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1 Kits (10 Fläschchen)
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▎ LL-37-Struktur
Quelle: PubChem |
Reihenfolge: LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES Summenformel 205CHNO34060: 53 Molekulargewicht: 4493 g/mol CAS-Nummer: 154947-66-7 PubChem-CID: 16198951 Synonyme: Cathelicidin；Ropocamptid |
▎ LL-37 Forschung
Was ist der Forschungshintergrund von LL-37?
LL-37 wurde erstmals 1980 vom schwedischen Wissenschaftler Boman HG als Klasse kationischer kleiner Peptidsubstanzen in den Puppen der Seidenraupe Samia cynthia ricini entdeckt. LL-37 ist das C-terminale Peptid (CAMP, hCAP18) des menschlichen antibakteriellen Cathelicidin-Peptids, das die Resistenz gegen mikrobielle Invasion erhöhen kann und wichtige physiologische Funktionen bei der Chemotaxis, der Förderung des Wundverschlusses und der Angiogenese spielt (Chen X, 2018). Antibakterielle Peptide kommen in großem Umfang in Tieren, Pflanzen und einer kleinen Menge Mikroorganismen vor und sind ein wichtiger Teil der angeborenen Immunität von Wirbeltieren. Als sekretorisches Protein ist LL-37 in zahlreichen Organen und Geweben des menschlichen Körpers weit verbreitet. Verschiedene Zellen, darunter Epithelzellen, Keratinozyten, Mastzellen, Neutrophile, Makrophagen und Monozyten, können es absondern. Die meisten Antibiotika dieser Art enthalten 37–39 „Aminosäurereste“ und enthalten kein Cystein. Aufgrund der starken Basizität an der N-terminalen Position des antibakteriellen Peptids kann es eine stabile „amphiphile helikale Struktur“ bilden. Das antibakterielle Peptid LL-37 weist ebenfalls eine „amphiphile α-helikale Struktur“ auf. Aufgrund seiner Funktion, pathogene Bakterien abzutöten, wird es als antibakterielles Peptid bezeichnet. Das „37“ im Namen LL-37 hängt möglicherweise mit der Anzahl seiner Aminosäurereste zusammen. Gleichzeitig ist es auch als Cathelicidin und Ropocamptid bekannt.
Was ist der Wirkungsmechanismus von LL-37 gegen antibiotikaresistente Bakterien?
Störung der bakteriellen Zellmembran:
LL-37 kann in die bakterielle Zellmembran eindringen und insbesondere eine zerstörerische Wirkung auf die Zellmembran haben, die Phosphatidylglycerin (DPPG) enthält. Es zerstört die Struktur der bakteriellen Zellmembran und übt somit eine bakterizide Wirkung aus [1] . Studien haben beispielsweise ergeben, dass LL-37 in die Zellmembranen sowohl grampositiver als auch gramnegativer Bakterien eindringen kann, was zu einer Erhöhung der Permeabilität der Zellmembran, dem Austreten von Zellinhalten und letztendlich zum Absterben von Bakterien führt.
Antibakterielle Wirkung mit breitem Wirkungsspektrum:
LL-37 hat eine antibakterielle Wirkung gegen eine Vielzahl antibiotikaresistenter Bakterien. Es kann gegen grampositive Bakterien (wie Staphylococcus aureus, Streptococcus, Enterococcus usw.), gramnegative Bakterien (wie Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Salmonellen usw.) und andere bakterielle Krankheitserreger (wie Mycoplasma, Ureaplasma, Mycobacterium usw.) wirken [2] . Aufgrund dieser antibakteriellen Breitbandaktivität hat LL-37 einen potenziellen Anwendungswert bei der Bekämpfung verschiedener Arten antibiotikaresistenter Bakterien.
Zerstörung des gebildeten Biofilms:
Der bakterielle Biofilm ist einer der wichtigen Gründe für die Arzneimittelresistenz pathogener Bakterien. Das antibakterielle Peptid LL-37 kann den gebildeten Biofilm zerstören und so die Arzneimittelresistenz von Bakterien verringern. Beispielsweise erschwert bei der Protheseninfektion (PJI) nach einem künstlichen Gelenkersatz die durch den bakteriellen Biofilm verursachte Arzneimittelresistenz pathogener Bakterien die Behandlung. Allerdings kann LL-37 eine wirksame antibakterielle und bakteriostatische Rolle spielen, indem es die Bildung des Biofilms hemmt und den gebildeten Biofilm zerstört.
Verbesserung der antibakteriellen Aktivität von Antibiotika:
Studien haben gezeigt, dass LL-37 eine synergistische Wirkung mit bestimmten Antibiotika hat. Beispielsweise kann LL-37 in Kombination mit Amoxicillin-Clavulansäure (AMC) die antibakterielle Aktivität von AMC stark verstärken.
Quelle:PubMed [6]
Welche Anwendungen gibt es für LL-37?
Förderung der Knochenregeneration:
Einige Studien haben gezeigt, dass das antibakterielle Peptid LL-37 einen positiven Einfluss auf die Knochenregeneration hat. Einige Untersuchungen haben gezeigt, dass aus menschlichem Fettgewebe gewonnene mesenchymale Stammzellen (hADSCs) mit unterschiedlichen Konzentrationen von LL-37 kultiviert wurden, und es wurde festgestellt, dass die Konzentration von LL-37 einen Einfluss auf die osteogene Fähigkeit von hADSCs hatte und einen Spitzenwert bei 4 μg/ml erreichte. Darüber hinaus zeigte das PSeD/hADSCs/LL-37-Kombinationsgerüst bessere osteogene Eigenschaften als die PSeD/hADSCs-, PSeD- und Kontrollgruppengerüste im Ratten-Kalvariendefektmodell, was auf ein hohes Potenzial für die klinische Knochenregeneration hinweist.
Antibakterielle Wirkung:
Hemmung mehrerer pathogener Bakterien:
Einige Untersuchungen verwendeten die Mikro-Doppelverdünnungsmethode, um die minimale Hemmkonzentration (MHK) des antibakteriellen Peptids LL-37 gegen Escherichia coli, Salmonellen und Staphylococcus aureus zu bestimmen. Die Ergebnisse zeigten, dass LL-37 unterschiedlich starke Hemmwirkungen auf diese drei pathogenen Bakterien hatte, wobei die minimalen Hemmkonzentrationen jeweils 3,12, 1,56 und 0,78 μg/ml betrugen. Der thermische Stabilitätstest zeigte, dass das rekombinante antibakterielle Peptid auch bei hohen Temperaturen immer noch eine gute Aktivität aufwies. Die Ergebnisse des Säure-Base-Stabilitätstests zeigten, dass LL-37 eine gewisse Aktivität in einem pH-Bereich von 2,0 bis 12,0 aufwies, wobei die beste Aktivität bei einem pH-Wert von 5,0 bis 6,0 lag und -20 °C die beste Bedingung für die Langzeitlagerung darstellte [3].
Wirkung auf antibiotikaresistente Bakterien:
Einige Leute untersuchten die antibakterielle Wirksamkeit des antibakteriellen Peptids LL-37 und der Silbernanopartikel (AgNPs) gegen Staphylococcus aureus (S. aureus), einen Mikroorganismus, der häufig bei biofilmbedingten Infektionen vorkommt. Die Ergebnisse zeigten, dass LL-37 das wirksamste antibakterielle Mittel war, mit einer Reduzierung der Kolonienzahl um mehr als 4 Logarithmen. Im Gegensatz dazu waren die Wirkungen von Silbernanopartikeln und herkömmlichen Antibiotika schlechter, mit einer Reduzierung der Kolonienzahl um weniger als 1 Logarithmus. Die antibakterielle Kombinationsbehandlung mit Rifampicin steigerte die logarithmische Reduktion von AgNPs und Gentamicin deutlich, war aber immer noch deutlich geringer als die von LL-37 allein [4].
Anwendung bei Lungeninfektionen:
Studien haben gezeigt, dass Pseudomonas aeruginosa (PA) zu einer dringenden Herausforderung für Lungeninfektionen und Lungenschäden geworden ist. Das LL37-Peptid ist ein wirksames antibakterielles Mittel gegen PA-Stämme, seine Anwendung ist jedoch aufgrund seiner schnellen Clearance in vivo, Fragen der biologischen Sicherheit und der geringen Bioverfügbarkeit begrenzt. Daher wurde ein reduktionsempfindliches Albumin-basiertes Nanoarzneimittelabgabesystem entwickelt, um die Leistung von LL37 gegen PA in vivo durch die Bildung intermolekularer Disulfidbindungen zu verbessern. Kationisches LL37 kann durch elektrostatische Wechselwirkung effektiv eingekapselt werden, um eine verbesserte antibakterielle Wirkung auszuüben. Das LL37-Peptid zeigte eine anhaltende Freisetzung von mehr als 48 Stunden aus den LL37-Peptid-Nanopartikeln (LL37 PNP) und mit zunehmender Inkubationszeit wurde eine verlängerte antibakterielle Wirkung festgestellt. In einem Mausmodell einer akuten PA-Lungeninfektion reduzierte LL37 PNP die Expression von TNF-α und IL-1β signifikant und linderte Lungenschäden. Dies weist darauf hin, dass LL37-PNP eine PA-Lungeninfektion und die anschließende Entzündungsreaktion wirksamer verbessern kann als das freie LL37-Peptid [3].
Aktivierung der antibakteriellen Funktion von Blutplättchen:
Studien haben gezeigt, dass das antibakterielle Peptid LL-37 die antibakterielle Funktion menschlicher Blutplättchen aktivieren kann. Nach der Behandlung von Blutplättchen mit LL-37 nimmt die Oberflächenexpression von Rezeptoren zur Erkennung von Mikroorganismen (Toll-like-Rezeptoren (TLRs) 2 und -4, CD32, CD206, Dectin-1, CD35, LOX-1, CD41, CD62P und αIIbβ3-Integrin) und von Molekülen im Zusammenhang mit der Präsentation von Antigenen gegenüber T-Lymphozyten (CD80, CD86 und HLA-ABC) zu. erhöht und antibakterielle Moleküle werden ausgeschieden: bakterizides/permeabilitätserhöhendes Protein (BPI), Azurocidin, humanes neutrophiles Peptid (HNP)-1 und Myeloperoxidase. Sie übersetzen auch Azurocidin und verstärken die Bindung an Escherichia coli, Staphylococcus aureus und Candida albicans. Darüber hinaus kann der Überstand von mit LL-37 behandelten Blutplättchen das Wachstum von Escherichia coli hemmen, oder Blutplättchen können ihr LL-37 nutzen, um das mikrobielle Wachstum zu hemmen [5].
Anwendung in Arzneimittelverabreichungssystemen
In Studien wurde erwähnt, dass antibakterielle Peptide (AMPs) eine neue Klasse von Biomolekülen mit antibakteriellen Breitbandeigenschaften sind und aufgrund der raschen Zunahme der Antibiotikaresistenz Aufmerksamkeit erregt haben [6] . LL37 ist das einzige von Cathelicidin abgeleitete antibakterielle Peptid, das beim Menschen vorkommt. Durch eingehende Forschung konnte LL37 verschiedene biologische Funktionen nachweisen, darunter die Regulierung der Entzündungsreaktion, die Chemotaxis von Immunzellen, die Förderung der Wundheilung und die Osteogenese, die eine Vielzahl klinischer Anwendungen gefördert haben. Die klinische Umsetzung von LL37 ist jedoch durch seine Empfindlichkeit gegenüber Proteaseabbau, mögliche Toxizität, schlechte Bioverfügbarkeit usw. begrenzt. Zur Erzielung therapeutischer Anwendungen wurden verschiedene Abgabesysteme eingeführt, darunter Metallnanopartikel, Polymermaterialien und Systeme auf Lipidbasis.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass LL-37 als multifunktionales bioaktives Peptid großes Potenzial für klinische Anwendungen gezeigt hat. Im Hinblick auf die Förderung der Knochenregeneration hat es durch die synergistischen Effekte mehrerer Mechanismen wie der Förderung der Differenzierung und Aktivität von Osteoblasten, der antibakteriellen Wirkung, der Immunmodulation und der Förderung der Angiogenese neue Hoffnung für die Reparatur von Knochenverletzungen geweckt. Beim Umgang mit antibiotikaresistenten Bakterien wird erwartet, dass es sich durch die direkte Zerstörung der Zellmembran, die Hemmung der Bildung von Biofilmen und die Synergie mit Antibiotika zu einer wirksamen Waffe zur Lösung des Problems arzneimittelresistenter Bakterien entwickelt. Bei Arzneimittelverabreichungssystemen kann der klinische Behandlungseffekt durch die Entwicklung und Optimierung antibakterieller Peptidvorlagen, den Aufbau mehrerer Arzneimittelverabreichungssysteme und die Erforschung der kombinierten Anwendung von Arzneimitteln weiter verbessert werden. Kurz gesagt, LL-37 hat Potenzial für mehrere Aspekte klinischer Anwendungen, darunter die Förderung der Knochenregeneration, antibakterielle Wirkungen, die Aktivierung der antibakteriellen Funktion von Blutplättchen und Anwendungen in Arzneimittelabgabesystemen.
Über den Autor
Die oben genannten Materialien wurden alle von Cocer Peptides recherchiert, bearbeitet und zusammengestellt.
Autor wissenschaftlicher Zeitschriften
Francisco J. Sanchez-Pena ist Forscher an der Universidad Autonoma Benito Juarez de Oaxaca (Autonome Benito Juarez Universität von Oaxaca). Diese 1827 gegründete Universität ist eine bedeutende öffentliche Einrichtung in Oaxaca, Mexiko, und bietet eine breite Palette akademischer Programme in Bereichen wie Naturwissenschaften, Ingenieurwissenschaften, Geisteswissenschaften und Sozialwissenschaften an.
Die Forschungsschwerpunkte von Francisco J. Sanchez-Pena liegen in den Bereichen Biochemie und Molekularbiologie, Mikrobiologie und Chemie. Diese Disziplinen umfassen die Untersuchung chemischer Prozesse in Organismen, molekularer Strukturen und Funktionen, mikrobieller Eigenschaften und ihrer Wechselwirkungen mit der Umwelt sowie der Zusammensetzung, Eigenschaften und Transformationsregeln chemischer Substanzen. Die Forschung in diesen Bereichen hat bedeutende Anwendungen in der Medizin, der Landwirtschaft, den Umweltwissenschaften und mehr. Francisco J. Sanchez-Pena ist in der Quellenangabe aufgeführt [5].
