Семаглутид 5 мг

▎ Семаглютидтер құрылымы

▎ Семаглютидтерді зерттеу

Семаглутидтің зерттеу негізі қандай?

Семаглутид – GLP-1 рецепторларының агонисттік препараттары класына жататын адам глюкагон тәрізді пептид-1 (GLP-1) аналогы. GLP-1 - тамақ ішкеннен кейін ішек жасушалары шығаратын табиғи гормон, ол инсулин секрециясын ынталандырады және қандағы глюкоза деңгейін реттеу үшін глюкагон секрециясын тежейді. Семаглутидтің дамуы GLP-1 физиологиялық функцияларын терең зерттеуден туындады. GLP-1 организмде жартылай шығарылу кезеңі қысқа, шамамен 1-2 минутты құрайды, өйткені ол организмдегі дипептидил пептидаза-4 (ДПП-4) ферменттерімен оңай ыдырайды. Бұл шектеуді еңсеру үшін ғалымдар GLP-1 құрылымын өзгертті, арнайы аминқышқылдарын алмастыруды енгізді және оның DPP-4 ферменттеріне төзімділігін арттыру үшін қорғаныс топтарын қосты, осылайша оның ағзадағы әсер ету ұзақтығын ұзартты ^[1] . Семаглутид құрылымында 8-позициядағы аланин α-аминоизобутир қышқылымен (Aib) ауыстырылады, бұл препараттың тұрақтылығын жақсартып қана қоймай, оның GLP-1 рецепторларымен байланысу күшін күшейтеді ^[2] . Семаглутидтің С-терминусына бірегей май қышқылының бүйірлік тізбегі қосылады, ол γ-глютамин арқылы лизин қалдығымен байланысады, бұл препараттың жартылай шығарылу кезеңін одан әрі ұзартады және оны аптасына бір рет енгізуге немесе күніне бір рет ауызша қабылдауға мүмкіндік береді ^[1] . Semaglutid бастапқыда 2 типті қант диабетімен ауыратын науқастарды тиімдірек емдеуді қамтамасыз ету мақсатында табиғи GLP-1 зерттеулері мен модификациясы негізінде әзірленді ^{[1, 2]} . Осы құрылымдық оңтайландырулар арқылы Semaglutid GLP-1 физиологиялық белсенділігін сақтап қана қоймайды, сонымен қатар оның фармакокинетикалық қасиеттерін айтарлықтай жақсартады, маңызды клиникалық маңызы бар ұзақ әсер ететін GLP-1 рецепторларының агонистіне айналады. Семаглутидтің дамуы 2 типті қант диабетімен ауыратын науқастарды емдеудің жаңа нұсқаларын әкелетін маңызды жетістік болып табылады. Табиғи GLP-1 құрылымын оңтайландыру арқылы ол оның қысқа жартылай шығарылу кезеңінің шектеуін еңсереді және препараттың тұрақтылығы мен әсер ету ұзақтығын жақсартады.

Семаглутидтің әсер ету механизмі қандай?

Семаглутид ұзақ әсер ететін глюкагон тәрізді пептид-1 (GLP-1) рецепторларының агонисі болып табылады және оның әсер ету механизміне негізінен келесі аспектілер арқылы қол жеткізіледі:

Қандағы глюкозаның реттелуі:

Семаглутид – GLP-1 рецепторларының жаңа агонисі (GLP-1RA). Оның негізгі механизмі тәбетті тежеу, майлы тағамдарға артықшылық беруді азайту және тағамды тұтынуды азайту үшін гипоталамусты қоректендіру орталығын модуляциялау арқылы тағамға құмарлықты шектеу болып табылады. Ол сондай-ақ қанықтыруды арттырады, асқазанның босатылуын кешіктіреді және асқазан-ішек моторикасын азайтады, осылайша салмақ жоғалтуға қол жеткізеді. Бұл салмақты азайту инсулинге сезімталдықты арттырады және қандағы глюкоза деңгейін реттеуге көмектеседі ^[3] . Семаглютид бөлінген нейрондық жолдар арқылы кеміргіштерде салмақ жоғалтуды тудырады. Зерттеулер оның ми бағанасына, септальды ядроға және гипоталамусқа әсер ететінін көрсетеді, бірақ гематоэнцефалдық бөгет арқылы өтпейді. Оның орнына ол айналмалы мүшелер мен қарыншалық-проксимальды аймақтар арқылы мимен әрекеттеседі. Семаглутид мидың он аймағында, соның ішінде артқы мидың тікелей бағытталған аймақтарында және бүйірлік парабрахиялық ядро ​​сияқты екіншілік аймақтарда GLP-1R тікелей әрекеттесусіз c-Fos белсендіреді. Автоматты талдаулар белсендіруге тамақтың аяқталуын бақылайтын, осылайша қандағы глюкозаны реттейтін бүйірлік парабрахиальды ядро ​​нейрондары қатысады деп болжайды ^[4] .

Асқазан-ішек жолының реттелуі:

Семаглютид асқазан-ішек моторикасын модуляциялау үшін вагус нерв жолын пайдалана отырып, ішектегі GLP-1 рецепторларына әсер етеді. Ол антральді жиырылуын басады, пилорикалық сфинктердің кернеуін күшейтеді және асқазандағы тағамды ұстап тұруды ұзартады, он екі елі ішекке кіруді кешіктіреді және тамақтан кейінгі қандағы глюкозаның жоғарылауын болдырмайды, бұл тұрақты деңгейге әкеледі ^[5] . Сонымен қатар, Семаглутид орталық GLP-1 рецепторларына, әсіресе гипоталамус доғалы және паравентрикулярлық ядроларға әсер етеді. Ол нейропептид Y (NPY) және агутимен байланысты ақуыз (AgRP) сияқты тәбетті ынталандыратын факторларды тежейді, сонымен бірге альфа-меланоциттерді ынталандыратын гормон (α-MSH) секрециясын арттыру үшін проопиомеланокортин (POMC) нейрондарын белсендіреді ^[5] . Бұл әрекеттер қанықтыруды тудырады, аштықты азайтады және тамақ тұтынуды азайтады, салмақты басқаруға көмектеседі және қандағы глюкозаны жанама түрде бақылауды жақсартады.

Жүрек-қан тамырларын қорғау:

Семаглютид қан тамырларының эндотелий жасушаларынан азот оксидінің (NO) және басқа вазодилаторлардың босатылуына ықпал етеді, вазодиляция мен қан ағымын күшейтеді. Ол сондай-ақ қабынуды және тотығу стрессін тежейді, эндотелийдің зақымдалуын және атеросклероз қаупін азайтады. Тәбет пен тағамды тұтынуды тежей отырып, ол салмақ жоғалтуға көмектеседі, липидтер алмасуын жақсартады, триглицеридтер мен төмен тығыздықтағы липопротеидтер холестеринін (LDL-C) төмендетеді және жоғары тығыздықтағы липопротеидтер холестеринін (HDL-C) арттырады. Сонымен қатар, ол бүйрек гемодинамикасын және нейроэндокриндік функцияны модуляциялау, гипертония қаупін төмендету және жүрек-тамыр ауруларының қауіп факторларын азайту арқылы қан қысымына пайдалы болуы мүмкін ^[6] .

WAT семаглютидті және транскрипциялық реттелуі BAT түрлендіру және BAT белсендіру.

Дереккөз: PubMed ^[13]

Негізгі эксперименттер мен зерттеулер

Химиялық құрылымды жобалау және оңтайландыру тұрғысынан семаглютидті жобалау кезінде препараттың әсер ету мерзімін ұзарту үшін альбуминмен қайтымды байланысу әдісі қабылданды. Май қышқылдары мен байланыстырғыштардың оңтайлы комбинациясын анықтау арқылы альбуминмен байланысу қабілеті GLP-1 рецепторының (GLP-1R) тиімділігін сақтай отырып, барынша жоғарылады (Knudsen LB, 2019).

Препаратты қолдану тұрғысынан семаглютид салмақ жоғалтуға жоғары әсер етеді. Семаглутид – жартылай шығарылу кезеңі ұзақ, апта сайын тері астына енгізуге мүмкіндік беретін глюкагон тәрізді пептид-1 рецепторларының агонисі (GLP-1 РА). Оның салмақ жоғалту әсері керемет. 2 типті қант диабеті (T2DM) бар емделушілерде апта сайынғы семаглютидті тері астына енгізу басқа апта сайынғы GLP-1RA-ға қарағанда салмақ жоғалту үшін тиімдірек болып көрінеді. T2DM жоқ семіздікке шалдыққан емделушілерге арналған дозаны анықтауға арналған II фазалық сынақта тәулігіне бір рет семаглутидті тері астына енгізу плацебоға және тәулігіне бір рет 3,0 мг лираглютидке қарағанда салмақ жоғалту үшін тиімдірек болды. Осы зерттеудегі семаглютидтің әсерінен салмақ жоғалту Еуропалық дәрі-дәрмек агенттігі (EMA) және АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) белгілеген семіздікке қарсы препараттарға арналған стандарттан асып түсті, ешқандай қауіпсіздік мәселелері жоқ, бұл семаглютидті күніне бір рет тері астына енгізу болашақ салмақ жоғалтуға арналған дәрі болу мүмкіндігін көрсетеді ^[7] .

Семаглютид жүрек қызметін жақсартады және жүрек-тамыр ауруларын емдеу үшін қолданылады. STEP-HFpEF сынамасының нәтижелері жарияланды, онда диабетке қарсы глюкагон тәрізді пептид 1 агонисті семаглютидтің жоғары дозасы жүрек жеткіліксіздігінің белгілері сақталған эжекциялық фракциямен (HFpEF) айтарлықтай жақсарды және N-терминалды про-В типті натриуретикалық пептидтің (NT-BNP) деңгейі төмендеді. Зерттеу семаглютидпен жедел емдеудің оң жақ жүрекшенің оқшауланған трабекулаларына әсерін сынады және семаглютидтің аритмияға бейімділігін арттырмай, дозаға байланысты адам жүрекше трабекулаларының кернеуін үш еседен астам жоғарылататынын анықтады. Бұл әсер, ең алдымен, саркоплазмалық ретикулумның Са2+ сіңірілуінің жоғарылауымен байланысты. Жүрек жеткіліксіздігі бар науқастарда жоғары доза семаглютидті емдеу жүрекшелердің жұмысын жақсартады және осылайша симптомдарды жеңілдетеді ^[8] .

Семаглютид алкогольсіз стеатогепатитті (NASH) емдеу үшін зерттелуде. Оның ұтымды дизайны 2 типті қант диабетімен ауыратын науқастарда қандағы глюкозаны, салмақты, қан қысымын, липидтерді, β-жасушалар қызметін және жүрек-тамыр жүйесін бақылауды жақсартуға үлкен үлес қосты. Сонымен қатар, семаглютидтің ауызша рецептурасының дамуы емделушілерге емге сәйкестік тұрғысынан қосымша артықшылықтар ұсына алады ^[9] .

Популяциялардағы семаглутидтің салмақ жоғалту әсеріндегі айырмашылықтар

Жүрек-қантамыр аурулары, артық салмақ немесе қант диабеті жоқ семіздік бар ересектердегі салмақ жоғалтуға әсері: 

SELECT жүрек-қан тамырлары нәтижелерін зерттеуде семаглютид жүрек-қан тамырлары аурулары, артық салмағы немесе семіздігі бар және қант диабеті жоқ 17 604 ересек адамда негізгі жағымсыз жүрек-қан тамырлары оқиғаларын (MACE) 20% төмендетті ^[10] . Бұл алдын ала көрсетілген талдауда зерттеушілер семаглютидтің салмаққа, антропометриялық нәтижелерге, қауіпсіздікке және төзімділікке әсерін бастапқы дене салмағының индексі (BMI) бойынша зерттеді. Семаглютидті қабылдаған емделушілер 65 апта ішінде 4 жылға дейін созылған салмақ жоғалтуды бастан кешірді. 208-ші аптада семаглютид плацебоға (тиісінше -1,5%, -1,3 см және -1,0%) қарағанда салмақтың (-10,2%), бел шеңберінің (-7,7 см) және белдің бойға қатынасының (-6,9%) айтарлықтай үлкен орташа төмендеуіне әкелді; барлық салыстырулар әйелдерде салмақтың (-10,2%), сәйкесінше, -1,3 см және -1,0% төмендеуіне әкелді. барлық этникалық топтар, дене типтері және аймақтар Семаглютидтің әрбір BMI санаты үшін (<30, 30-дан <35, 35-тен <40 және ≥40 кг/м⊃2;) азырақ ауыр жағымсыз әсерлерімен байланысты болды. 51,07, және 47,06, плацебо үшін 50,48, 49,66, 52,73 және 60,85). 208 апта, 4 жыл бойы салмақ жоғалту.

Қант диабеті жоқ семіздік немесе артық салмақты адамдарда салмақ жоғалтудың әсері:  

Жүйелі шолу қант диабеті жоқ семіз немесе артық салмақты адамдарда семаглютидтің тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалады ^[11] . Бұл шолу семаглютидтің салмақ жоғалтуға, метаболикалық параметрлерге және денсаулықтың жалпы нәтижелеріне әсерін көрсететін бірнеше клиникалық сынақтардың нәтижелерін синтездеді. Нәтижелер семаглютидтің салмақ жоғалтуымен және семіздікке байланысты денсаулық көрсеткіштерін жақсартумен байланысты екенін көрсетті, бұл оның семіздікпен ауыратын науқастарды емдеудің құнды нұсқасы ретіндегі әлеуетін ұсынады. 

Диабеттік емес емделушілерде салмақ жоғалту әсерлері (бірнеше РТКТ дәлелдері): 

Базалық салмағы 96-105 кг болатын пациенттерді қамтитын төрт рандомизацияланған бақыланатын сынақтар (RCTs) апта сайынғы 2,4 мг тері астына семаглютидті және салмақ жоғалтуға арналған өмір салты араласуларын (кеңес беру, диета, физикалық белсенділік) бағалады ^[12] . Диабеттік емес емделушілерде (N = 1,961) бір RCT 68 аптадан кейін плацебо қабылдағанда 15% (15 кг) және 2% (3 кг) орташа салмақ жоғалтуын хабарлады (статистикалық маңызды). ≥5% салмақ жоғалтуға қол жеткізген пациенттердің үлесі 86% және 32% ([NNT] = 2 емдеу үшін қажет сан) және ≥10% салмақ жоғалту 12% (NNT = 2) 69% болды. Салмақты жоғалту ~ 60 аптада. Асқазан-ішек жолынан жағымсыз әсерлер (АЕ) 74%-ға қарсы 48%-ға (зақым келтіру үшін қажетті сан [NNH] = 3) орын алды. AE-ге байланысты тоқтату 3%-ға қарсы 7% құрады (NNH = 25). Ұқсас нәтижелер интенсивті өмір салты араласуымен (N = 611) басқа РТКТ-да байқалды: семаглютид индукцияланған 16% (17 кг) және 6% (6 кг) салмақ жоғалту. Қант диабеті жоқ емделушілерде (N = 1,210) дозаны зерттеуде апта сайынғы 2,4 мг семаглютид, 1,0 мг семаглютид немесе плацебо 68 аптадан кейін 10%, 7% және 3% орташа салмақ жоғалтуды қамтамасыз етті. ≥5% салмақ жоғалтуға қол жеткізген пропорциялар 69% (2,4 мг), 57% (1,0 мг) және 29% (плацебо) болды. 2,4 мг және 1,0 мг үшін, NNT = 9. AE профильдері дозалар бойынша ұқсас болды. Салмақты сақтау RCT (N = 803) диабеттік емес қатысушылар 20 апта бойы апта сайын 2,4 мг семаглютид алды, содан кейін семаглютидті жалғастыру немесе плацебоға ауысу үшін рандомизацияланды. 48 аптадан кейін семаглютидті қолдануды жалғастыру 8% жоғалтты, плацебо қолданушылары 7%. 

Қорытындылай келе, семаглютид көп доменді қолдану мәні бар GLP-1 рецепторларының агонисі болып табылады. Қант диабетін емдеуде ол инсулин секрециясын ілгерілету және глюкагонның бөлінуін тежеу ​​үшін GLP-1 рецепторларымен байланысады, қандағы глюкоза деңгейін тиімді бақылайды және 2 типті қант диабеті бар емделушілерді емдеудің маңызды нұсқасын қамтамасыз етеді. Семіздікті емдеу саласында семаглютид орталық тәбетті басу және асқазанның босатылуын кешіктіру сияқты механизмдер арқылы энергия тұтынуды айтарлықтай азайтады, семіз науқастарға салмақ жоғалтуға және олардың метаболикалық күйін жақсартуға көмектеседі. Сонымен қатар, семаглютид жүрек-қан тамырлары ауруларының алдын алу және емдеуде қолданудың әлеуетті перспективаларын көрсетеді және оның жүрек-қан тамырлары қауіп факторларын жақсарту жүрек-қан тамырлары оқиғаларының жиілігін азайтуға жаңа көзқарас ұсынады. Семаглютидтің пайда болуы байланысты ауруларды емдеу әдістерін байытып қана қоймайды, сонымен қатар пациенттердің өмір сүру сапасы мен денсаулығын жақсартуға жаңа үміт береді.

Автор туралы

Жоғарыда аталған материалдардың барлығы Cocer Peptides компаниясымен зерттелген, өңделген және құрастырылған.

Ғылыми журналдың авторы

Хегнер П – Регенсбург университетінің ғылыми қызметкері. Оның жұмысы химия, жүрек-тамыр жүйесі және кардиологияны қамтиды. Химияда ол жүрек-қан тамырлары денсаулығына байланысты реакцияларды зерттейді. Жүрек-тамыр жүйесін зерттеуде ол емдік түсініктерді іздеп, жүрек пен тамырдың қызметін зерттейді. Оның кардиологиялық зерттеулері жүрек ауруларының алдын алуға, диагностикалауға және емдеуге бағытталған.

Хегнердің қосқан үлесі зор. Оның химиялық түсініктері жаңа жүрек-қан тамырлары препараттарының дамуына түрткі болды. Оның жүрек және тамыр механизмдері бойынша жұмысы жүрек-тамыр аурулары туралы түсінікті жақсартты. Клиникалық тұрғыдан оның зерттеулері жүрек ауруын басқаруды жақсартты, пациенттерге күтім көрсету стандарттарын көтерді. Тұтастай алғанда, Хегнердің мультидисциплинарлық тәсілі жүрек-қан тамырлары медицинасын байытады, ауру ауыртпалығын азайтуға және пациенттердің жақсы нәтижелеріне үміт береді. Хегнер П дәйексөз [8] сілтемесінде келтірілген.

▎ Сәйкес сілтемелер

[1] Мемон А, Техрим М, Кумари Б. Семаглутид: диабетиктерге арналған жаңа таң [J]. Пәкістан медициналық қауымдастығының журналы, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ма Х, Хуан В, Ван Х, т.б. Кіші молекулалы агонист [J] арқылы GLP-1R белсендіруінің құрылымдық түсініктері. Жасуша зерттеулері, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Oral Semaglutid, бірінші жұтылатын глюкагон тәрізді пептид-1 рецепторларының агонисті: бұл 2 типті қант диабеті үшін сиқырлы оқ бола ала ма?[J]. Молекулалық ғылымдардың халықаралық журналы, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ және т.б. Семаглутид бөлінген жүйке жолдары арқылы кеміргіштердегі дене салмағын төмендетеді [J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Катсурада К, Яда Т. Ішек пен мидан алынған глюкагон тәрізді пептид-1 және оның рецепторларының агонистінің нейрондық әсері[J]. Қант диабетін зерттеу журналы, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, т.б. Семаглутидтің артық салмағы немесе семіздігі бар адамдардағы жүрек-қан тамырлары нәтижелеріне әсері (SELECT) негіздемесі мен дизайны [J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, т.б. Семаглютид семіздікке қарсы перспективалы дәрі ретінде[J]. Семіздік туралы шолулар, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[8] Hegner P, Seitz S, Schopka S, т.б. Семаглютид адамның оқшауланған атриумындағы жиырылу қызметін жақсартады [J]. Еуропалық жүрек журналы, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[9] Кнудсен Л.Б., Лау Дж. Лираглютид пен Семаглутидтің ашылуы мен дамуы[J]. Эндокринологиядағы шекаралар, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, т.б. SELECT сынағында қант диабеті жоқ семіздіктегі семаглютидтің ұзақ мерзімді салмақ жоғалту әсері[J]. Табиғат медицинасы, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, т.б. Семаглутидтің қант диабеті жоқ семіздікке немесе артық салмағы бар адамдарға әсері [J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Ojeniran M, Dube B, Peige A, et al. Салмақ жоғалтуға арналған семаглютид[J]. Канадалық отбасылық дәрігер, 2021,67(11):842.DOI:10.46747/cfp.6711842.

[13] Папаконстантину I, Циуфис К, Катси В. Семаглутидтің әсер ету механизміне назар аудару [J]. Молекулалық биологияның өзекті мәселелері, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

ОСЫ веб-сайтта берілген БАРЛЫҚ МАҚАЛАЛАР МЕН ӨНІМ ТУРАЛЫ АҚПАРАТ ТЕК АҚПАРАТТЫ ТАРАТУ ЖӘНЕ БІЛІМ БЕРУ МАҚСАТЫНА АРНАЛҒАН.  

Осы веб-сайтта берілген өнімдер тек in vitro зерттеулеріне арналған. In vitro зерттеу (латынша: *әйнектегі*, шыны ыдыс деген мағынаны білдіреді) адам ағзасынан тыс жүргізіледі. Бұл өнімдер фармацевтикалық емес, АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) тарапынан мақұлданбаған және кез келген медициналық жағдайдың, аурудың немесе аурудың алдын алу, емдеу немесе емдеу үшін пайдаланылмауы керек. Бұл өнімдерді адам немесе жануарлар ағзасына кез келген нысанда енгізуге заңмен қатаң тыйым салынады.