एलएल-37 5एमजी

▎ एलएल-37 संरचना

▎ एलएल-37 अनुसंधान

एलएल-37 की शोध पृष्ठभूमि क्या है?

एलएल-37 को पहली बार 1980 में स्वीडिश वैज्ञानिक बोमन एचजी द्वारा रेशमकीट सामिया सिंथिया रिसिनी के प्यूपा में धनायनित छोटे पेप्टाइड पदार्थों के एक वर्ग के रूप में खोजा गया था। एलएल-37 मानव कैथेलिसिडिन जीवाणुरोधी पेप्टाइड का सी-टर्मिनल पेप्टाइड (सीएएमपी, एचसीएपी18) है, जो माइक्रोबियल आक्रमण के प्रतिरोध को बढ़ा सकता है और केमोटैक्सिस में महत्वपूर्ण शारीरिक कार्य करता है। घाव को बंद करने और एंजियोजेनेसिस को बढ़ावा देना (चेन एक्स, 2018)। जीवाणुरोधी पेप्टाइड्स जानवरों, पौधों और थोड़ी मात्रा में सूक्ष्मजीवों में व्यापक रूप से मौजूद होते हैं, और वे कशेरुकियों की जन्मजात प्रतिरक्षा का एक महत्वपूर्ण हिस्सा हैं। एक स्रावी प्रोटीन के रूप में, एलएल-37 मानव शरीर के कई अंगों और ऊतकों में व्यापक रूप से मौजूद है। उपकला कोशिकाएं, केराटिनोसाइट्स, मस्तूल कोशिकाएं, न्यूट्रोफिल, मैक्रोफेज और मोनोसाइट्स सहित विभिन्न कोशिकाएं इसे स्रावित कर सकती हैं। इस प्रकार के अधिकांश एंटीबायोटिक में 37 - 39 'अमीनो एसिड अवशेष' होते हैं और 0 सिस्टीन होता है। जीवाणुरोधी पेप्टाइड की एन-टर्मिनल स्थिति में मजबूत मूलभूतता के कारण, यह एक स्थिर 'एम्फीफिलिक हेलिकल संरचना' बना सकता है। जीवाणुरोधी पेप्टाइड LL-37 में एक 'एम्फीफिलिक α-हेलिकल संरचना' भी है। रोगजनक बैक्टीरिया को मारने के इसके कार्य के कारण, इसे जीवाणुरोधी पेप्टाइड नाम दिया गया है। एलएल-37 नाम में '37' इसके अमीनो एसिड अवशेषों की संख्या से संबंधित हो सकता है। वहीं, इसे कैथेलिसिडिन और रोपोकैम्पटाइड के नाम से भी जाना जाता है।

एंटीबायोटिक-प्रतिरोधी बैक्टीरिया के विरुद्ध एलएल-37 की क्रिया का तंत्र क्या है?

जीवाणु कोशिका झिल्ली को बाधित करना: 

एलएल-37 जीवाणु कोशिका झिल्ली में प्रवेश कर सकता है, विशेष रूप से फॉस्फेटिडिलग्लिसरॉल (डीपीपीजी) युक्त कोशिका झिल्ली पर विनाशकारी प्रभाव डाल सकता है। यह जीवाणु कोशिका झिल्ली की संरचना को बाधित करेगा, इस प्रकार एक जीवाणुनाशक प्रभाव डालेगा ^[1] । उदाहरण के लिए, अध्ययनों से पता चला है कि एलएल-37 ग्राम-पॉजिटिव और ग्राम-नेगेटिव दोनों बैक्टीरिया की कोशिका झिल्ली में प्रवेश कर सकता है, जिससे कोशिका झिल्ली की पारगम्यता में वृद्धि, कोशिका सामग्री का रिसाव और अंततः बैक्टीरिया की मृत्यु हो सकती है।

ब्रॉड-स्पेक्ट्रम जीवाणुरोधी गतिविधि: 

एलएल-37 में विभिन्न प्रकार के एंटीबायोटिक-प्रतिरोधी बैक्टीरिया के खिलाफ जीवाणुरोधी गतिविधि है। यह ग्राम-पॉजिटिव बैक्टीरिया (जैसे स्टैफिलोकोकस ऑरियस, स्ट्रेप्टोकोकस, एंटरोकोकस, आदि), ग्राम-नेगेटिव बैक्टीरिया (जैसे स्यूडोमोनास एरुगिनोसा, एस्चेरिचिया कोली, साल्मोनेला, आदि) और अन्य बैक्टीरियल रोगजनकों (जैसे माइकोप्लाज्मा, यूरियाप्लाज्मा, माइकोबैक्टीरियम, आदि) के खिलाफ कार्य कर सकता ^। है यह व्यापक-स्पेक्ट्रम जीवाणुरोधी गतिविधि एलएल-37 को विभिन्न प्रकार के एंटीबायोटिक-प्रतिरोधी बैक्टीरिया से निपटने में संभावित अनुप्रयोग मूल्य बनाती है।

गठित बायोफिल्म को नष्ट करना: 

बैक्टीरियल बायोफिल्म रोगजनक बैक्टीरिया के दवा प्रतिरोध के महत्वपूर्ण कारणों में से एक है। जीवाणुरोधी पेप्टाइड एलएल-37 गठित बायोफिल्म को नष्ट कर सकता है, जिससे बैक्टीरिया की दवा प्रतिरोध कम हो जाता है। उदाहरण के लिए, कृत्रिम जोड़ प्रतिस्थापन के बाद कृत्रिम जोड़ संक्रमण (पीजेआई) में, बैक्टीरियल बायोफिल्म के कारण रोगजनक बैक्टीरिया का दवा प्रतिरोध उपचार को कठिन बना देता है। हालाँकि, एलएल-37 बायोफिल्म के निर्माण को रोककर और गठित बायोफिल्म को नष्ट करके एक प्रभावी जीवाणुरोधी और बैक्टीरियोस्टेटिक भूमिका निभा सकता है।

एंटीबायोटिक दवाओं की जीवाणुरोधी गतिविधि को बढ़ाना: 

अध्ययनों से पता चला है कि एलएल-37 का कुछ एंटीबायोटिक दवाओं के साथ सहक्रियात्मक प्रभाव होता है। उदाहरण के लिए, जब एमोक्सिसिलिन क्लैवुलैनिक एसिड (एएमसी) के साथ संयोजन में उपयोग किया जाता है, तो एलएल-37 एएमसी की जीवाणुरोधी गतिविधि को दृढ़ता से बढ़ा सकता है।

स्रोत: पबमेड ^[6]

एलएल-37 के लिए आवेदन क्या हैं?

हड्डी पुनर्जनन को बढ़ावा देना: 

कुछ अध्ययनों से पता चला है कि जीवाणुरोधी पेप्टाइड एलएल-37 का हड्डी पुनर्जनन पर सकारात्मक प्रभाव पड़ता है। कुछ शोधों से पता चला है कि मानव वसा-व्युत्पन्न मेसेनकाइमल स्टेम सेल (hADSCs) को LL-37 की विभिन्न सांद्रता के साथ संवर्धित किया गया था, और यह पाया गया कि LL-37 की सांद्रता का hADSCs की ओस्टोजेनिक क्षमता पर प्रभाव पड़ा, जो 4μg/ml के शिखर पर पहुंच गया। इसके अलावा, PSeD/hADSCs/LL-37 संयोजन मचान ने चूहे के कैल्वेरियल दोष मॉडल में PSeD/hADSCs, PSeD और नियंत्रण समूह मचान की तुलना में अधिक बेहतर ओस्टोजेनिक गुण दिखाए, जो नैदानिक ​​​​हड्डी पुनर्जनन में उच्च क्षमता का संकेत देता है।

जीवाणुरोधी प्रभाव:

एकाधिक रोगजनक बैक्टीरिया का निषेध: 

कुछ शोधों में एस्चेरिचिया कोली, साल्मोनेला और स्टैफिलोकोकस ऑरियस के खिलाफ जीवाणुरोधी पेप्टाइड एलएल-37 की न्यूनतम निरोधात्मक एकाग्रता (एमआईसी) निर्धारित करने के लिए माइक्रो-डबल कमजोर पड़ने की विधि का उपयोग किया गया। परिणामों से पता चला कि एलएल-37 का इन तीन रोगजनक बैक्टीरिया पर निरोधात्मक प्रभाव की अलग-अलग डिग्री थी, न्यूनतम निरोधात्मक सांद्रता क्रमशः 3.12, 1.56, और 0.78μg/mL थी। थर्मल स्थिरता परीक्षण से पता चला कि पुनः संयोजक जीवाणुरोधी पेप्टाइड में अभी भी उच्च तापमान पर अच्छी गतिविधि थी। एसिड-बेस स्थिरता परीक्षण के परिणामों से पता चला कि एलएल-37 में 2.0 से 12.0 के पीएच रेंज पर कुछ गतिविधि थी, 5.0 से 6.0 के पीएच पर सबसे अच्छी गतिविधि थी, और -20 डिग्री सेल्सियस दीर्घकालिक भंडारण के लिए सबसे अच्छी स्थिति थी ^[3].

एंटीबायोटिक-प्रतिरोधी बैक्टीरिया पर प्रभाव: 

कुछ लोगों ने स्टैफिलोकोकस ऑरियस (एस. ऑरियस) के खिलाफ जीवाणुरोधी पेप्टाइड एलएल-37 और सिल्वर नैनोकणों (एजीएनपी) की जीवाणुरोधी प्रभावकारिता का अध्ययन किया, जो आमतौर पर बायोफिल्म-संबंधित संक्रमणों में पाया जाने वाला एक सूक्ष्मजीव है। परिणामों से पता चला कि एलएल-37 सबसे प्रभावी जीवाणुरोधी एजेंट था, जिसमें 4 लॉगरिदम से अधिक की कॉलोनी गिनती में कमी आई थी। इसके विपरीत, सिल्वर नैनोकणों और पारंपरिक एंटीबायोटिक दवाओं का प्रभाव कम था, कॉलोनी की संख्या में 1 लघुगणक से भी कम की कमी आई। रिफैम्पिसिन के साथ जीवाणुरोधी संयोजन उपचार ने एजीएनपी और जेंटामाइसिन की लघुगणकीय कमी में काफी वृद्धि की, लेकिन यह अभी भी अकेले इस्तेमाल किए गए एलएल-37 की तुलना में काफी कम था ^[4].

फुफ्फुसीय संक्रमण में आवेदन: 

अध्ययनों से पता चला है कि स्यूडोमोनास एरुगिनोसा (पीए) फुफ्फुसीय संक्रमण और फेफड़ों की चोट के लिए एक तत्काल चुनौती बन गया है। एलएल37 पेप्टाइड पीए उपभेदों के खिलाफ एक प्रभावी जीवाणुरोधी एजेंट है, लेकिन विवो में इसकी तेजी से निकासी, जैव सुरक्षा मुद्दों और कम जैवउपलब्धता के कारण इसका अनुप्रयोग सीमित है। इसलिए, अंतर-आणविक डाइसल्फ़ाइड बांड बनाकर विवो में पीए के खिलाफ एलएल37 के प्रदर्शन को बेहतर बनाने के लिए एक कम करने वाली संवेदनशील एल्ब्यूमिन-आधारित नैनोड्रग डिलीवरी प्रणाली विकसित की गई है। बेहतर जीवाणुरोधी प्रभाव डालने के लिए Cationic LL37 को इलेक्ट्रोस्टैटिक इंटरैक्शन के माध्यम से प्रभावी ढंग से एनकैप्सुलेट किया जा सकता है। एलएल37 पेप्टाइड ने एलएल37 पेप्टाइड नैनोकणों (एलएल37 पीएनपी) से 48 घंटे से अधिक समय तक निरंतर रिलीज को दिखाया, और ऊष्मायन समय में वृद्धि के साथ एक विस्तारित जीवाणुरोधी प्रभाव नोट किया गया। तीव्र पीए फुफ्फुसीय संक्रमण के एक माउस मॉडल में, एलएल37 पीएनपी ने टीएनएफ-α और आईएल-1β की अभिव्यक्ति को काफी कम कर दिया और फेफड़ों की चोट को कम किया। यह इंगित करता है कि एलएल37 पीएनपी मुक्त एलएल37 पेप्टाइड की तुलना में पीए फुफ्फुसीय संक्रमण और उसके बाद की सूजन प्रतिक्रिया को अधिक प्रभावी ढंग से सुधार सकता है ^[3].

प्लेटलेट्स के जीवाणुरोधी कार्य को सक्रिय करना: 

अध्ययनों से पता चला है कि जीवाणुरोधी पेप्टाइड एलएल-37 मानव प्लेटलेट्स के जीवाणुरोधी कार्य को सक्रिय कर सकता है। प्लेटलेट्स को एलएल-37 से उपचारित करने के बाद, सूक्ष्मजीवों (टोल-लाइक रिसेप्टर्स (टीएलआर) 2 और -4, सीडी32, सीडी206, डेक्टिन-1, सीडी35, एलओएक्स-1, सीडी41, सीडी62पी, और αIIbβ3 इंटीग्रिन) को पहचानने के लिए रिसेप्टर्स की सतही अभिव्यक्ति और टी लिम्फोसाइट्स (सीडी80, सीडी86, और) में एंटीजन प्रस्तुत करने से संबंधित अणु एचएलए-एबीसी) बढ़ जाता है, और जीवाणुरोधी अणु स्रावित होते हैं: जीवाणुनाशक/पारगम्यता-बढ़ाने वाला प्रोटीन (बीपीआई), एज़ुरोसिडिन, मानव न्यूट्रोफिल पेप्टाइड (एचएनपी) -1, और मायलोपेरोक्सीडेज। वे एज़ुरोसिडिन का भी अनुवाद करते हैं और एस्चेरिचिया कोली, स्टैफिलोकोकस ऑरियस और कैंडिडा अल्बिकन्स के लिए बंधन को बढ़ाते हैं। इसके अलावा, एलएल-37 से उपचारित प्लेटलेट्स का सतह पर तैरनेवाला एस्चेरिचिया कोली के विकास को रोक सकता है, या प्लेटलेट्स माइक्रोबियल विकास को रोकने के लिए अपने एलएल-37 का उपयोग कर सकते हैं ^[5].

दवा वितरण प्रणालियों में अनुप्रयोग

अध्ययनों में उल्लेख किया गया है कि जीवाणुरोधी पेप्टाइड्स (एएमपी) व्यापक-स्पेक्ट्रम जीवाणुरोधी गुणों वाले बायोमोलेक्यूल्स का एक नया वर्ग है और एंटीबायोटिक प्रतिरोध में तेजी से वृद्धि के कारण इसने ध्यान आकर्षित किया है ^[6] । एलएल37 मनुष्यों में पाया जाने वाला एकमात्र कैथेलिसिडिन-व्युत्पन्न जीवाणुरोधी पेप्टाइड है। गहन शोध के साथ, एलएल37 ने विभिन्न जैविक कार्यों को दिखाया है, जिसमें सूजन प्रतिक्रिया को विनियमित करना, प्रतिरक्षा कोशिकाओं के केमोटैक्सिस, घाव भरने को बढ़ावा देना और ओस्टियोजेनेसिस शामिल है, जिसने विभिन्न नैदानिक ​​​​अनुप्रयोगों को प्रोत्साहित किया है। हालाँकि, LL37 का नैदानिक ​​​​अनुवाद प्रोटीज़ क्षरण, संभावित विषाक्तता, खराब जैवउपलब्धता आदि के प्रति इसकी संवेदनशीलता के कारण सीमित है। चिकित्सीय अनुप्रयोगों को प्राप्त करने के लिए धातु नैनोकणों, बहुलक सामग्री और लिपिड-आधारित प्रणालियों सहित विभिन्न वितरण प्रणालियाँ शुरू की गई हैं।

निष्कर्षतः, एक बहुकार्यात्मक बायोएक्टिव पेप्टाइड के रूप में, एलएल-37 ने नैदानिक ​​अनुप्रयोगों में काफी संभावनाएं दिखाई हैं। हड्डी पुनर्जनन को बढ़ावा देने के संदर्भ में, ऑस्टियोब्लास्ट भेदभाव और गतिविधि, जीवाणुरोधी प्रभाव, इम्यूनोमॉड्यूलेशन को बढ़ावा देने और एंजियोजेनेसिस को बढ़ावा देने जैसे कई तंत्रों के सहक्रियात्मक प्रभावों के माध्यम से, यह हड्डी की चोट की मरम्मत के लिए नई आशा लेकर आया है। एंटीबायोटिक-प्रतिरोधी बैक्टीरिया से निपटने के दौरान, कोशिका झिल्ली को सीधे नष्ट करके, बायोफिल्म के निर्माण को रोककर और एंटीबायोटिक दवाओं के साथ तालमेल बिठाकर, दवा-प्रतिरोधी बैक्टीरिया की समस्या को हल करने के लिए यह एक शक्तिशाली हथियार बनने की उम्मीद है। दवा वितरण प्रणालियों में, जीवाणुरोधी पेप्टाइड टेम्पलेट्स को डिजाइन और अनुकूलित करके, कई दवा वितरण प्रणालियों का निर्माण करके और दवाओं के संयुक्त अनुप्रयोग की खोज करके, इसके नैदानिक ​​उपचार प्रभाव को और बढ़ाया जा सकता है। संक्षेप में, एलएल-37 में नैदानिक ​​अनुप्रयोगों के कई पहलुओं में क्षमता है, जिसमें हड्डी पुनर्जनन को बढ़ावा देना, जीवाणुरोधी प्रभाव, प्लेटलेट्स के जीवाणुरोधी कार्य को सक्रिय करना और दवा वितरण प्रणालियों में अनुप्रयोग शामिल हैं।

लेखक के बारे में

उपर्युक्त सभी सामग्री कोसर पेप्टाइड्स द्वारा शोधित, संपादित और संकलित की गई हैं।

वैज्ञानिक जर्नल लेखक

फ़्रांसिस्को जे. सांचेज़-पेना यूनिवर्सिडैड ऑटोनोमा बेनिटो जुआरेज़ डी ओक्साका (ओक्साका की स्वायत्त बेनिटो जुआरेज़ विश्वविद्यालय) में एक शोधकर्ता हैं। 1827 में स्थापित, यह विश्वविद्यालय मेक्सिको के ओक्साका में एक महत्वपूर्ण सार्वजनिक संस्थान है, जो प्राकृतिक विज्ञान, इंजीनियरिंग, मानविकी और सामाजिक विज्ञान जैसे क्षेत्रों में शैक्षणिक कार्यक्रमों की एक विस्तृत श्रृंखला पेश करता है।

फ़्रांसिस्को जे. सांचेज़-पेना का शोध जैव रसायन और आणविक जीव विज्ञान, सूक्ष्म जीव विज्ञान और रसायन विज्ञान पर केंद्रित है। इन विषयों में जीवों के भीतर रासायनिक प्रक्रियाओं, आणविक संरचनाओं और कार्यों, माइक्रोबियल विशेषताओं और पर्यावरण के साथ उनकी बातचीत के साथ-साथ रासायनिक पदार्थों की संरचना, गुणों और परिवर्तन नियमों का अध्ययन शामिल है। इन क्षेत्रों में अनुसंधान का चिकित्सा, कृषि, पर्यावरण विज्ञान और अन्य क्षेत्रों में महत्वपूर्ण अनुप्रयोग है। फ़्रांसिस्को जे. सांचेज़-पेना उद्धरण के संदर्भ में सूचीबद्ध है [5]।

▎ प्रासंगिक उद्धरण

[1] नेविल एफ, काहुज़ैक एम, कोनोवलोव ओ, एट अल। रोगाणुरोधी पेप्टाइड एलएल-37 द्वारा लिपिड हेडग्रुप भेदभाव: कार्रवाई के तंत्र में अंतर्दृष्टि [जे]। बायोफिजिकल जर्नल, 2006,90(4):1275-1287.डीओआई:10.1529/बायोफिजज.105.067595।

[2] नेशानी ए, ज़ेरे एच, ईदगाही एमआरए, एट अल। एलएल-37: संवेदनशील और एंटीबायोटिक-प्रतिरोधी मानव जीवाणु रोगजनकों के खिलाफ रोगाणुरोधी प्रोफ़ाइल की समीक्षा [जे]। जीन रिपोर्ट, 2019,17:100519.DOI:10.1016/j.genrep.2019.100519।

[3] ली एल, पेंग वाई, युआन क्यू, एट अल। कैथेलिसिडिन एलएल37 इन विट्रो में ओस्टोजेनिक भेदभाव और विवो में अस्थि पुनर्जनन को बढ़ावा देता है[जे]। फ्रंटियर्स इन बायोइंजीनियरिंग एंड बायोटेक्नोलॉजी, 2021,9.DOI:10.3389/fbioe.2021.638494।

[4] कांग जे, डिट्ज़ एमजे, ली बी। रोगाणुरोधी पेप्टाइड एलएल-37 स्टैफिलोकोकस ऑरियस बायोफिल्म्स [जे] के खिलाफ जीवाणुनाशक है। प्लस वन, 2019,14(6).DOI:10.1371/journal.pone.0216676।

[5] सांचेज़-पेना एफजे, रोमेरो-ट्लालोलिनी एमडीएलए, टोरेस-एगुइलर एच, एट अल। एलएल-37 मानव प्लेटलेट्स में रोगाणुरोधी गतिविधि को ट्रिगर करता है[जे]। इंटरनेशनल जर्नल ऑफ मॉलिक्यूलर साइंसेज, 2023,24(3).DOI:10.3390/ijms24032816।

[6] लिन एक्स, वांग आर, माई एस. एलएल37[जे] के चिकित्सीय अनुप्रयोग के लिए डिलीवरी सिस्टम में प्रगति। जर्नल ऑफ़ ड्रग डिलीवरी साइंस एंड टेक्नोलॉजी, 2020,60.DOI:10.1016/j.jddst.2020.102016।

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