|
1 κιτ (10 φιαλίδια)
| Ποσότητα: | |
|---|---|
▎ Δομή LL-37
Πηγή: PubChem |
Ακολουθία: LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES Μοριακός Τύπος: C 205H 340N 60O53 Μοριακό Βάρος: 4493 g/mol Αριθμός CAS: 154947-66-7 PubChem CID: 16198951 Συνώνυμα: Cathelicidin；ropocamptide |
▎ LL-37 Έρευνα
Ποιο είναι το ερευνητικό υπόβαθρο του LL-37;
Το LL-37 ανακαλύφθηκε για πρώτη φορά ως κατηγορία κατιονικών μικρών πεπτιδικών ουσιών στις νύμφες του μεταξοσκώληκα Samia cynthia ricini από τον Σουηδό επιστήμονα Boman HG το 1980. Το LL-37 είναι το C-τερματικό πεπτίδιο (CAMP, hCAP18) του ανθρώπινου καθελικτικού πεπτιδίου και της αντιβακτηριδιακής αντίστασης. παίζει σημαντικές φυσιολογικές λειτουργίες στη χημειοταξία, προάγοντας το κλείσιμο του τραύματος και την αγγειογένεση (Chen X, 2018). Τα αντιβακτηριακά πεπτίδια υπάρχουν ευρέως σε ζώα, φυτά και σε μικρή ποσότητα μικροοργανισμών και αποτελούν σημαντικό μέρος της έμφυτης ανοσίας των σπονδυλωτών. Ως εκκριτική πρωτεΐνη, η LL-37 είναι ευρέως παρούσα σε πολλά όργανα και ιστούς του ανθρώπινου σώματος. Διάφορα κύτταρα, συμπεριλαμβανομένων των επιθηλιακών κυττάρων, των κερατινοκυττάρων, των ιστιοκυττάρων, των ουδετερόφιλων, των μακροφάγων και των μονοκυττάρων, μπορούν να το εκκρίνουν. Το μεγαλύτερο μέρος αυτού του είδους αντιβιοτικού περιέχει 37 - 39 «υπολείμματα αμινοξέων» και έχει 0 κυστεΐνη. Λόγω της ισχυρής βασικότητας στη Ν-τερματική θέση του αντιβακτηριακού πεπτιδίου, μπορεί να σχηματίσει μια σταθερή 'αμφίφιλη ελικοειδή δομή'. Το αντιβακτηριακό πεπτίδιο LL-37 έχει επίσης μια 'αμφίφιλη α-ελικοειδές δομή'. Λόγω της λειτουργίας του να σκοτώνει παθογόνα βακτήρια, ονομάζεται αντιβακτηριακό πεπτίδιο. Το '37' στο όνομα LL-37 μπορεί να σχετίζεται με τον αριθμό των υπολειμμάτων αμινοξέων του. Ταυτόχρονα, είναι επίσης γνωστό ως καθελικιδίνη και ροποκαμπτίδιο.
Ποιος είναι ο μηχανισμός δράσης του LL-37 έναντι των ανθεκτικών στα αντιβιοτικά βακτηρίων;
Διαταραχή της βακτηριακής κυτταρικής μεμβράνης:
Το LL-37 μπορεί να εισαχθεί στη βακτηριακή κυτταρική μεμβράνη, έχοντας ιδιαίτερα καταστροφική επίδραση στην κυτταρική μεμβράνη που περιέχει φωσφατιδυλογλυκερόλη (DPPG). Θα διαταράξει τη δομή της βακτηριακής κυτταρικής μεμβράνης, ασκώντας έτσι βακτηριοκτόνο δράση [1] . Για παράδειγμα, μελέτες έχουν βρει ότι το LL-37 μπορεί να εισχωρήσει στις κυτταρικές μεμβράνες και των θετικών κατά Gram και των αρνητικών κατά Gram βακτηρίων, οδηγώντας σε αύξηση της διαπερατότητας της κυτταρικής μεμβράνης, διαρροή κυτταρικού περιεχομένου και τελικά θάνατο βακτηρίων.
Αντιβακτηριδιακή δράση ευρέος φάσματος:
Το LL-37 έχει αντιβακτηριακή δράση έναντι μιας ποικιλίας ανθεκτικών στα αντιβιοτικά βακτηρίων. Μπορεί να δράσει κατά Gram-θετικών βακτηρίων (όπως Staphylococcus aureus, Streptococcus, Enterococcus κ.λπ.), Gram-αρνητικά βακτήρια (όπως Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Salmonella κ . Αυτή η ευρέως φάσματος αντιβακτηριακή δράση κάνει το LL-37 να έχει πιθανή αξία εφαρμογής στην καταπολέμηση διαφορετικών τύπων ανθεκτικών στα αντιβιοτικά βακτηρίων.
Καταστροφή του σχηματισμένου βιοφίλμ:
Το βακτηριακό βιοφίλμ είναι ένας από τους σημαντικούς λόγους για την αντοχή στα φάρμακα των παθογόνων βακτηρίων. Το αντιβακτηριακό πεπτίδιο LL-37 μπορεί να καταστρέψει το σχηματιζόμενο βιοφίλμ, μειώνοντας έτσι την αντοχή των βακτηρίων στο φάρμακο. Για παράδειγμα, στη λοίμωξη της προσθετικής άρθρωσης (PJI) μετά από τεχνητή αντικατάσταση άρθρωσης, η φαρμακευτική αντοχή των παθογόνων βακτηρίων που προκαλείται από το βακτηριακό βιοφίλμ καθιστά τη θεραπεία δύσκολη. Ωστόσο, το LL-37 μπορεί να παίξει έναν αποτελεσματικό αντιβακτηριακό και βακτηριοστατικό ρόλο αναστέλλοντας τον σχηματισμό του βιοφίλμ και καταστρέφοντας το σχηματιζόμενο βιοφίλμ.
Ενίσχυση της αντιβακτηριακής δράσης των αντιβιοτικών:
Μελέτες έχουν δείξει ότι το LL-37 έχει συνεργιστική δράση με ορισμένα αντιβιοτικά. Για παράδειγμα, όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με αμοξικιλλίνη κλαβουλανικό οξύ (AMC), το LL-37 μπορεί να ενισχύσει έντονα την αντιβακτηριακή δράση του AMC.
Πηγή:PubMed [6]
Ποιες είναι οι εφαρμογές για το LL-37;
Προώθηση της οστικής αναγέννησης:
Μερικές μελέτες έχουν δείξει ότι το αντιβακτηριακό πεπτίδιο LL-37 έχει θετική επίδραση στην αναγέννηση των οστών. Κάποιες έρευνες έχουν δείξει ότι τα ανθρώπινα μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα που προέρχονται από λιπώδη ιστό (hADSCs) καλλιεργήθηκαν με διαφορετικές συγκεντρώσεις LL-37 και διαπιστώθηκε ότι η συγκέντρωση του LL-37 είχε αντίκτυπο στην οστεογονική ικανότητα των hADSC, φτάνοντας στο μέγιστο των 4μg/ml. Επιπλέον, το ικρίωμα συνδυασμού PSeD/hADSCs/LL-37 εμφάνισε ανώτερες οστεογονικές ιδιότητες από τα ικριώματα PSeD/hADSCs, PSeD και ομάδας ελέγχου στο μοντέλο ελαττώματος της γόνατος αρουραίου, υποδεικνύοντας υψηλή δυνατότητα στην κλινική οστική αναγέννηση.
Αντιβακτηριδιακή δράση:
Αναστολή πολλαπλών παθογόνων βακτηρίων:
Ορισμένες έρευνες χρησιμοποίησαν τη μέθοδο μικροδιπλής αραίωσης για τον προσδιορισμό της ελάχιστης ανασταλτικής συγκέντρωσης (MIC) του αντιβακτηριακού πεπτιδίου LL-37 έναντι της Escherichia coli, της Salmonella και του Staphylococcus aureus. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το LL-37 είχε διαφορετικούς βαθμούς ανασταλτικής δράσης σε αυτά τα τρία παθογόνα βακτήρια, με τις ελάχιστες ανασταλτικές συγκεντρώσεις να είναι 3,12, 1,56 και 0,78 μg/mL, αντίστοιχα. Η δοκιμή θερμικής σταθερότητας έδειξε ότι το ανασυνδυασμένο αντιβακτηριακό πεπτίδιο είχε ακόμα καλή δράση σε υψηλές θερμοκρασίες. Τα αποτελέσματα της δοκιμής σταθερότητας οξέος-βάσης έδειξαν ότι το LL-37 είχε συγκεκριμένη δραστηριότητα σε ένα εύρος pH από 2,0 έως 12,0, με την καλύτερη δραστηριότητα σε pH από 5,0 έως 6,0 και -20°C να είναι η καλύτερη συνθήκη για μακροχρόνια αποθήκευση [3].
Επίδραση στα ανθεκτικά στα αντιβιοτικά βακτήρια:
Μερικοί άνθρωποι μελέτησαν την αντιβακτηριακή αποτελεσματικότητα του αντιβακτηριακού πεπτιδίου LL-37 και των νανοσωματιδίων αργύρου (AgNPs) έναντι του Staphylococcus aureus (S. aureus), ενός μικροοργανισμού που απαντάται συνήθως σε λοιμώξεις που σχετίζονται με το βιοφίλμ. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το LL-37 ήταν ο πιο αποτελεσματικός αντιβακτηριακός παράγοντας, με μείωση του αριθμού των αποικιών περισσότερο από 4 λογάριθμους. Αντίθετα, τα αποτελέσματα των νανοσωματιδίων αργύρου και των συμβατικών αντιβιοτικών ήταν φτωχότερα, με μείωση του αριθμού των αποικιών λιγότερο από 1 λογάριθμο. Η αντιβακτηριακή συνδυαστική θεραπεία με ριφαμπικίνη αύξησε σημαντικά τη λογαριθμική μείωση των AgNPs και της γενταμικίνης, αλλά ήταν ακόμα σημαντικά χαμηλότερη από αυτή του LL-37 που χρησιμοποιείται μόνο του [4].
Εφαρμογή σε πνευμονική λοίμωξη:
Μελέτες έχουν δείξει ότι το Pseudomonas aeruginosa (PA) έχει γίνει μια επείγουσα πρόκληση για πνευμονική μόλυνση και τραυματισμό των πνευμόνων. Το πεπτίδιο LL37 είναι ένας αποτελεσματικός αντιβακτηριακός παράγοντας κατά των στελεχών PA, αλλά η εφαρμογή του είναι περιορισμένη λόγω της ταχείας κάθαρσής του in vivo, των προβλημάτων βιοασφάλειας και της χαμηλής βιοδιαθεσιμότητας. Ως εκ τούτου, έχει αναπτυχθεί ένα σύστημα χορήγησης νανοφαρμάκων με βάση τη λευκωματίνη που είναι ευαίσθητο στη μείωση για τη βελτίωση της απόδοσης του LL37 έναντι του PA in vivo με το σχηματισμό διαμοριακών δισουλφιδικών δεσμών. Το κατιονικό LL37 μπορεί να ενθυλακωθεί αποτελεσματικά μέσω ηλεκτροστατικής αλληλεπίδρασης για να ασκήσει βελτιωμένη αντιβακτηριακή δράση. Το πεπτίδιο LL37 έδειξε μια παρατεταμένη απελευθέρωση για περισσότερες από 48 ώρες από τα νανοσωματίδια πεπτιδίου LL37 (LL37 PNP) και παρατηρήθηκε εκτεταμένη αντιβακτηριακή δράση με την αύξηση του χρόνου επώασης. Σε ένα μοντέλο ποντικού οξείας πνευμονικής λοίμωξης PA, το LL37 PNP μείωσε σημαντικά την έκφραση των TNF-α και IL-1β και ανακούφισε τον τραυματισμό των πνευμόνων. Υποδεικνύει ότι το LL37 PNP μπορεί να βελτιώσει αποτελεσματικότερα την πνευμονική λοίμωξη από PA και την επακόλουθη φλεγμονώδη απόκριση από το ελεύθερο πεπτίδιο LL37 [3].
Ενεργοποίηση της αντιβακτηριακής λειτουργίας των αιμοπεταλίων:
Μελέτες έχουν επισημάνει ότι το αντιβακτηριακό πεπτίδιο LL-37 μπορεί να ενεργοποιήσει την αντιβακτηριακή λειτουργία των ανθρώπινων αιμοπεταλίων. Αφού τα αιμοπετάλια υποβληθούν σε επεξεργασία με LL-37, η επιφανειακή έκφραση των υποδοχέων για την αναγνώριση μικροοργανισμών (υποδοχείς τύπου Toll (TLRs) 2 και -4, CD32, CD206, Dectin-1, CD35, LOX-1, CD41, CD62P και αIIbβ3 που σχετίζονται με ολοκλήρωση μοριακών γονιδίων και ενσωματώνουν μοριακά γονίδια TLRs. (CD80, CD86 και HLA-ABC) αυξάνεται και εκκρίνονται αντιβακτηριακά μόρια: βακτηριοκτόνος/αύξηση της διαπερατότητας πρωτεΐνη (BPI), αζουροσιδίνη, ανθρώπινο πεπτίδιο ουδετερόφιλων (HNP)-1 και μυελοϋπεροξειδάση. Μεταφράζουν επίσης την αζουροσιδίνη και ενισχύουν τη δέσμευση με Escherichia coli, Staphylococcus aureus και Candida albicans. Επιπλέον, το υπερκείμενο των αιμοπεταλίων που έχει υποστεί επεξεργασία με LL-37 μπορεί να αναστείλει την ανάπτυξη του Escherichia coli ή τα αιμοπετάλια μπορούν να χρησιμοποιήσουν το LL-37 τους για να αναστείλουν την ανάπτυξη μικροβίων [5].
Εφαρμογή σε συστήματα χορήγησης φαρμάκων
Μελέτες ανέφεραν ότι τα αντιβακτηριακά πεπτίδια (AMPs) είναι μια νέα κατηγορία βιομορίων με αντιβακτηριακές ιδιότητες ευρέος φάσματος και έχουν προσελκύσει την προσοχή λόγω της ταχείας αύξησης της αντοχής στα αντιβιοτικά [6] . Το LL37 είναι το μόνο αντιβακτηριακό πεπτίδιο που προέρχεται από καθελιδίνη που βρίσκεται σε ανθρώπους. Με εις βάθος έρευνα, το LL37 έχει δείξει διάφορες βιολογικές λειτουργίες, συμπεριλαμβανομένης της ρύθμισης της φλεγμονώδους απόκρισης, της χημειοταξίας των ανοσοκυττάρων, της προαγωγής της επούλωσης των πληγών και της οστεογένεσης, που έχουν ενθαρρύνει μια ποικιλία κλινικών εφαρμογών. Ωστόσο, η κλινική μετάφραση του LL37 περιορίζεται από την ευαισθησία του στην αποικοδόμηση πρωτεάσης, την πιθανή τοξικότητα, την κακή βιοδιαθεσιμότητα κ.λπ. Διάφορα συστήματα χορήγησης, συμπεριλαμβανομένων μεταλλικών νανοσωματιδίων, πολυμερών υλικών και συστημάτων με βάση τα λιπίδια, έχουν εισαχθεί για την επίτευξη θεραπευτικών εφαρμογών.
Συμπερασματικά, ως πολυλειτουργικό βιοδραστικό πεπτίδιο, το LL-37 έχει δείξει μεγάλες δυνατότητες σε κλινικές εφαρμογές. Όσον αφορά την προώθηση της οστικής αναγέννησης, μέσω των συνεργιστικών επιδράσεων πολλαπλών μηχανισμών, όπως η προώθηση της διαφοροποίησης και δραστηριότητας των οστεοβλαστών, οι αντιβακτηριακές επιδράσεις, η ανοσορύθμιση και η προώθηση της αγγειογένεσης, έφερε νέες ελπίδες για την αποκατάσταση των οστικών τραυματισμών. Όταν αντιμετωπίζουμε βακτήρια ανθεκτικά στα αντιβιοτικά, καταστρέφοντας άμεσα την κυτταρική μεμβράνη, αναστέλλοντας το σχηματισμό βιοφίλμ και συνεργαζόμενοι με αντιβιοτικά, αναμένεται να γίνει ένα ισχυρό όπλο για την επίλυση του προβλήματος των ανθεκτικών στα φάρμακα βακτηρίων. Στα συστήματα χορήγησης φαρμάκων, με το σχεδιασμό και τη βελτιστοποίηση προτύπων αντιβακτηριακών πεπτιδίων, την κατασκευή πολλαπλών συστημάτων χορήγησης φαρμάκων και τη διερεύνηση της συνδυασμένης εφαρμογής φαρμάκων, το κλινικό θεραπευτικό αποτέλεσμα μπορεί να ενισχυθεί περαιτέρω. Εν ολίγοις, το LL-37 έχει δυνατότητες σε πολλαπλές πτυχές κλινικών εφαρμογών, συμπεριλαμβανομένης της προώθησης της αναγέννησης των οστών, των αντιβακτηριακών επιδράσεων, της ενεργοποίησης της αντιβακτηριακής λειτουργίας των αιμοπεταλίων και των εφαρμογών σε συστήματα χορήγησης φαρμάκων.
Σχετικά με τον συγγραφέα
Όλα τα προαναφερθέντα υλικά έχουν ερευνηθεί, επιμεληθεί και συγκεντρωθεί από την Cocer Peptides.
Συγγραφέας Επιστημονικού Περιοδικού
Ο Francisco J. Sanchez-Pena είναι ερευνητής στο Universidad Autonoma Benito Juarez de Oaxaca (Autonomous Benito Juarez University of Oaxaca). Ιδρύθηκε το 1827, αυτό το πανεπιστήμιο είναι ένα σημαντικό δημόσιο ίδρυμα στην Οαχάκα του Μεξικού, προσφέροντας ένα ευρύ φάσμα ακαδημαϊκών προγραμμάτων σε τομείς όπως οι φυσικές επιστήμες, η μηχανική, οι ανθρωπιστικές επιστήμες και οι κοινωνικές επιστήμες.
Η έρευνα του Francisco J. Sanchez-Pena επικεντρώνεται στη Βιοχημεία & τη Μοριακή Βιολογία, τη Μικροβιολογία και τη Χημεία. Αυτοί οι κλάδοι περιλαμβάνουν τη μελέτη χημικών διεργασιών στους οργανισμούς, μοριακές δομές και λειτουργίες, μικροβιακά χαρακτηριστικά και τις αλληλεπιδράσεις τους με το περιβάλλον, καθώς και τη σύνθεση, τις ιδιότητες και τους κανόνες μετασχηματισμού των χημικών ουσιών. Η έρευνα σε αυτούς τους τομείς έχει σημαντικές εφαρμογές στην ιατρική, τη γεωργία, την περιβαλλοντική επιστήμη και πολλά άλλα. Ο Francisco J. Sanchez-Pena παρατίθεται στην αναφορά της παραπομπής [5].
