|
1 komplekti (10 flakoni)
| Daudzums: | |
|---|---|
▎ LL-37 Struktūra
Avots: PubChem |
Secība: LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES Molekulārā formula: C 205H 340N 60O53 Molekulmasa: 4493 g/mol CAS numurs: 154947-66-7 PubChem CID: 16198951 Sinonīmi: katelicidīns ；ropokamptīds |
▎ LL-37 Pētījumi
Kāds ir LL-37 izpētes fons?
LL-37 pirmo reizi kā katjonu mazu peptīdu vielu klasi zīdtārpiņa Samia cynthia ricini zīdtārpiņa kūniņās atklāja zviedru zinātnieks Bomans HG 1980. gadā. LL-37 ir cilvēka katelicidīna fizioloģiskās antibakteriālas C-gala peptīds (CAMP, hCAP18), kas var palielināt mikrobu lomu vadu rezistencē un mikrobu darbībā. ķemotaksi, veicinot brūču slēgšanu un angiogenēzi (Chen X, 2018). Antibakteriālie peptīdi ir plaši sastopami dzīvniekos, augos un nelielā daudzumā mikroorganismu, un tie ir svarīga mugurkaulnieku iedzimtās imunitātes sastāvdaļa. Kā sekrēcijas proteīns LL-37 ir plaši sastopams vairākos cilvēka ķermeņa orgānos un audos. To var izdalīt dažādas šūnas, tostarp epitēlija šūnas, keratinocīti, tuklo šūnas, neitrofīli, makrofāgi un monocīti. Lielākā daļa šāda veida antibiotiku satur 37–39 'aminoskābju atlikumus' un 0 cisteīna. Pateicoties spēcīgajam bāziskumam antibakteriālā peptīda N-gala pozīcijā, tas var veidot stabilu 'amfifilu spirālveida struktūru'. Antibakteriālajam peptīdam LL-37 ir arī 'amfifila α-spirālveida struktūra'. Tā kā tā iznīcina patogēnās baktērijas, to sauc par antibakteriālo peptīdu. '37' nosaukumā LL-37 var būt saistīts ar tā aminoskābju atlikumu skaitu. Tajā pašā laikā to sauc arī par katelicidīnu un ropokamptīdu.
Kāds ir LL-37 darbības mehānisms pret antibiotikām rezistentām baktērijām?
Baktēriju šūnu membrānas izjaukšana:
LL-37 var iekļūt baktēriju šūnu membrānā, īpaši destruktīvi iedarbojoties uz fosfatidilglicerīnu (DPPG) saturošo šūnu membrānu. Tas izjauks baktēriju šūnu membrānas struktūru, tādējādi iedarbojoties ar baktericīdu [1] . Piemēram, pētījumos ir atklāts, ka LL-37 var ievietot gan grampozitīvu, gan gramnegatīvu baktēriju šūnu membrānās, izraisot šūnu membrānas caurlaidības palielināšanos, šūnu satura noplūdi un galu galā baktēriju nāvi.
Plaša spektra antibakteriāla iedarbība:
LL-37 piemīt antibakteriāla iedarbība pret dažādām pret antibiotikām rezistentām baktērijām. Tas var iedarboties pret grampozitīvām baktērijām (piemēram, Staphylococcus aureus, Streptococcus, Enterococcus uc), gramnegatīvām baktērijām (piemēram, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Salmonella u.c.) un citiem baktēriju patogēniem (piemēram, Mycoplasma, Ureaplasma [Mycoplasma, Ureaplasma], utt. ) . Šī plaša spektra antibakteriālā aktivitāte padara LL-37 potenciālu pielietojuma vērtību cīņā pret dažāda veida antibiotikām rezistentām baktērijām.
Izveidotās bioplēves iznīcināšana:
Baktēriju bioplēve ir viens no svarīgākajiem iemesliem patogēno baktēriju rezistencei pret zālēm. Antibakteriālais peptīds LL-37 var iznīcināt izveidoto bioplēvi, tādējādi samazinot baktēriju rezistenci pret zālēm. Piemēram, locītavu protezēšanas infekcijā (PJI) pēc locītavu mākslīgās nomaiņas, baktēriju bioplēves izraisītā patogēno baktēriju rezistence pret zālēm apgrūtina ārstēšanu. Tomēr LL-37 var spēlēt efektīvu antibakteriālu un bakteriostatisku lomu, kavējot bioplēves veidošanos un iznīcinot izveidoto bioplēvi.
Antibiotiku antibakteriālās aktivitātes uzlabošana:
Pētījumi liecina, ka LL-37 ir sinerģiska iedarbība ar noteiktām antibiotikām. Piemēram, lietojot kombinācijā ar amoksicilīna klavulānskābi (AMC), LL-37 var spēcīgi uzlabot AMC antibakteriālo aktivitāti.
Avots: PubMed [6]
Kādi ir pieteikumi LL-37?
Kaulu reģenerācijas veicināšana:
Daži pētījumi liecina, ka antibakteriālajam peptīdam LL-37 ir pozitīva ietekme uz kaulu atjaunošanos. Daži pētījumi liecina, ka no cilvēka taukiem iegūtās mezenhimālās cilmes šūnas (hADSC) tika kultivētas ar dažādām LL-37 koncentrācijām, un tika konstatēts, ka LL-37 koncentrācija ietekmēja hADSC osteogēno spēju, sasniedzot maksimumu pie 4 μg/ml. Turklāt PSeD/hADSCs/LL-37 kombinācijas sastatnes uzrādīja labākas osteogēnās īpašības nekā PSeD/hADSC, PSeD un kontroles grupas sastatnes žurku kalvāriju defekta modelī, kas liecina par augstu klīniskās kaulu reģenerācijas potenciālu.
Antibakteriāla iedarbība:
Vairāku patogēnu baktēriju inhibīcija:
Dažos pētījumos tika izmantota mikro dubultā atšķaidīšanas metode, lai noteiktu antibakteriālā peptīda LL-37 minimālo inhibējošo koncentrāciju (MIC) pret Escherichia coli, Salmonella un Staphylococcus aureus. Rezultāti parādīja, ka LL-37 bija dažādas inhibējošās iedarbības pakāpes uz šīm trim patogēnajām baktērijām, un minimālā inhibējošā koncentrācija bija attiecīgi 3, 12, 1, 56 un 0, 78 μg / ml. Termiskās stabilitātes tests parādīja, ka rekombinantajam antibakteriālajam peptīdam joprojām bija laba aktivitāte augstās temperatūrās. Skābju-bāzes stabilitātes testa rezultāti parādīja, ka LL-37 bija noteikta aktivitāte pH diapazonā no 2,0 līdz 12,0, ar vislabāko aktivitāti pH diapazonā no 5,0 līdz 6,0 un -20 °C ir labākais nosacījums ilgstošai uzglabāšanai [3].
Ietekme uz pret antibiotikām rezistentām baktērijām:
Daži cilvēki pētīja antibakteriālā peptīda LL-37 un sudraba nanodaļiņu (AgNP) antibakteriālo efektivitāti pret Staphylococcus aureus (S. aureus), mikroorganismu, kas parasti sastopams ar bioplēvi saistītās infekcijās. Rezultāti parādīja, ka LL-37 bija visefektīvākais antibakteriālais līdzeklis ar koloniju skaita samazināšanos par vairāk nekā 4 logaritmiem. Turpretim sudraba nanodaļiņu un parasto antibiotiku iedarbība bija vājāka, un koloniju skaits samazinājās par mazāk nekā 1 logaritmu. Antibakteriālā kombinētā ārstēšana ar rifampicīnu ievērojami palielināja AgNP un gentamicīna logaritmisko samazināšanos, taču tā joprojām bija ievērojami zemāka nekā LL-37, ko lieto atsevišķi [4].
Pielietojums plaušu infekcijām:
Pētījumi liecina, ka Pseudomonas aeruginosa (PA) ir kļuvusi par steidzamu izaicinājumu plaušu infekcijas un plaušu traumu gadījumā. LL37 peptīds ir efektīvs antibakteriāls līdzeklis pret PA celmiem, taču tā pielietojums ir ierobežots tā ātrās izvadīšanas in vivo, bioloģiskās drošības problēmu un zemās biopieejamības dēļ. Tāpēc ir izstrādāta reducēšanas jutīga uz albumīnu balstīta nanozāļu ievadīšanas sistēma, lai uzlabotu LL37 veiktspēju pret PA in vivo, veidojot starpmolekulāras disulfīda saites. Katjonu LL37 var efektīvi iekapsulēt, izmantojot elektrostatisko mijiedarbību, lai panāktu uzlabotu antibakteriālo efektu. LL37 peptīds uzrādīja ilgstošu vairāk nekā 48 stundu izdalīšanos no LL37 peptīda nanodaļiņām (LL37 PNP), un, palielinoties inkubācijas laikam, tika novērota paplašināta antibakteriālā iedarbība. Akūtas PA plaušu infekcijas peles modelī LL37 PNP ievērojami samazināja TNF-α un IL-1β ekspresiju un mazināja plaušu bojājumus. Tas norāda, ka LL37 PNP var efektīvāk uzlabot PA plaušu infekciju un tai sekojošo iekaisuma reakciju nekā brīvais LL37 peptīds [3].
Trombocītu antibakteriālās funkcijas aktivizēšana:
Pētījumi liecina, ka antibakteriālais peptīds LL-37 var aktivizēt cilvēka trombocītu antibakteriālo funkciju. Pēc trombocītu apstrādes ar LL-37, mikroorganismu atpazīšanas receptoru virsmas ekspresija (Toll-like receptors (TLR) 2 un -4, CD32, CD206, Dectin-1, CD35, LOX-1, CD41, CD62P un αIIbβ3 integrīns) un molekulām (ar CD6, CD8 saistītiem limfocītiem) un HLA-ABC) tiek palielināts, un tiek izdalītas antibakteriālas molekulas: baktericīda/caurlaidību palielinoša olbaltumviela (BPI), azurocidīns, cilvēka neitrofilo peptīds (HNP)-1 un mieloperoksidāze. Tie arī pārvērš azurocidīnu un uzlabo saistīšanos ar Escherichia coli, Staphylococcus aureus un Candida albicans. Turklāt trombocītu supernatants, kas apstrādāts ar LL-37, var kavēt Escherichia coli augšanu, vai trombocīti var izmantot savu LL-37, lai kavētu mikrobu augšanu [5].
Pielietojums zāļu ievadīšanas sistēmās
Pētījumos minēts, ka antibakteriālie peptīdi (AMP) ir jauna biomolekulu klase ar plaša spektra antibakteriālām īpašībām un ir piesaistījuši uzmanību, jo strauji pieaug rezistence pret antibiotikām [6] . LL37 ir vienīgais no katelicidīna iegūtais antibakteriālais peptīds, kas atrodams cilvēkiem. Ar padziļinātu izpēti LL37 ir parādījis dažādas bioloģiskas funkcijas, tostarp iekaisuma reakcijas regulēšanu, imūnšūnu ķīmijaksi, brūču dzīšanas veicināšanu un osteoģenēzi, kas ir veicinājušas dažādus klīniskus pielietojumus. Tomēr LL37 klīnisko tulkojumu ierobežo tā jutība pret proteāzes noārdīšanos, iespējamā toksicitāte, slikta biopieejamība utt. Lai sasniegtu terapeitiskus lietojumus, ir ieviestas dažādas piegādes sistēmas, tostarp metāla nanodaļiņas, polimēru materiāli un sistēmas, kuru pamatā ir lipīdi.
Visbeidzot, kā daudzfunkcionāls bioaktīvs peptīds, LL-37 ir parādījis lielu potenciālu klīniskos lietojumos. Runājot par kaulu reģenerācijas veicināšanu, izmantojot vairāku mehānismu sinerģisko iedarbību, piemēram, veicinot osteoblastu diferenciāciju un aktivitāti, antibakteriālu iedarbību, imūnmodulāciju un veicinot angiogēzi, tas ir devis jaunu cerību kaulu bojājumu labošanai. Nodarbojoties ar antibiotikām rezistentām baktērijām, tieši iznīcinot šūnu membrānu, kavējot bioplēvju veidošanos un sinerģiju ar antibiotikām, tas kļūs par spēcīgu ieroci, lai atrisinātu pret zālēm rezistento baktēriju problēmu. Zāļu ievadīšanas sistēmās, izstrādājot un optimizējot antibakteriālo peptīdu veidnes, konstruējot vairākas zāļu ievadīšanas sistēmas un izpētot zāļu kombinēto pielietojumu, tā klīniskās ārstēšanas efektu var vēl vairāk uzlabot. Īsāk sakot, LL-37 ir potenciāls vairākos klīnisko lietojumu aspektos, tostarp veicinot kaulu reģenerāciju, antibakteriālu iedarbību, aktivizējot trombocītu antibakteriālo funkciju un lietošanā zāļu ievadīšanas sistēmās.
Par Autoru
Visus iepriekš minētos materiālus pēta, rediģē un apkopo Cocer Peptides.
Zinātniskā žurnāla autors
Francisco J. Sanchez-Pena ir pētnieks Universidad Autonoma Benito Juarez de Oaxaca (Oahakas autonomā Benito Huaresa universitāte). Šī universitāte, kas dibināta 1827. gadā, ir nozīmīga valsts iestāde Oahakā, Meksikā, piedāvājot plašu akadēmisko programmu klāstu tādās jomās kā dabaszinātnes, inženierzinātnes, humanitārās zinātnes un sociālās zinātnes.
Francisco J. Sanchez-Pena pētījumi koncentrējas uz bioķīmiju un molekulāro bioloģiju, mikrobioloģiju un ķīmiju. Šīs disciplīnas ietver ķīmisko procesu izpēti organismos, molekulārās struktūras un funkcijas, mikrobu īpašības un to mijiedarbību ar vidi, kā arī ķīmisko vielu sastāvu, īpašības un transformācijas noteikumus. Pētījumiem šajās jomās ir ievērojams pielietojums medicīnā, lauksaimniecībā, vides zinātnē un citur. Francisco J. Sanchez-Pena ir norādīts atsaucē uz atsauci [5].
