pena beinast að lífefnafræði og sameindalíffræði, örverufræði og efnafræði. Þessar greinar fela í sér rannsókn á efnaferlum innan lífvera, sameindabyggingu og virkni, eiginleikum örvera og samspili þeirra við umhverfið, svo og samsetningu, eiginleikum og umbreytingarreglum efna. Rannsóknir á þessum sviðum hafa umtalsverða notkun í læknisfræði, landbúnaði, umhverfisvísindum og fleiru. Francisco J. Sanchez-Pena er skráð í tilvísun í tilvitnun [5].
