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1kits (10 frascos)
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▎ Estrutura LL-37
Fonte: PubChem |
Sequência: LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES Fórmula molecular: C 205H 340N 60O53 Peso molecular: 4493 g/mol Número CAS: 154947-66-7 CID da PubChem: 16198951 Sinônimos: catelicidina ； ropocamptida |
▎ Pesquisa LL-37
Qual é o histórico de pesquisa do LL-37?
LL-37 foi descoberto pela primeira vez como uma classe de pequenas substâncias peptídicas catiônicas nas pupas do bicho-da-seda Samia cynthia ricini pelo cientista sueco Boman HG em 1980. LL-37 é o peptídeo C-terminal (CAMP, hCAP18) do peptídeo antibacteriano de catelicidina humana, que pode aumentar a resistência à invasão microbiana e desempenha importantes funções fisiológicas na quimiotaxia, promovendo o fechamento de feridas e angiogênese (Chen X, 2018). Os peptídeos antibacterianos estão amplamente presentes em animais, plantas e em uma pequena quantidade de microrganismos, e são uma parte importante da imunidade inata dos vertebrados. Como proteína secretora, o LL-37 está amplamente presente em vários órgãos e tecidos do corpo humano. Várias células, incluindo células epiteliais, queratinócitos, mastócitos, neutrófilos, macrófagos e monócitos, podem secretá-lo. A maior parte desse tipo de antibiótico contém 37 a 39 “resíduos de aminoácidos” e 0 cisteína. Devido à forte basicidade na posição N-terminal do peptídeo antibacteriano, ele pode formar uma 'estrutura helicoidal anfifílica' estável. O peptídeo antibacteriano LL-37 também possui uma “estrutura anfifílica α-helicoidal”. Devido à sua função de matar bactérias patogênicas, é denominado peptídeo antibacteriano. O “37” no nome LL-37 pode estar relacionado ao número de seus resíduos de aminoácidos. Ao mesmo tempo, também é conhecido como catelicidina e ropocamptida.
Qual é o mecanismo de ação do LL-37 contra bactérias resistentes a antibióticos?
Perturbando a membrana celular bacteriana:
LL-37 pode ser inserido na membrana celular bacteriana, tendo especialmente um efeito destrutivo na membrana celular contendo fosfatidilglicerol (DPPG). Irá perturbar a estrutura da membrana celular bacteriana, exercendo assim um efeito bactericida [1] . Por exemplo, estudos descobriram que o LL-37 pode ser inserido nas membranas celulares de bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, levando a um aumento na permeabilidade da membrana celular, ao vazamento do conteúdo celular e, em última análise, à morte de bactérias.
Atividade antibacteriana de amplo espectro:
LL-37 tem atividade antibacteriana contra uma variedade de bactérias resistentes a antibióticos. Pode atuar contra bactérias Gram-positivas (como Staphylococcus aureus, Streptococcus, Enterococcus, etc.), bactérias Gram-negativas (como Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Salmonella, etc.) e outros patógenos bacterianos (como Mycoplasma, Ureaplasma, Mycobacterium, etc.) [2] . Esta atividade antibacteriana de amplo espectro faz com que o LL-37 tenha potencial valor de aplicação no combate a diferentes tipos de bactérias resistentes a antibióticos.
Destruindo o biofilme formado:
O biofilme bacteriano é uma das razões importantes para a resistência das bactérias patogênicas aos medicamentos. O peptídeo antibacteriano LL-37 pode destruir o biofilme formado, reduzindo assim a resistência das bactérias aos medicamentos. Por exemplo, na infecção protética articular (IAP) após substituição artificial da articulação, a resistência das bactérias patogênicas aos medicamentos causada pelo biofilme bacteriano dificulta o tratamento. No entanto, o LL-37 pode desempenhar um papel antibacteriano e bacteriostático eficaz, inibindo a formação do biofilme e destruindo o biofilme formado.
Aumentando a atividade antibacteriana dos antibióticos:
Estudos demonstraram que o LL-37 tem um efeito sinérgico com certos antibióticos. Por exemplo, quando usado em combinação com ácido clavulânico amoxicilina (AMC), o LL-37 pode aumentar fortemente a atividade antibacteriana do AMC.
Fonte: PubMed [6]
Quais são as aplicações do LL-37?
Promovendo a regeneração óssea:
Alguns estudos demonstraram que o peptídeo antibacteriano LL-37 tem um efeito positivo na regeneração óssea. Algumas pesquisas mostraram que células-tronco mesenquimais derivadas do tecido adiposo humano (hADSCs) foram cultivadas com diferentes concentrações de LL-37, e descobriu-se que a concentração de LL-37 teve impacto na capacidade osteogênica das hADSCs, atingindo um pico de 4μg/ml. Além disso, a estrutura combinada PSeD/hADSCs/LL-37 apresentou propriedades osteogênicas mais superiores do que as estruturas PSeD/hADSCs, PSeD e grupo controle no modelo de defeito calvário de rato, indicando um alto potencial na regeneração óssea clínica.
Efeito antibacteriano:
Inibição de múltiplas bactérias patogênicas:
Algumas pesquisas utilizaram o método de microdiluição dupla para determinar a concentração inibitória mínima (CIM) do peptídeo antibacteriano LL-37 contra Escherichia coli, Salmonella e Staphylococcus aureus. Os resultados mostraram que o LL-37 teve diferentes graus de efeitos inibitórios sobre essas três bactérias patogênicas, com as concentrações inibitórias mínimas sendo 3,12, 1,56 e 0,78μg/mL, respectivamente. O teste de estabilidade térmica mostrou que o peptídeo antibacteriano recombinante ainda apresentava boa atividade em altas temperaturas. Os resultados do teste de estabilidade ácido-base mostraram que LL-37 tinha certa atividade em uma faixa de pH de 2,0 a 12,0, com a melhor atividade em um pH de 5,0 a 6,0, e -20°C sendo a melhor condição para armazenamento a longo prazo [3].
Efeito sobre bactérias resistentes a antibióticos:
Algumas pessoas estudaram a eficácia antibacteriana do peptídeo antibacteriano LL-37 e das nanopartículas de prata (AgNPs) contra Staphylococcus aureus (S. aureus), um microrganismo comumente encontrado em infecções relacionadas ao biofilme. Os resultados mostraram que o LL-37 foi o agente antibacteriano mais eficaz, com uma redução na contagem de colónias de mais de 4 logaritmos. Em contraste, os efeitos das nanopartículas de prata e dos antibióticos convencionais foram mais fracos, com uma redução na contagem de colónias inferior a 1 logaritmo. O tratamento combinado antibacteriano com rifampicina aumentou significativamente a redução logarítmica de AgNPs e gentamicina, mas ainda foi significativamente menor do que o LL-37 usado sozinho [4].
Aplicação em infecção pulmonar:
Estudos demonstraram que Pseudomonas aeruginosa (PA) tornou-se um desafio urgente para infecção pulmonar e lesão pulmonar. O peptídeo LL37 é um agente antibacteriano eficaz contra cepas de PA, mas sua aplicação é limitada devido à sua rápida eliminação in vivo, questões de biossegurança e baixa biodisponibilidade. Portanto, um sistema de distribuição de nanodrogas baseado em albumina sensível à redução foi desenvolvido para melhorar o desempenho do LL37 contra o PA in vivo, formando ligações dissulfeto intermoleculares. O LL37 catiônico pode ser efetivamente encapsulado por meio de interação eletrostática para exercer um efeito antibacteriano aprimorado. O peptídeo LL37 apresentou liberação sustentada de mais de 48 horas das nanopartículas do peptídeo LL37 (LL37 PNP), e foi observado um efeito antibacteriano prolongado com o aumento do tempo de incubação. Em um modelo de camundongo com infecção pulmonar aguda por PA, o LL37 PNP reduziu significativamente a expressão de TNF-α e IL-1β e aliviou a lesão pulmonar. Indica que o LL37 PNP pode melhorar de forma mais eficaz a infecção pulmonar por PA e a subsequente resposta inflamatória do que o peptídeo LL37 livre [3].
Ativando a função antibacteriana das plaquetas:
Estudos apontaram que o peptídeo antibacteriano LL-37 pode ativar a função antibacteriana das plaquetas humanas. Após o tratamento das plaquetas com LL-37, a expressão superficial de receptores para reconhecimento de microrganismos (receptores Toll-like (TLRs) 2 e -4, CD32, CD206, Dectin-1, CD35, LOX-1, CD41, CD62P e integrina αIIbβ3) e moléculas relacionadas à apresentação de antígenos aos linfócitos T (CD80, CD86 e HLA-ABC) é aumentada, e são secretadas moléculas antibacterianas: proteína bactericida/aumentadora de permeabilidade (BPI), azurocidina, peptídeo de neutrófilo humano (HNP)-1 e mieloperoxidase. Eles também traduzem a azurocidina e aumentam a ligação a Escherichia coli, Staphylococcus aureus e Candida albicans. Além disso, o sobrenadante de plaquetas tratadas com LL-37 pode inibir o crescimento de Escherichia coli, ou as plaquetas podem usar seu LL-37 para inibir o crescimento microbiano [5].
Aplicação em sistemas de entrega de medicamentos
Estudos mencionaram que os peptídeos antibacterianos (AMPs) são uma nova classe de biomoléculas com propriedades antibacterianas de amplo espectro e têm atraído a atenção devido ao rápido aumento na resistência aos antibióticos [6] . LL37 é o único peptídeo antibacteriano derivado de catelicidina encontrado em humanos. Com pesquisas aprofundadas, o LL37 demonstrou várias funções biológicas, incluindo a regulação da resposta inflamatória, quimiotaxia de células imunológicas, promoção da cicatrização de feridas e osteogênese, que têm incentivado uma variedade de aplicações clínicas. No entanto, a tradução clínica de LL37 é limitada pela sua sensibilidade à degradação de proteases, toxicidade potencial, fraca biodisponibilidade, etc. Vários sistemas de entrega, incluindo nanopartículas metálicas, materiais poliméricos e sistemas baseados em lípidos, foram introduzidos para alcançar aplicações terapêuticas.
Concluindo, como peptídeo bioativo multifuncional, o LL-37 tem demonstrado grande potencial em aplicações clínicas. Em termos de promoção da regeneração óssea, através dos efeitos sinérgicos de múltiplos mecanismos, como a promoção da diferenciação e atividade dos osteoblastos, efeitos antibacterianos, imunomodulação e promoção da angiogénese, trouxe uma nova esperança para a reparação de lesões ósseas. Ao lidar com bactérias resistentes a antibióticos, ao destruir diretamente a membrana celular, inibir a formação de biofilmes e sinergizar com os antibióticos, espera-se que se torne uma arma poderosa para resolver o problema das bactérias resistentes aos medicamentos. Em sistemas de distribuição de medicamentos, ao projetar e otimizar modelos de peptídeos antibacterianos, construir múltiplos sistemas de distribuição de medicamentos e explorar a aplicação combinada de medicamentos, seu efeito de tratamento clínico pode ser ainda melhorado. Em suma, o LL-37 tem potencial em múltiplos aspectos de aplicações clínicas, incluindo promoção da regeneração óssea, efeitos antibacterianos, ativação da função antibacteriana das plaquetas e aplicações em sistemas de administração de medicamentos.
Sobre o autor
Os materiais acima mencionados são todos pesquisados, editados e compilados pela Cocer Peptides.
Autor de Revista Científica
Francisco J. Sanchez-Pena é pesquisador da Universidad Autonoma Benito Juarez de Oaxaca (Universidade Autônoma Benito Juarez de Oaxaca). Fundada em 1827, esta universidade é uma importante instituição pública em Oaxaca, México, oferecendo uma ampla gama de programas acadêmicos em áreas como ciências naturais, engenharia, humanidades e ciências sociais.
A investigação de Francisco J. Sanchez-Pena centra-se em Bioquímica e Biologia Molecular, Microbiologia e Química. Essas disciplinas envolvem o estudo dos processos químicos dentro dos organismos, estruturas e funções moleculares, características microbianas e suas interações com o meio ambiente, bem como a composição, propriedades e regras de transformação das substâncias químicas. A pesquisa nessas áreas tem aplicações significativas na medicina, agricultura, ciências ambientais e muito mais. Francisco J. Sanchez-Pena está listado na referência da citação [5].
