|
1 жинақ (10 құты)
| Саны: | |
|---|---|
▎ LL-37 құрылымы
Дереккөз: PubChem |
Кезең: LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES Молекулалық формула: C 205H 340N 60O53 Молекулалық салмағы: 4493 г/моль CAS нөмірі: 154947-66-7 PubChem CID: 16198951 Синонимдер: кателицидин；ропокамтид |
▎ LL-37 Зерттеу
LL-37 зерттеуінің негізі қандай?
LL-37 алғаш рет Samia cynthia ricini жібек құртының қуыршақтарында катионды ұсақ пептидті заттардың класы ретінде 1980 жылы швед ғалымы Боман Х.Г. ашқан. LL-37 — адам кателицидинінің антибактериалды және бактерияға қарсы тұрақтылығын арттыратын C-терминалды пептид (CAMP, hCAP18). химотаксистегі физиологиялық функциялар, жараның жабылуына және ангиогенезге ықпал етеді (Chen X, 2018). Антибактериалды пептидтер жануарларда, өсімдіктерде және аздаған микроорганизмдерде кеңінен кездеседі және олар омыртқалылардың туа біткен иммунитетінің маңызды бөлігі болып табылады. Секреторлық ақуыз ретінде LL-37 адам ағзасының көптеген органдары мен тіндерінде кеңінен кездеседі. Оны әртүрлі жасушалар, соның ішінде эпителий жасушалары, кератиноциттер, мастикалық жасушалар, нейтрофилдер, макрофагтар және моноциттер бөле алады. Мұндай антибиотиктердің көпшілігінде 37 - 39 'амин қышқылы қалдықтары' және 0 цистеин бар. Антибактериалды пептидтің N-терминал позициясындағы күшті негізділігіне байланысты ол тұрақты 'амфифилді спиральдық құрылымды' құра алады. LL-37 бактерияға қарсы пептидінің де 'амфифилді α-спиральдық құрылымы' бар. Патогендік бактерияларды өлтіру функциясына байланысты ол бактерияға қарсы пептид деп аталады. LL-37 атауындағы '37' оның амин қышқылы қалдықтарының санына қатысты болуы мүмкін. Сонымен қатар, ол кателицидин және ропокамтид ретінде де белгілі.
LL-37 антибиотиктерге төзімді бактерияларға әсер ету механизмі қандай?
Бактерия жасушасының мембранасының бұзылуы:
LL-37 бактериялық жасуша мембранасына кіре алады, әсіресе құрамында фосфатидилглицерин (DPPG) бар жасушалық мембранаға деструктивті әсер етеді. Ол бактериялық жасуша мембранасының құрылымын бұзады, осылайша бактерицидтік әсер етеді [1] . Мысалы, зерттеулер көрсеткендей, LL-37 грам-оң және грам-теріс бактериялардың жасушалық мембраналарына еніп, жасуша мембранасының өткізгіштігінің жоғарылауына, жасуша мазмұнының ағып кетуіне және ақырында бактериялардың өлуіне әкеледі.
Кең спектрлі бактерияға қарсы белсенділік:
LL-37 әртүрлі антибиотиктерге төзімді бактерияларға қарсы бактерияға қарсы белсенділікке ие. Ол грам-позитивті бактерияларға (мысалы, алтын стафилококк, стрептококк, энтерококк және т.б.), грам-теріс бактерияларға (мысалы, Pseudomonas aeruginosa, ішек таяқшасы, сальмонелла және т.б.) және басқа бактериялық патогендерге (мысалы, Mycoplasma, Ureapacter, Mycoplasma, Mycolasma, т.б.) қарсы әрекет ете алады . Бұл кең спектрлі бактерияға қарсы белсенділік LL-37-ні антибиотиктерге төзімді бактериялардың әртүрлі түрлерімен күресуде әлеуетті қолдану мәніне ие етеді.
Түзілген биоқабықшаны бұзу:
Бактериялық биофильмдер патогендік бактериялардың дәріге төзімділігінің маңызды себептерінің бірі болып табылады. Бактерияға қарсы пептид LL-37 түзілген биоқабықшаны жоя алады, осылайша бактериялардың дәріге төзімділігін төмендетеді. Мысалы, буындарды жасанды ауыстырғаннан кейін протездік буын инфекциясында (PJI) бактериялық биофильмнен туындаған патогендік бактериялардың дәріге төзімділігі емдеуді қиындатады. Дегенмен, LL-37 биоқабықшаның түзілуін тежеу және қалыптасқан биоқабықшаны жою арқылы тиімді бактерияға қарсы және бактериостатикалық рөл атқара алады.
Антибиотиктердің бактерияға қарсы белсенділігін арттыру:
Зерттеулер көрсеткендей, LL-37 белгілі бір антибиотиктермен синергетикалық әсер етеді. Мысалы, амоксициллин клавулан қышқылымен (АМС) біріктіріп қолданғанда LL-37 АМС бактерияға қарсы белсенділігін күшті күшейте алады.
Дереккөз: PubMed [6]
LL-37 үшін қандай қосымшалар бар?
Сүйек регенерациясын ынталандыру:
Кейбір зерттеулер LL-37 бактерияға қарсы пептидінің сүйек регенерациясына оң әсер ететінін көрсетті. Кейбір зерттеулер адамның майдан алынған мезенхималық дің жасушалары (hADSCs) LL-37 әртүрлі концентрациясымен өсірілгенін көрсетті және LL-37 концентрациясы hADSCs остеогендік қабілетіне әсер етіп, 4 мкг/мл шыңына жеткені анықталды. Сонымен қатар, PSeD/hADSCs/LL-37 комбинациялы тірегі егеуқұйрық сүйек ақауының үлгісіндегі PSeD/hADSCs, PSeD және бақылау тобының тіректеріне қарағанда жоғары остеогендік қасиеттерді көрсетті, бұл клиникалық сүйек регенерациясының жоғары әлеуетін көрсетеді.
Бактерияға қарсы әсері:
Көптеген патогенді бактерияларды тежеу:
Кейбір зерттеулер ішек таяқшаларына, сальмонеллаларға және алтын стафилококктарға қарсы бактерияға қарсы LL-37 пептидінің ең аз ингибиторлық концентрациясын (МИК) анықтау үшін микро-қос сұйылту әдісін қолданды. Нәтижелер LL-37-нің осы үш патогендік бактерияға әртүрлі дәрежедегі тежегіш әсер ететінін көрсетті, ең төменгі тежегіш концентрациялары сәйкесінше 3,12, 1,56 және 0,78 мкг/мл болды. Термиялық тұрақтылық сынағы рекомбинантты бактерияға қарсы пептидтің жоғары температурада әлі де жақсы белсенділігі бар екенін көрсетті. Қышқылдық-негіздік тұрақтылық сынағы нәтижелері LL-37 рН 2,0-ден 12,0-ге дейінгі диапазонда белгілі бір белсенділікке ие екенін көрсетті, ең жақсы белсенділік рН 5,0-ден 6,0-ге дейін, ал -20°C ұзақ мерзімді сақтау үшін ең жақсы жағдай [3].
Антибиотиктерге төзімді бактерияларға әсері:
Кейбір адамдар LL-37 бактерияға қарсы пептидінің және күміс нанобөлшектерінің (AgNPs) биопленкамен байланысты инфекцияларда жиі кездесетін микроорганизм алтын стафилококкқа (S. aureus) қарсы бактерияға қарсы тиімділігін зерттеді. Нәтижелер колониялар санының 4 логарифмнен астам азаюымен LL-37 ең тиімді бактерияға қарсы агент екенін көрсетті. Керісінше, күміс нанобөлшектері мен кәдімгі антибиотиктердің әсері нашар болды, колониялар саны 1 логарифмнен аз болды. Рифампицинмен біріктірілген бактерияға қарсы емдеу AgNPs мен гентамициннің логарифмдік төмендеуін айтарлықтай арттырды, бірақ ол әлі де жалғыз қолданылған LL-37-ге қарағанда айтарлықтай төмен болды [4].
Өкпе инфекциясында қолданылуы:
Зерттеулер көрсеткендей, Pseudomonas aeruginosa (PA) өкпе инфекциясы мен өкпе жарақаты үшін өзекті мәселеге айналды. LL37 пептиді PA штаммдарына қарсы тиімді бактерияға қарсы агент болып табылады, бірақ оның in vivo жылдам клиренсіне, биоқауіпсіздік мәселелеріне және төмен биожетімділігіне байланысты оны қолдану шектеулі. Сондықтан, молекулааралық дисульфидті байланыстарды құру арқылы in vivo PA-ға қарсы LL37 өнімділігін жақсарту үшін төмендететін сезімтал альбумин негізіндегі нано препараттарды жеткізу жүйесі әзірленді. Жақсартылған бактерияға қарсы әсер ету үшін катиондық LL37 электростатикалық әрекеттесу арқылы тиімді инкапсуляциялануы мүмкін. LL37 пептидінің LL37 пептидтік нанобөлшектерінен (LL37 PNP) 48 сағаттан астам тұрақты шығарылуын көрсетті және инкубация уақытының ұлғаюымен ұзартылған бактерияға қарсы әсер байқалды. Жедел PA өкпе инфекциясының тінтуір үлгісінде LL37 PNP TNF-α және IL-1β экспрессиясын айтарлықтай төмендетті және өкпе жарақатын жеңілдетеді. Бұл LL37 PNP бос LL37 пептидіне қарағанда PA өкпе инфекциясын және кейінгі қабыну реакциясын тиімдірек жақсарта алатынын көрсетеді [3].
Тромбоциттердің бактерияға қарсы қызметін белсендіру:
Зерттеулер LL-37 бактерияға қарсы пептидінің адам тромбоциттерінің бактерияға қарсы қызметін белсендіретінін көрсетті. Тромбоциттер LL-37-мен өңделгеннен кейін микроорганизмдерді тану үшін рецепторлардың беткі экспрессиясы (Толл тәрізді рецепторлар (TLRs) 2 және -4, CD32, CD206, Dectin-1, CD35, LOX-1, CD41, CD62P және αIIbβ3 молегриндерімен байланысты) лимфоциттер (CD80, CD86 және HLA-ABC) көбейіп, бактерияға қарсы молекулалар бөлінеді: бактерицидтік/өткізгіштігін арттыратын ақуыз (BPI), азуроцидин, адам нейтрофилді пептид (HNP)-1 және миелопероксидаза. Олар сондай-ақ азуроцидинді аударады және ішек таяқшаларымен, алтын стафилококктармен және Candida albicans-пен байланысуды күшейтеді. Сонымен қатар, LL-37-мен өңделген тромбоциттердің үстіңгі қабаты ішек таяқшасының өсуін тежей алады немесе тромбоциттер микробтардың өсуін тежеу үшін өздерінің LL-37-ні пайдалана алады [5].
Дәрілік заттарды жеткізу жүйелерінде қолдану
Зерттеулер бактерияға қарсы пептидтердің (АМФ) кең спектрлі бактерияға қарсы қасиеттері бар биомолекулалардың жаңа класы екенін және антибиотиктерге төзімділіктің тез өсуіне байланысты назар аударғанын атап өтті [6] . LL37 - адамдарда табылған кателицидиннен алынған жалғыз бактерияға қарсы пептид. Тереңдетілген зерттеулермен LL37 әртүрлі биологиялық функцияларды көрсетті, соның ішінде қабыну реакциясын реттеу, иммундық жасушалардың хемотаксисі, жараларды емдеуге ықпал ету және әртүрлі клиникалық қолдануды ынталандыратын остеогенез. Дегенмен, LL37 клиникалық аудармасы оның протеаза ыдырауына сезімталдығымен, әлеуетті уыттылығымен, нашар биожетімділігімен және т.б. шектелген. Терапевтік қолданбаларға қол жеткізу үшін әртүрлі жеткізу жүйелері, соның ішінде металл нанобөлшектері, полимерлі материалдар және липидтерге негізделген жүйелер енгізілген.
Қорытындылай келе, көп функциялы биоактивті пептид ретінде LL-37 клиникалық қолдануда үлкен әлеуетті көрсетті. Сүйек регенерациясын ынталандыру тұрғысынан, остеобласт дифференциациясы мен белсенділігін, бактерияға қарсы әсерлерді, иммуномодуляцияны және ангиогенезді ынталандыру сияқты көптеген механизмдердің синергиялық әсерлері арқылы сүйек жарақатын қалпына келтіруге жаңа үміт әкелді. Антибиотиктерге төзімді бактериялармен күресу кезінде жасуша қабықшасын тікелей бұза отырып, биофильмдердің түзілуін тежеу және антибиотиктермен синергетика жасау арқылы дәріге төзімді бактериялар мәселесін шешудің күшті қаруына айналады деп күтілуде. Дәрілік заттарды жеткізу жүйелерінде бактерияға қарсы пептид үлгілерін жобалау және оңтайландыру, бірнеше дәрі-дәрмек жеткізу жүйелерін құру және препараттардың аралас қолданылуын зерттеу арқылы оның клиникалық емдеу әсерін одан әрі арттыруға болады. Қысқаша айтқанда, LL-37 клиникалық қолданудың көптеген аспектілерінде, соның ішінде сүйек регенерациясын, бактерияға қарсы әсерлерді, тромбоциттердің бактерияға қарсы қызметін белсендіруді және дәрі-дәрмек жеткізу жүйелерінде қолдануды қосады.
Автор туралы
Жоғарыда аталған материалдардың барлығы Cocer Peptides компаниясымен зерттелген, өңделген және құрастырылған.
Ғылыми журналдың авторы
Франсиско Дж. Санчес-Пена – Бенито Хуарес де Оаксака университетінің (Оаксака автономды Бенито Хуарес университеті) зерттеушісі. 1827 жылы құрылған бұл университет Мексиканың Оахака қаласында жаратылыстану, инженерия, гуманитарлық ғылымдар және әлеуметтік ғылымдар сияқты салаларда кең ауқымды академиялық бағдарламаларды ұсынатын маңызды мемлекеттік мекеме болып табылады.
Франсиско Дж. Санчес-Пенаның зерттеулері биохимия және молекулалық биология, микробиология және химияға бағытталған. Бұл пәндер организмдердегі химиялық процестерді, молекулалық құрылымдар мен функцияларды, микробтардың сипаттамаларын және олардың қоршаған ортамен әрекеттесуін, сондай-ақ химиялық заттардың құрамын, қасиеттерін және өзгеру ережелерін зерттеуді қамтиды. Бұл салалардағы зерттеулер медицинада, ауыл шаруашылығында, экология ғылымында және т.б. Франсиско Дж. Санчес-Пена дәйексөз [5] сілтемесінде келтірілген.
