LL-37 5mg

▎ LL-37の構造

出典: PubChem

シーケンス: LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES 分子式: 205H 340NO60C 53 分子量: 4493 g/mol CAS 番号: 154947-66-7 PubChem CID: 16198951 別名: カテリシジン；ロポカンプチド

▎ LL-37 研究

LL-37の研究背景は何ですか？

LL-37 は、1980 年にスウェーデンの科学者ボーマン HG によって、カイコのサミア シンシア リシニの蛹内にあるカチオン性低分子ペプチド物質の一種として初めて発見されました。LL-37 はヒト カテリシジン抗菌ペプチドの C 末端ペプチド (CAMP、hCAP18) であり、微生物の侵入に対する抵抗力を高め、走化性において重要な生理学的機能を果たし、創傷閉鎖を促進します。血管新生（Chen X、2018）。抗菌ペプチドは動物、植物、および少量の微生物に広く存在しており、脊椎動物の自然免疫の重要な部分を占めています。 LL-37 は分泌タンパク質として、人体の複数の臓器や組織に広く存在します。上皮細胞、ケラチノサイト、マスト細胞、好中球、マクロファージ、単球などのさまざまな細胞が分泌します。この種の抗生物質のほとんどには 37 ～ 39 個の「アミノ酸残基」が含まれており、システインは含まれていません。抗菌ペプチドの N 末端位置は強い塩基性を持っているため、安定した「両親媒性らせん構造」を形成できます。抗菌ペプチド LL-37 も「両親媒性αヘリックス構造」を持っています。病原性細菌を殺す機能があるため、抗菌ペプチドと呼ばれています。 LL-37 という名前の「37」は、そのアミノ酸残基の数に関係している可能性があります。同時に、カテリシジンおよびロポカンプチドとしても知られています。

抗生物質耐性菌に対する LL-37 の作用機序は何ですか?

細菌の細胞膜を破壊する: 

LL-37 は細菌の細胞膜に挿入することができ、特にホスファチジルグリセロール (DPPG) を含む細胞膜に破壊的な影響を及ぼします。細菌の細胞膜の構造を破壊し、殺菌効果を発揮します^[1] 。たとえば、研究では、LL-37 がグラム陽性菌とグラム陰性菌の両方の細胞膜に挿入でき、細胞膜の透過性の増加、細胞内容物の漏出、そして最終的には細菌の死滅につながることがわかっています。

広範囲の抗菌活性: 

LL-37 は、さまざまな抗生物質耐性菌に対する抗菌活性を持っています。グラム陽性菌（黄色ブドウ球菌、連鎖球菌、腸球菌など）、グラム陰性菌（緑膿菌、大腸菌、サルモネラ菌など）、その他の細菌性病原体（マイコプラズマ、ウレアプラズマ、マイコバクテリウムなど）に対して作用します^[2] 。この広域スペクトルの抗菌活性により、LL-37 はさまざまな種類の抗生物質耐性菌と戦う際に潜在的な応用価値を持つようになります。

形成されたバイオフィルムを破壊する: 

細菌のバイオフィルムは、病原性細菌の薬剤耐性の重要な理由の 1 つです。抗菌ペプチド LL-37 は、形成されたバイオフィルムを破壊し、細菌の薬剤耐性を低下させることができます。例えば、人工関節置換術後の人工関節感染症（PJI）では、細菌バイオフィルムによる病原菌の薬剤耐性が治療を困難にします。しかし、LL-37 は、バイオフィルムの形成を阻害し、形成されたバイオフィルムを破壊することにより、効果的な抗菌および静菌の役割を果たすことができます。

抗生物質の抗菌活性を高める： 

研究では、LL-37 が特定の抗生物質と相乗効果があることが示されています。たとえば、アモキシシリン クラブラン酸 (AMC) と組み合わせて使用​​すると、LL-37 は AMC の抗菌活性を強力に強化できます。

出典:PubMed ^[6]

LL-37の用途は何ですか?

骨再生の促進: 

いくつかの研究では、抗菌ペプチド LL-37 が骨の再生にプラスの効果をもたらすことが示されています。いくつかの研究では、ヒト脂肪由来間葉系幹細胞 (hADSC) をさまざまな濃度の LL-37 で培養したことが示されており、LL-37 の濃度は hADSC の骨形成能力に影響を及ぼし、4μg/ml でピークに達することが判明しました。さらに、PSeD/hADSC/LL-37 組み合わせ足場は、ラット頭蓋冠欠損モデルにおいて PSeD/hADSC、PSeD、および対照群足場よりも優れた骨形成特性を示し、臨床骨再生における高い可能性を示しました。

抗菌効果：

複数の病原性細菌の抑制: 

一部の研究では、マイクロ倍希釈法を使用して、大腸菌、サルモネラ菌、黄色ブドウ球菌に対する抗菌ペプチド LL-37 の最小発育阻止濃度 (MIC) を決定しました。結果は、LL-37 がこれら 3 つの病原性細菌に対して異なる程度の阻害効果を有し、最小阻害濃度はそれぞれ 3.12、1.56、および 0.78 μg/mL であることを示しました。熱安定性試験により、組換え抗菌ペプチドが高温でも依然として良好な活性を有することが示された。酸塩基安定性試験の結果、LL-37 は pH 2.0 ～ 12.0 の範囲で一定の活性を示し、pH 5.0 ～ 6.0 で最も活性が高く、-20℃ が長期保存に最適な条件であることが示されました^[3]。.

抗生物質耐性菌に対する効果: 

バイオフィルム関連感染症でよく見られる微生物である黄色ブドウ球菌（黄色ブドウ球菌）に対する抗菌ペプチドLL-37と銀ナノ粒子（AgNP）の抗菌効果を研究した人もいる。結果は、LL-37 が最も効果的な抗菌剤であり、コロニー数が 4 対数以上減少したことを示しました。対照的に、銀ナノ粒子と従来の抗生物質の効果は劣っており、コロニー数の減少は対数 1 未満でした。リファンピシンによる抗菌薬の併用治療は、AgNP とゲンタマイシンの対数減少を有意に増加させましたが、それでも LL-37 を単独で使用した場合よりも有意に低かった^[4]。.

肺感染症への応用: 

研究により、緑膿菌（PA）が肺感染症および肺損傷に対する緊急の課題となっていることが示されています。 LL37 ペプチドは PA 株に対する効果的な抗菌剤ですが、生体内での急速なクリアランス、生物学的安全性の問題、および生物学的利用能の低さにより、その用途は限られています。したがって、分子間ジスルフィド結合を形成することによって生体内での PA に対する LL37 の性能を向上させるために、還元感受性アルブミンベースのナノドラッグ送達システムが開発されました。カチオン性 LL37 は静電相互作用によって効果的にカプセル化され、抗菌効果が向上します。 LL37 ペプチドは、LL37 ペプチド ナノ粒子 (LL37 PNP) から 48 時間以上の持続放出を示し、インキュベーション時間の増加に伴って抗菌効果の延長が認められました。急性 PA 肺感染症のマウス モデルにおいて、LL37 PNP は TNF-α および IL-1β の発現を有意に減少させ、肺損傷を軽減しました。これは、LL37 PNP が遊離の LL37 ペプチドよりも PA 肺感染症とその後の炎症反応を効果的に改善できることを示しています^[3].

血小板の抗菌機能を活性化します。 

研究では、抗菌ペプチド LL-37 がヒト血小板の抗菌機能を活性化できることが指摘されています。血小板を LL-37 で処理すると、微生物を認識するための受容体 (Toll 様受容体 (TLR) 2 および -4、CD32、CD206、デクチン-1、CD35、LOX-1、CD41、CD62P、αIIbβ3 インテグリン) および T リンパ球への抗原提示に関連する分子 (CD80、CD86、 HLA-ABC）が増加し、抗菌性分子（殺菌/透過性増加タンパク質（BPI）、アズロシジン、ヒト好中球ペプチド（HNP）-1、およびミエロペルオキシダーゼ）が分泌されます。また、アズロシジンを翻訳し、大腸菌、黄色ブドウ球菌、カンジダ アルビカンスへの結合を強化します。さらに、LL-37 で処理された血小板の上清は大腸菌の増殖を阻害することができ、または血小板は LL-37 を使用して微生物の増殖を阻害することができます^[5].

ドラッグデリバリーシステムへの応用

研究によると、抗菌ペプチド (AMP) は広範囲の抗菌特性を持つ新しいクラスの生体分子であり、抗生物質耐性の急速な増加により注目を集めています^[6] 。 LL37 は、ヒトで見つかった唯一のカテリシジン由来の抗菌ペプチドです。綿密な研究により、LL37 は、炎症反応の調節、免疫細胞の走化性、創傷治癒の促進、骨形成などのさまざまな生物学的機能を示し、さまざまな臨床応用を促進しています。しかし、LL37 の臨床応用は、プロテアーゼ分解に対する感受性、潜在的な毒性、生物学的利用能の低さなどによって制限されています。治療への応用を実現するために、金属ナノ粒子、ポリマー材料、脂質ベースのシステムなどのさまざまな送達システムが導入されています。

結論として、LL-37 は多機能生理活性ペプチドとして、臨床応用において大きな可能性を示しています。骨再生の促進という点では、骨芽細胞の分化と活性の促進、抗菌効果、免疫調節、血管新生の促進などの複数のメカニズムの相乗効果により、骨損傷の修復に新たな希望をもたらしています。抗生物質耐性菌に対しては、細胞膜を直接破壊してバイオフィルムの形成を抑制し、抗生物質との相乗効果により、薬剤耐性菌の問題を解決する強力な武器となることが期待されています。ドラッグデリバリーシステムでは、抗菌ペプチドの鋳型を設計・最適化し、複数のドラッグデリバリーシステムを構築し、薬剤の併用を検討することで、臨床治療効果をさらに高めることができます。つまり、LL-37 は、骨再生の促進、抗菌効果、血小板の抗菌機能の活性化、薬物送達システムへの応用など、臨床応用のさまざまな側面での可能性を秘めています。

著者について

上記の資料はすべて Cocer Peptides によって調査、編集、編集されたものです。

科学雑誌の著者

Francisco J. Sanchez-Pena は、Universidad Autonoma Benito Juarez de Oaxaca (オアハカ自治州ベニート・フアレス大学) の研究者です。 1827 年に設立されたこの大学は、メキシコのオアハカ州にある重要な公立機関であり、自然科学、工学、人文科学、社会科学などの分野で幅広い学術プログラムを提供しています。

Francisco J. Sanchez-Pena の研究は、生化学と分子生物学、微生物学、化学に焦点を当てています。これらの分野には、生物内の化学プロセス、分子構造と機能、微生物の特性と環境との相互作用、化学物質の組成、特性、変換規則の研究が含まれます。これらの分野の研究は、医学、農業、環境科学などに重要な応用分野があります。 Francisco J. Sanchez-Pena は引用文献 [5] に記載されています。

▎関連する引用

[1] Neville F、Cahuzac M、Konovalov O、他。抗菌ペプチド LL-37 による脂質ヘッドグループの識別: 作用機序についての洞察 [J]。 Biophysical Journal、2006、90(4):1275-1287.DOI:10.1529/biophysj.105.067595。

[2] Neshani A、Zare H、Eidgahi MRA、他。 LL-37: 感受性および抗生物質耐性のヒト細菌性病原体に対する抗菌プロファイルのレビュー[J]。 Gene Reports、2019、17:100519.DOI:10.1016/j.genrep.2019.100519。

[3] Li L、Peng Y、Yuan Q、他。カテリシジン LL37 は、in vitro での骨形成分化と in vivo での骨再生を促進します[J]。生物工学とバイオテクノロジーのフロンティア、2021、9.DOI:10.3389/fbioe.2021.638494。

[4] Kang J、Dietz MJ、Li B. 抗菌ペプチド LL-37 は、黄色ブドウ球菌バイオフィルムに対して殺菌作用があります [J]。 Plos One、2019、14(6).DOI:10.1371/journal.pone.0216676。

[5] Sanchez-Pena FJ、Romero-Tlalolini MDLA、Torres-Aguilar H、他。 LL-37 はヒト血小板の抗菌活性を誘発します[J]。国際分子科学ジャーナル、2023、24(3).DOI:10.3390/ijms24032816。

[6] Lin X、Wang R、Mai S. LL37 の治療応用のための送達システムの進歩[J]。薬物送達科学および技術ジャーナル、2020、60.DOI:10.1016/j.jddst.2020.102016。

このウェブサイトで提供されるすべての記事および製品情報は、情報普及および教育目的のみを目的としています。  

このウェブサイトで提供される製品は、in vitro 研究専用です。インビトロ研究（ラテン語: *in glass*、ガラス製品を意味する）は、人体の外で行われます。これらの製品は医薬品ではなく、米国食品医薬品局 (FDA) によって承認されていないため、病状、疾患、病気の予防、治療、または治癒に使用してはなりません。これらの製品をいかなる形でも人体または動物の体内に導入することは法律で厳しく禁止されています。