|
1 kit (10 şişe)
| Miktar: | |
|---|---|
▎ LL-37 Yapısı
Kaynak: PubChem |
Sıra: LLGDFFRSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES Moleküler Formül: C 205H 340N 60O53 Molekül Ağırlığı: 4493 g/mol CAS Numarası: 154947-66-7 PubChem Müşteri Kimliği: 16198951 Eşanlamlılar: Cathelicidin;ropocamptide |
▎ LL-37 Araştırması
LL-37'nin araştırma geçmişi nedir?
LL-37 ilk olarak 1980 yılında İsveçli bilim adamı Boman HG tarafından ipekböceği Samia cynthia ricini'nin pupasında katyonik küçük peptit maddelerinin bir sınıfı olarak keşfedildi. LL-37, insan katelisidin antibakteriyel peptidinin C-terminal peptididir (CAMP, hCAP18), mikrobiyal istilaya karşı direnci artırabilir ve kemotaksis, yara kapanmasını ve anjiyogenezi teşvik ederek önemli fizyolojik işlevler oynar (Chen X, 2018). Antibakteriyel peptitler hayvanlarda, bitkilerde ve az miktarda mikroorganizmada yaygın olarak bulunur ve omurgalıların doğuştan gelen bağışıklığının önemli bir parçasıdır. Salgılayıcı bir protein olarak LL-37, insan vücudunun birçok organında ve dokusunda yaygın olarak bulunur. Epitel hücreleri, keratinositler, mast hücreleri, nötrofiller, makrofajlar ve monositler dahil olmak üzere çeşitli hücreler bunu salgılayabilir. Bu tür antibiyotiklerin çoğu 37 - 39 'amino asit kalıntısı' içerir ve 0 sistein içerir. Antibakteriyel peptidin N-terminal pozisyonundaki güçlü baziklik nedeniyle, stabil bir 'amfifilik sarmal yapı' oluşturabilir. Antibakteriyel peptid LL-37 aynı zamanda 'amfifilik α-sarmal yapıya' sahiptir. Patojenik bakterileri öldürme işlevi nedeniyle antibakteriyel peptit olarak adlandırılır. LL-37 ismindeki '37', amino asit kalıntılarının sayısıyla ilgili olabilir. Aynı zamanda katelisidin ve ropokamptid olarak da bilinmektedir.
LL-37'nin antibiyotiğe dirençli bakterilere karşı etki mekanizması nedir?
Bakteri hücre zarının bozulması:
LL-37, bakteriyel hücre zarına yerleşebilir, özellikle fosfatidilgliserol (DPPG) içeren hücre zarı üzerinde yıkıcı bir etkiye sahiptir. Bakteriyel hücre zarının yapısını bozacak, böylece bakterisidal etki gösterecektir [1] . Örneğin çalışmalar, LL-37'nin hem Gram pozitif hem de Gram negatif bakterilerin hücre zarlarına girebildiğini, hücre zarının geçirgenliğinde artışa, hücre içeriğinin sızmasına ve sonuçta bakterilerin ölümüne yol açtığını bulmuştur.
Geniş spektrumlu antibakteriyel aktivite:
LL-37, çeşitli antibiyotiğe dirençli bakterilere karşı antibakteriyel aktiviteye sahiptir. Gram pozitif bakterilere (Staphylococcus aureus, Streptococcus, Enterococcus vb. gibi), Gram negatif bakterilere (Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Salmonella vb. gibi) ve diğer bakteriyel patojenlere (Mycoplasma, Ureaplasma, Mycobacterium vb. gibi) karşı etki gösterebilir [2] . Bu geniş spektrumlu antibakteriyel aktivite, LL-37'nin farklı antibiyotiğe dirençli bakteri türleriyle mücadelede potansiyel uygulama değerine sahip olmasını sağlar.
Oluşan biyofilmin yok edilmesi:
Bakteriyel biyofilm patojen bakterilerin ilaç direncinin önemli nedenlerinden biridir. Antibakteriyel peptid LL-37, oluşan biyofilmi yok edebilir, böylece bakterilerin ilaca direncini azaltabilir. Örneğin yapay eklem protezi sonrası gelişen protez eklem enfeksiyonunda (PJI), bakteriyel biyofilmin neden olduğu patojen bakterilerin ilaca karşı direnci tedaviyi zorlaştırmaktadır. Ancak LL-37, biyofilm oluşumunu engelleyerek ve oluşan biyofilmi yok ederek etkili bir antibakteriyel ve bakteriyostatik rol oynayabilir.
Antibiyotiklerin antibakteriyel aktivitesinin arttırılması:
Çalışmalar LL-37'nin bazı antibiyotiklerle sinerjistik etkiye sahip olduğunu göstermiştir. Örneğin, amoksisilin klavulanik asit (AMC) ile kombinasyon halinde kullanıldığında LL-37, AMC'nin antibakteriyel aktivitesini güçlü bir şekilde artırabilir.
Kaynak: PubMed [6]
LL-37 başvuruları nelerdir?
Kemik yenilenmesini teşvik etmek:
Bazı çalışmalar antibakteriyel peptid LL-37'nin kemik yenilenmesi üzerinde olumlu etkisi olduğunu göstermiştir. Bazı araştırmalar, insan adipozdan türetilmiş mezenkimal kök hücrelerin (hADSC'ler) farklı LL-37 konsantrasyonlarıyla kültürlendiğini gösterdi ve LL-37 konsantrasyonunun, 4μg/ml'de zirveye ulaşarak hADSC'lerin osteojenik yeteneği üzerinde bir etkisi olduğu bulundu. Ek olarak, PSeD/hADSC'ler/LL-37 kombinasyon iskelesi, sıçan kalvarial defekt modelinde PSeD/hADSC'ler, PSeD ve kontrol grubu iskelelerinden daha üstün osteojenik özellikler gösterdi; bu, klinik kemik rejenerasyonunda yüksek bir potansiyele işaret ediyor.
Antibakteriyel etki:
Çoklu patojenik bakterilerin inhibisyonu:
Bazı araştırmalar, antibakteriyel peptid LL-37'nin Escherichia coli, Salmonella ve Staphylococcus aureus'a karşı minimum inhibitör konsantrasyonunu (MIC) belirlemek için mikro çift seyreltme yöntemini kullandı. Sonuçlar, LL-37'nin bu üç patojenik bakteri üzerinde farklı derecelerde önleyici etkilere sahip olduğunu ve minimum önleyici konsantrasyonların sırasıyla 3,12, 1,56 ve 0,78μg/mL olduğunu gösterdi. Termal stabilite testi, rekombinant antibakteriyel peptidin yüksek sıcaklıklarda hala iyi aktiviteye sahip olduğunu gösterdi. Asit-baz stabilite testi sonuçları, LL-37'nin 2,0 ila 12,0 pH aralığında belirli aktiviteye sahip olduğunu, en iyi aktivitenin 5,0 ila 6,0 pH aralığında olduğunu ve -20°C'nin uzun süreli depolama için en iyi koşul olduğunu gösterdi [3].
Antibiyotiğe dirençli bakteriler üzerindeki etkisi:
Bazı insanlar, antibakteriyel peptid LL-37 ve gümüş nanopartiküllerin (AgNP'ler), biyofilmle ilişkili enfeksiyonlarda yaygın olarak bulunan bir mikroorganizma olan Staphylococcus aureus'a (S. aureus) karşı antibakteriyel etkinliğini inceledi. Sonuçlar, koloni sayısında 4 logaritmadan daha fazla azalmayla LL-37'nin en etkili antibakteriyel madde olduğunu gösterdi. Buna karşılık, gümüş nanopartiküllerin ve geleneksel antibiyotiklerin etkileri daha zayıftı ve koloni sayısında 1 logaritmadan daha az bir azalma vardı. Rifampisin ile antibakteriyel kombinasyon tedavisi, AgNP'lerin ve gentamisinin logaritmik azalmasını önemli ölçüde arttırdı, ancak yine de tek başına kullanılan LL-37'ninkinden önemli ölçüde düşüktü [4].
Akciğer enfeksiyonunda uygulama:
Çalışmalar Pseudomonas aeruginosa'nın (PA) akciğer enfeksiyonu ve akciğer hasarı açısından acil bir sorun haline geldiğini göstermiştir. LL37 peptidi, PA suşlarına karşı etkili bir antibakteriyel maddedir, ancak in vivo hızlı temizlenmesi, biyogüvenlik sorunları ve düşük biyoyararlanımı nedeniyle uygulaması sınırlıdır. Bu nedenle, moleküller arası disülfit bağları oluşturarak LL37'nin in vivo PA'ya karşı performansını artırmak için indirgeyici duyarlı albümin bazlı bir nanoilaç dağıtım sistemi geliştirilmiştir. Katyonik LL37, gelişmiş bir antibakteriyel etki sağlamak için elektrostatik etkileşim yoluyla etkili bir şekilde kapsüllenebilir. LL37 peptidi, LL37 peptid nanopartiküllerinden (LL37 PNP) 48 saatten daha uzun süreli sürekli bir salınım gösterdi ve inkübasyon süresindeki artışla birlikte uzatılmış bir antibakteriyel etki kaydedildi. Akut PA akciğer enfeksiyonunun bir fare modelinde LL37 PNP, TNF-a ve IL-1β ekspresyonunu önemli ölçüde azalttı ve akciğer hasarını hafifletti. Bu, LL37 PNP'nin PA pulmoner enfeksiyonunu ve ardından gelen inflamatuar yanıtı serbest LL37 peptidine göre daha etkili bir şekilde iyileştirebileceğini gösterir [3].
Trombositlerin antibakteriyel fonksiyonunun aktive edilmesi:
Çalışmalar, antibakteriyel peptid LL-37'nin insan trombositlerinin antibakteriyel fonksiyonunu aktive edebildiğine dikkat çekti. Trombositler LL-37 ile tedavi edildikten sonra, mikroorganizmaları tanıyan reseptörlerin (Toll benzeri reseptörler (TLR'ler) 2 ve -4, CD32, CD206, Dektin-1, CD35, LOX-1, CD41, CD62P ve αIIbβ3 integrin) ve antijenlerin T lenfositlere sunulmasıyla ilgili moleküllerin (CD80, CD86 ve HLA-ABC) yüzey ekspresyonu artar, ve antibakteriyel moleküller salgılanır: bakteri öldürücü/geçirgenliği arttırıcı protein (BPI), azurosidin, insan nötrofil peptidi (HNP)-1 ve miyeloperoksidaz. Ayrıca azurocidin'i çevirir ve Escherichia coli, Staphylococcus aureus ve Candida albicans'a bağlanmayı arttırırlar. Ek olarak, LL-37 ile muamele edilen trombositlerin süpernatantı, Escherichia coli'nin büyümesini engelleyebilir veya trombositler, mikrobiyal büyümeyi engellemek için LL-37'lerini kullanabilirler [5].
İlaç dağıtım sistemlerinde uygulama
Çalışmalarda antibakteriyel peptitlerin (AMP'ler) geniş spektrumlu antibakteriyel özelliklere sahip yeni bir biyomolekül sınıfı olduğundan bahsedilmiş ve antibiyotik direncindeki hızlı artış nedeniyle dikkat çekmiştir [6] . LL37, insanlarda bulunan tek katelisidin türevi antibakteriyel peptittir. Derinlemesine araştırmalarla LL37, çeşitli klinik uygulamaları teşvik eden inflamatuar tepkiyi düzenlemek, bağışıklık hücrelerinin kemotaksisi, yara iyileşmesini teşvik etmek ve osteogenezis dahil olmak üzere çeşitli biyolojik fonksiyonları göstermiştir. Bununla birlikte, LL37'nin klinik çevirisi, proteaz bozunmasına, potansiyel toksisiteye, zayıf biyoyararlılığa vb. karşı duyarlılığı nedeniyle sınırlıdır. Terapötik uygulamalara ulaşmak için metal nanopartiküller, polimer malzemeler ve lipit bazlı sistemler dahil olmak üzere çeşitli dağıtım sistemleri tanıtılmıştır.
Sonuç olarak, çok işlevli bir biyoaktif peptid olarak LL-37, klinik uygulamalarda büyük potansiyel göstermiştir. Osteoblast farklılaşmasını ve aktivitesini teşvik etmek, antibakteriyel etkiler, immünomodülasyonu teşvik etmek ve anjiyogenezi teşvik etmek gibi birçok mekanizmanın sinerjistik etkileri yoluyla kemik rejenerasyonunu teşvik etmek açısından, kemik hasarı onarımı için yeni umutlar getirdi. Antibiyotiğe dirençli bakterilerle mücadelede doğrudan hücre zarını yok ederek, biyofilm oluşumunu engelleyerek ve antibiyotiklerle sinerji oluşturarak ilaca dirençli bakteri sorununu çözecek güçlü bir silah haline gelmesi bekleniyor. İlaç dağıtım sistemlerinde antibakteriyel peptit şablonlarının tasarlanması ve optimize edilmesi, çoklu ilaç dağıtım sistemlerinin oluşturulması ve ilaçların birleşik uygulamasının araştırılmasıyla klinik tedavi etkisi daha da artırılabilir. Kısacası LL-37, kemik rejenerasyonunun desteklenmesi, antibakteriyel etkiler, trombositlerin antibakteriyel fonksiyonunun aktive edilmesi ve ilaç dağıtım sistemlerindeki uygulamalar dahil olmak üzere klinik uygulamaların birçok yönünde potansiyele sahiptir.
Yazar Hakkında
Yukarıda belirtilen materyallerin tümü Cocer Peptides tarafından araştırılmış, düzenlenmiş ve derlenmiştir.
Bilimsel Dergi Yazarı
Francisco J. Sanchez-Pena, Universidad Autonoma Benito Juarez de Oaxaca'da (Oaxaca Otonom Benito Juarez Üniversitesi) araştırmacıdır. 1827 yılında kurulan bu üniversite, Meksika'nın Oaxaca kentinde önemli bir kamu kurumudur ve doğa bilimleri, mühendislik, beşeri bilimler ve sosyal bilimler gibi alanlarda çok çeşitli akademik programlar sunmaktadır.
Francisco J. Sanchez-Pena'nın araştırması Biyokimya ve Moleküler Biyoloji, Mikrobiyoloji ve Kimya konularına odaklanmaktadır. Bu disiplinler, organizmalardaki kimyasal süreçlerin, moleküler yapıların ve fonksiyonların, mikrobiyal özelliklerin ve bunların çevre ile etkileşimlerinin yanı sıra kimyasal maddelerin bileşimi, özellikleri ve dönüşüm kurallarının incelenmesini içerir. Bu alanlardaki araştırmaların tıp, tarım, çevre bilimi ve daha pek çok alanda önemli uygulamaları vardır. Francisco J. Sanchez-Pena alıntının referansında listelenmiştir [5].
