แอลแอล-37 5มก

▎ โครงสร้าง LL-37

ที่มา: PubChem

ลำดับ: LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES สูตรโมเลกุล: C 205H 340N 60O53 น้ำหนักโมเลกุล: 4493 กรัม/โมล หมายเลข CAS: 154947-66-7 PubChem CID: 16198951 คำพ้องความหมาย: Cathelicidin; ropocamptide

▎ การวิจัย LL-37

ภูมิหลังการวิจัยของ LL-37 คืออะไร?

LL-37 ถูกค้นพบครั้งแรกในฐานะประเภทของสารเปปไทด์ขนาดเล็กประจุบวกในดักแด้ของหนอนไหม Samia cynthia ricini โดยนักวิทยาศาสตร์ชาวสวีเดน Boman HG ในปี 1980 LL-37 เป็นเปปไทด์ที่ปลาย C (CAMP, hCAP18) ของเปปไทด์ต้านเชื้อแบคทีเรีย cathelicidin ของมนุษย์ ซึ่งสามารถเพิ่มความต้านทานต่อการบุกรุกของจุลินทรีย์และมีบทบาททางสรีรวิทยาที่สำคัญในการใช้ยาเคมีบำบัด ส่งเสริมการปิดแผล และ การสร้างเส้นเลือดใหม่ (Chen X, 2018) เปปไทด์ต้านเชื้อแบคทีเรียมีอยู่ทั่วไปในสัตว์ พืช และจุลินทรีย์จำนวนเล็กน้อย และเป็นส่วนสำคัญของภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดของสัตว์มีกระดูกสันหลัง ในฐานะที่เป็นโปรตีนหลั่ง LL-37 มีอยู่อย่างกว้างขวางในอวัยวะและเนื้อเยื่อหลายแห่งของร่างกายมนุษย์ เซลล์ต่างๆ รวมถึงเซลล์เยื่อบุผิว เคราติโนไซต์ แมสต์เซลล์ นิวโทรฟิล มาโครฟาจ และโมโนไซต์ สามารถหลั่งมันออกมาได้ ยาปฏิชีวนะประเภทนี้ส่วนใหญ่ประกอบด้วย 37 - 39 'กรดอะมิโนตกค้าง' และมีซีสเตอีน 0 เนื่องจากพื้นฐานที่แข็งแกร่งที่ตำแหน่งปลาย N ของเปปไทด์ต้านเชื้อแบคทีเรีย จึงสามารถสร้าง 'โครงสร้างขดลวดแอมฟิฟิลิก' ที่เสถียรได้ เปปไทด์ต้านเชื้อแบคทีเรีย LL-37 ยังมี 'โครงสร้างแอมฟิฟิลิก α-เฮลิคัล' อีกด้วย เนื่องจากมีหน้าที่ในการฆ่าเชื้อแบคทีเรียที่ทำให้เกิดโรค จึงได้ชื่อว่าเปปไทด์ต้านเชื้อแบคทีเรีย '37' ในชื่อ LL-37 อาจเกี่ยวข้องกับจำนวนกรดอะมิโนที่ตกค้าง ในเวลาเดียวกันยังเป็นที่รู้จักในชื่อ cathelicidin และ ropocamptide

กลไกการออกฤทธิ์ของ LL-37 ต่อแบคทีเรียที่ดื้อยาปฏิชีวนะคืออะไร?

รบกวนเยื่อหุ้มเซลล์ของแบคทีเรีย: 

LL-37 สามารถแทรกเข้าไปในเยื่อหุ้มเซลล์ของแบคทีเรีย โดยเฉพาะอย่างยิ่งมีผลในการทำลายต่อเยื่อหุ้มเซลล์ที่มีฟอสฟาติดิลกลีเซอรอล (DPPG) มันจะทำลายโครงสร้างของเยื่อหุ้มเซลล์ของแบคทีเรีย จึงมีฤทธิ์ฆ่าเชื้อแบคทีเรีย ^[1 ] ตัวอย่างเช่น การศึกษาพบว่า LL-37 สามารถแทรกเข้าไปในเยื่อหุ้มเซลล์ของแบคทีเรียแกรมบวกและแกรมลบ ส่งผลให้การซึมผ่านของเยื่อหุ้มเซลล์เพิ่มขึ้น การรั่วไหลของเนื้อหาในเซลล์ และในที่สุดการตายของแบคทีเรีย

กิจกรรมต้านเชื้อแบคทีเรียในวงกว้าง: 

LL-37 มีฤทธิ์ต้านเชื้อแบคทีเรียต่อแบคทีเรียที่ดื้อยาปฏิชีวนะหลายชนิด สามารถออกฤทธิ์ต่อต้านแบคทีเรียแกรมบวก (เช่น Staphylococcus aureus, Streptococcus, Enterococcus เป็นต้น) แบคทีเรียแกรมลบ (เช่น Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Salmonella เป็นต้น) และแบคทีเรียก่อโรคอื่น ๆ (เช่น Mycoplasma, Ureaplasma, Mycobacterium เป็นต้น) ^[2 ] ฤทธิ์ต้านแบคทีเรียในวงกว้างนี้ทำให้ LL-37 มีคุณค่าในการใช้งานในการต่อสู้กับแบคทีเรียที่ดื้อยาปฏิชีวนะประเภทต่างๆ

การทำลายแผ่นชีวะที่เกิดขึ้น: 

แผ่นชีวะของแบคทีเรียเป็นหนึ่งในสาเหตุสำคัญที่ทำให้แบคทีเรียที่ทำให้เกิดโรคดื้อยาได้ เปปไทด์ต้านเชื้อแบคทีเรีย LL-37 สามารถทำลายฟิล์มชีวะที่เกิดขึ้นได้ ซึ่งช่วยลดความต้านทานยาของแบคทีเรีย ตัวอย่างเช่น ในการติดเชื้อข้อต่อเทียม (PJI) หลังจากการเปลี่ยนข้อเทียม การดื้อยาของแบคทีเรียที่ทำให้เกิดโรคที่เกิดจากแผ่นชีวะของแบคทีเรียทำให้การรักษาทำได้ยาก อย่างไรก็ตาม LL-37 สามารถมีบทบาทในการต้านเชื้อแบคทีเรียและแบคทีเรียได้อย่างมีประสิทธิภาพโดยการยับยั้งการก่อตัวของแผ่นชีวะและทำลายแผ่นชีวะที่ก่อตัวขึ้น

เสริมสร้างฤทธิ์ต้านเชื้อแบคทีเรียของยาปฏิชีวนะ: 

การศึกษาพบว่า LL-37 มีผลเสริมฤทธิ์ร่วมกับยาปฏิชีวนะบางชนิด ตัวอย่างเช่น เมื่อใช้ร่วมกับ amoxicillin clavulanic acid (AMC) LL-37 สามารถเพิ่มฤทธิ์ต้านเชื้อแบคทีเรียของ AMC ได้อย่างมาก

ที่มา:PubMed ^[6]

การใช้งานสำหรับ LL-37 มีอะไรบ้าง?

ส่งเสริมการสร้างกระดูกใหม่: 

การศึกษาบางชิ้นแสดงให้เห็นว่าเปปไทด์ต้านเชื้อแบคทีเรีย LL-37 มีผลเชิงบวกต่อการสร้างกระดูกใหม่ งานวิจัยบางชิ้นแสดงให้เห็นว่าเซลล์ต้นกำเนิดจากไขมันมีเซนไคม์ (hADSCs) ที่ได้มาจากมนุษย์ได้รับการเพาะเลี้ยงด้วยความเข้มข้นที่แตกต่างกันของ LL-37 และพบว่าความเข้มข้นของ LL-37 มีผลกระทบต่อความสามารถในการสร้างกระดูกของ hADSC โดยไปถึงจุดสูงสุดที่ 4μg/ml นอกจากนี้ โครงสร้างแบบรวม PSeD/hADSCs/LL-37 แสดงคุณสมบัติการสร้างกระดูกที่เหนือกว่า PSeD/hADSCs, PSeD และโครงสร้างกลุ่มควบคุมในแบบจำลองข้อบกพร่องคาลวาเรียมของหนูแรท ซึ่งบ่งชี้ว่ามีศักยภาพสูงในการสร้างกระดูกใหม่ทางคลินิก

ผลต้านเชื้อแบคทีเรีย:

ยับยั้งแบคทีเรียก่อโรคหลายชนิด: 

งานวิจัยบางชิ้นใช้วิธีการเจือจางด้วยไมโครดับเบิลเพื่อกำหนดความเข้มข้นในการยับยั้งขั้นต่ำ (MIC) ของเปปไทด์ต้านเชื้อแบคทีเรีย LL-37 ต่อเชื้อ Escherichia coli, Salmonella และ Staphylococcus aureus ผลลัพธ์แสดงให้เห็นว่า LL-37 มีระดับผลการยับยั้งที่แตกต่างกันต่อแบคทีเรียก่อโรคทั้งสามชนิดนี้ โดยมีความเข้มข้นของการยับยั้งขั้นต่ำคือ 3.12, 1.56 และ 0.78ไมโครกรัม/มิลลิลิตร ตามลำดับ การทดสอบความคงตัวทางความร้อนแสดงให้เห็นว่าเปปไทด์ต้านเชื้อแบคทีเรียชนิดรีคอมบิแนนท์ยังคงมีฤทธิ์ที่ดีที่อุณหภูมิสูง ผลการทดสอบความเสถียรของกรด-เบสแสดงให้เห็นว่า LL-37 มีฤทธิ์บางอย่างที่ช่วง pH 2.0 ถึง 12.0 โดยมีฤทธิ์ที่ดีที่สุดที่ pH 5.0 ถึง 6.0 และ -20°C เป็นสภาวะที่ดีที่สุดสำหรับการเก็บรักษาในระยะยาว ^[3].

ผลต่อแบคทีเรียที่ดื้อยาปฏิชีวนะ: 

บางคนศึกษาประสิทธิภาพในการต้านเชื้อแบคทีเรียของเปปไทด์ต้านเชื้อแบคทีเรีย LL-37 และอนุภาคนาโนเงิน (AgNPs) ต่อเชื้อ Staphylococcus aureus (S. aureus) ซึ่งเป็นจุลินทรีย์ที่พบได้ทั่วไปในการติดเชื้อที่เกี่ยวข้องกับแผ่นชีวะ ผลการวิจัยพบว่า LL-37 เป็นสารต้านแบคทีเรียที่มีประสิทธิผลมากที่สุด โดยมีการลดจำนวนโคโลนีลงมากกว่า 4 ลอการิทึม ในทางตรงกันข้าม ผลของอนุภาคนาโนเงินและยาปฏิชีวนะทั่วไปมีน้อยกว่า โดยจำนวนโคโลนีลดลงน้อยกว่า 1 ลอการิทึม การรักษาด้วยยาต้านเชื้อแบคทีเรียร่วมกับ rifampicin ช่วยเพิ่มการลดลอการิทึมของ AgNPs และ gentamicin อย่างมีนัยสำคัญ แต่ก็ยังต่ำกว่าการใช้ LL-37 เพียงอย่างเดียวอย่างมีนัยสำคัญ ^[4].

การประยุกต์ใช้ในการติดเชื้อในปอด: 

การศึกษาพบว่า Pseudomonas aeruginosa (PA) กลายเป็นความท้าทายเร่งด่วนสำหรับการติดเชื้อในปอดและการบาดเจ็บของปอด เปปไทด์ LL37 เป็นสารต้านแบคทีเรียที่มีประสิทธิผลต้านสายพันธุ์ PA แต่การใช้งานของมันถูกจำกัดเนื่องจากการชำระภายในร่างกายอย่างรวดเร็ว ปัญหาด้านความปลอดภัยทางชีวภาพ และการดูดซึมต่ำ ดังนั้น ระบบการนำส่งนาโนดรักที่มีอัลบูมินเป็นพื้นฐานแบบรีดิวซ์จึงได้รับการพัฒนาเพื่อปรับปรุงประสิทธิภาพของ LL37 ต่อ PA ในร่างกาย โดยการสร้างพันธะไดซัลไฟด์ระหว่างโมเลกุล ประจุบวก LL37 สามารถถูกห่อหุ้มได้อย่างมีประสิทธิภาพผ่านทางอันตรกิริยาทางไฟฟ้าสถิตเพื่อให้ออกฤทธิ์ต้านแบคทีเรียที่ได้รับการปรับปรุงให้ดีขึ้น เพปไทด์ LL37 แสดงการปลดปล่อยอย่างต่อเนื่องนานกว่า 48 ชั่วโมงจากอนุภาคนาโนเพปไทด์ LL37 (LL37 PNP) และผลต้านเชื้อแบคทีเรียที่ขยายออกไปถูกสังเกตด้วยการเพิ่มขึ้นของเวลาฟักตัว ในแบบจำลองเมาส์ของการติดเชื้อในปอดแบบเฉียบพลันของ PA นั้น LL37 PNP ลดการแสดงออกของ TNF-α และ IL-1β อย่างมีนัยสำคัญ และบรรเทาอาการบาดเจ็บของปอด โดยบ่งชี้ว่า LL37 PNP สามารถปรับปรุงการติดเชื้อในปอดของ PA และการตอบสนองต่อการอักเสบที่ตามมาได้อย่างมีประสิทธิภาพมากกว่าเปปไทด์ LL37 อิสระ ^[3].

การเปิดใช้งานฟังก์ชันต้านเชื้อแบคทีเรียของเกล็ดเลือด: 

การศึกษาชี้ให้เห็นว่าเปปไทด์ต้านเชื้อแบคทีเรีย LL-37 สามารถกระตุ้นการทำงานของต้านเชื้อแบคทีเรียของเกล็ดเลือดของมนุษย์ได้ หลังจากเกล็ดเลือดได้รับการบำบัดด้วย LL-37 การแสดงออกบนพื้นผิวของตัวรับสำหรับการจดจำจุลินทรีย์ (ตัวรับที่คล้าย Toll-like (TLR) 2 และ -4, CD32, CD206, Dectin-1, CD35, LOX-1, CD41, CD62P และอินทิกริน αIIbβ3) และโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับการนำเสนอแอนติเจนไปยังทีลิมโฟไซต์ (CD80, CD86 และ HLA-ABC) เพิ่มขึ้น และโมเลกุลต้านเชื้อแบคทีเรียจะถูกหลั่งออกมา: โปรตีนที่เพิ่มการซึมผ่านของแบคทีเรีย/การซึมผ่าน (BPI), อะซูโรซิดิน, เปปไทด์นิวโทรฟิลของมนุษย์ (HNP)-1 และไมอีโลเพอรอกซิเดส นอกจากนี้ยังแปลอะซูโรซิดินและเพิ่มความผูกพันกับ Escherichia coli, Staphylococcus aureus และ Candida albicans นอกจากนี้ ส่วนเหนือตะกอนของเกล็ดเลือดที่รักษาด้วย LL-37 สามารถยับยั้งการเจริญเติบโตของ Escherichia coli หรือเกล็ดเลือดสามารถใช้ LL-37 เพื่อยับยั้งการเจริญเติบโตของจุลินทรีย์ได้ ^[5].

การประยุกต์ในระบบการนำส่งยา

การศึกษาระบุว่าเปปไทด์ต้านเชื้อแบคทีเรีย (AMPs) เป็นชีวโมเลกุลประเภทใหม่ที่มีคุณสมบัติต้านเชื้อแบคทีเรียในวงกว้าง และดึงดูดความสนใจเนื่องจากการดื้อยาปฏิชีวนะเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็ว ^[6 ] LL37 เป็นเปปไทด์ต้านแบคทีเรียที่ได้มาจากคาเทลิซิดินชนิดเดียวที่พบในมนุษย์ ด้วยการวิจัยเชิงลึก LL37 ได้แสดงให้เห็นการทำงานทางชีววิทยาต่างๆ รวมถึงการควบคุมการตอบสนองต่อการอักเสบ เคมีบำบัดของเซลล์ภูมิคุ้มกัน ส่งเสริมการสมานแผล และการสร้างกระดูก ซึ่งสนับสนุนการใช้งานทางคลินิกที่หลากหลาย อย่างไรก็ตาม การแปลผลทางคลินิกของ LL37 ถูกจำกัดโดยความไวของมันต่อการย่อยสลายโปรตีเอส ความเป็นพิษที่อาจเกิดขึ้น การดูดซึมต่ำ เป็นต้น ระบบนำส่งต่างๆ ซึ่งรวมถึงอนุภาคนาโนของโลหะ วัสดุโพลีเมอร์ และระบบที่มีไขมันเป็นหลัก ได้ถูกนำเสนอเพื่อให้บรรลุการประยุกต์ใช้ในการรักษาโรค

โดยสรุป ในฐานะเปปไทด์ที่ออกฤทธิ์ทางชีวภาพแบบมัลติฟังก์ชั่น LL-37 ได้แสดงศักยภาพที่ยอดเยี่ยมในการใช้งานทางคลินิก ในแง่ของการส่งเสริมการสร้างกระดูกใหม่ โดยอาศัยผลเสริมฤทธิ์กันของกลไกต่างๆ เช่น การส่งเสริมการสร้างความแตกต่างและกิจกรรมของเซลล์สร้างกระดูก ผลต้านเชื้อแบคทีเรีย การปรับภูมิคุ้มกัน และส่งเสริมการสร้างเส้นเลือดใหม่ สิ่งเหล่านี้ได้นำมาซึ่งความหวังใหม่ในการซ่อมแซมอาการบาดเจ็บของกระดูก เมื่อต้องรับมือกับแบคทีเรียที่ดื้อยาปฏิชีวนะ โดยการทำลายเยื่อหุ้มเซลล์โดยตรง ยับยั้งการก่อตัวของแผ่นชีวะ และทำงานร่วมกับยาปฏิชีวนะ คาดว่าจะกลายเป็นอาวุธอันทรงพลังในการแก้ปัญหาแบคทีเรียที่ดื้อยา ในระบบการนำส่งยา การออกแบบและเพิ่มประสิทธิภาพเทมเพลตเปปไทด์ต้านเชื้อแบคทีเรีย การสร้างระบบการนำส่งยาหลายระบบ และการสำรวจการใช้ยารวมกัน ทำให้ผลการรักษาทางคลินิกได้รับการปรับปรุงให้ดียิ่งขึ้นไปอีก กล่าวโดยสรุป LL-37 มีศักยภาพในการใช้งานทางคลินิกหลายประการ รวมถึงการส่งเสริมการสร้างกระดูกใหม่ ผลต้านเชื้อแบคทีเรีย การกระตุ้นการทำงานของเกล็ดเลือดต้านเชื้อแบคทีเรีย และการประยุกต์ใช้ในระบบการนำส่งยา

เกี่ยวกับผู้เขียน

เนื้อหาที่กล่าวมาข้างต้นทั้งหมดได้รับการวิจัย เรียบเรียง และเรียบเรียงโดย Cocer Peptides

ผู้เขียนวารสารวิทยาศาสตร์

Francisco J. Sanchez-Pena เป็นนักวิจัยที่ Universidad Autonoma Benito Juarez de Oaxaca (มหาวิทยาลัย Benito Juarez แห่ง Oaxaca ที่เป็นอิสระ) มหาวิทยาลัยแห่งนี้ก่อตั้งขึ้นในปี 1827 เป็นสถาบันสาธารณะที่สำคัญในเมืองโออาซากา ประเทศเม็กซิโก โดยเปิดสอนหลักสูตรการศึกษาอันหลากหลายในสาขาต่างๆ เช่น วิทยาศาสตร์ธรรมชาติ วิศวกรรมศาสตร์ มนุษยศาสตร์ และสังคมศาสตร์

งานวิจัยของ Francisco J. Sanchez-Pena มุ่งเน้นไปที่ชีวเคมีและอณูชีววิทยา จุลชีววิทยา และเคมี สาขาวิชาเหล่านี้เกี่ยวข้องกับการศึกษากระบวนการทางเคมีภายในสิ่งมีชีวิต โครงสร้างและหน้าที่ของโมเลกุล ลักษณะเฉพาะของจุลินทรีย์และปฏิสัมพันธ์ของจุลินทรีย์กับสิ่งแวดล้อม ตลอดจนองค์ประกอบ คุณสมบัติ และกฎการเปลี่ยนแปลงของสารเคมี การวิจัยในสาขาเหล่านี้มีการนำไปใช้อย่างมีนัยสำคัญในด้านการแพทย์ เกษตรกรรม วิทยาศาสตร์สิ่งแวดล้อม และอื่นๆ Francisco J. Sanchez-Pena มีรายชื่ออยู่ในข้อมูลอ้างอิง [5]

▎ ข้อมูลอ้างอิงที่เกี่ยวข้อง

[1] เนวิลล์ เอฟ, คาฮูซัค เอ็ม, โคโนวาลอฟ โอ และคณะ การเลือกปฏิบัติของกลุ่มไขมันโดยเปปไทด์ต้านจุลชีพ LL-37: เจาะลึกกลไกการออกฤทธิ์ [J] วารสารชีวฟิสิกส์, 2006,90(4):1275-1287.DOI:10.1529/biophysj.105.067595.

(2) Neshani A, Zare H, Eidgahi MRA และคณะ LL-37: การทบทวนโปรไฟล์ของยาต้านจุลชีพต่อแบคทีเรียก่อโรคในมนุษย์ที่ไวและทนต่อยาปฏิชีวนะ[J] รายงานของยีน 2019,17:100519.DOI:10.1016/j.genrep.2019.100519

[3] Li L, Peng Y, Yuan Q และคณะ Cathelicidin LL37 ส่งเสริมการสร้างความแตกต่างของกระดูก ในหลอดทดลอง และการสร้างกระดูกใหม่ ในร่างกาย [J] ขอบเขตด้านวิศวกรรมชีวภาพและเทคโนโลยีชีวภาพ 2021,9.DOI:10.3389/fbioe.2021.638494

[4] Kang J, Dietz MJ, Li B. ยาต้านจุลชีพเปปไทด์ LL-37 สามารถฆ่าเชื้อแบคทีเรียกับฟิล์มชีวะ Staphylococcus aureus[J] โปรดหนึ่ง, 2019,14(6).DOI:10.1371/journal.pone.0216676.

(5) Sanchez-Pena FJ, Romero-Tlalolini MDLA, Torres-Aguilar H, และคณะ LL-37 กระตุ้นฤทธิ์ต้านจุลชีพในเกล็ดเลือดของมนุษย์[J] วารสารวิทยาศาสตร์โมเลกุลนานาชาติ, 2023,24(3).DOI:10.3390/ijms24032816.

[6] Lin X, Wang R, Mai S. ความก้าวหน้าในระบบการจัดส่งสำหรับการประยุกต์ใช้การรักษาของ LL37[J] วารสารวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีการจัดส่งยา, 2020,60.DOI:10.1016/j.jddst.2020.102016.

บทความและข้อมูลผลิตภัณฑ์ทั้งหมดที่มีให้บนเว็บไซต์นี้มีไว้เพื่อการเผยแพร่ข้อมูลและวัตถุประสงค์ทางการศึกษาเท่านั้น  

ผลิตภัณฑ์ที่นำเสนอบนเว็บไซต์นี้มีจุดประสงค์เพื่อการวิจัยในหลอดทดลองเท่านั้น การวิจัยนอกร่างกาย (ละติน: *ในแก้ว* หมายถึงเครื่องแก้ว) ดำเนินการนอกร่างกายมนุษย์ ผลิตภัณฑ์เหล่านี้ไม่ใช่เภสัชภัณฑ์ ไม่ได้รับการอนุมัติจากสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกา (FDA) และจะต้องไม่ใช้เพื่อป้องกัน บำบัด หรือรักษาโรคประจำตัว โรค หรือการเจ็บป่วยใดๆ กฎหมายห้ามโดยเด็ดขาดในการแนะนำผลิตภัณฑ์เหล่านี้เข้าสู่ร่างกายมนุษย์หรือสัตว์ในรูปแบบใด ๆ