|
1 souprava (10 lahviček)
| Množství: | |
|---|---|
▎ Semaglutidní struktura
Zdroj: PubChem |
Sekvence: His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys (Aeea-Aeea-γ-glu-oktadekandiová)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH vzorec 187CHNO291Molekulární 45: 59 Molekulová hmotnost: 4114 g/mol Číslo CAS: 910463-68-2 PubChem CID: 56843331 Synonyma: Rybelsus; ozempic; Wegovy |
▎ Výzkum semaglutidů
Jaké je pozadí výzkumu Semaglutidu?
Semaglutid je analog lidského glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1), který patří do třídy agonistů receptoru GLP-1. GLP-1 je přirozeně se vyskytující hormon vylučovaný střevními buňkami po jídle, který podporuje sekreci inzulínu a inhibuje sekreci glukagonu za účelem regulace hladiny glukózy v krvi. Vývoj Semaglutidu vzešel z hloubkového výzkumu fyziologických funkcí GLP-1. GLP-1 má v těle krátký poločas, asi 1-2 minuty, protože je v těle snadno degradován enzymy dipeptidylpeptidáza-4 (DPP-4). K překonání tohoto omezení vědci upravili strukturu GLP-1, zavedli specifické substituce aminokyselin a přidali ochranné skupiny, aby zvýšili jeho odolnost vůči enzymům DPP-4, čímž prodloužili dobu jeho působení v těle [1] . Ve struktuře Semaglutidu je alanin na pozici 8 nahrazen kyselinou α-aminoisobutanovou (Aib), která nejen zlepšuje stabilitu léčiva, ale také zvyšuje jeho vazebnou sílu s receptory GLP-1 [2] . Na C-konec Semaglutidu je přidán jedinečný postranní řetězec mastné kyseliny, který je připojen k lysinovému zbytku prostřednictvím γ-glutaminu, což dále prodlužuje poločas rozpadu léku a umožňuje jeho injekční aplikaci jednou týdně nebo perorální podání jednou denně [1] . Semaglutid byl původně vyvinut na základě výzkumu a modifikace přirozeného GLP-1 s cílem poskytnout účinnější léčbu pro pacienty s diabetem 2. typu [1, 2] . Prostřednictvím těchto strukturních optimalizací si Semaglutid nejen zachovává fyziologickou aktivitu GLP-1, ale také významně zlepšuje jeho farmakokinetické vlastnosti a stává se dlouhodobě působícím agonistou receptoru GLP-1 s důležitou klinickou hodnotou. Vývoj Semaglutidu je významným úspěchem, který přináší nové možnosti léčby pacientů s diabetem 2. typu. Optimalizací struktury přirozeného GLP-1 překonává omezení jeho krátkého poločasu a zlepšuje stabilitu léku a dobu působení.
Jaký je mechanismus účinku Semaglutidu?
Semaglutid je dlouhodobě působící agonista receptoru glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1) a jeho mechanismu účinku je dosaženo především prostřednictvím následujících aspektů:
Regulace glukózy v krvi:
Semaglutid je nový agonista receptoru GLP-1 (GLP-1RA). Jeho primárním mechanismem je omezit touhu po jídle inhibicí chuti k jídlu, snížením preference potravin s vysokým obsahem tuku a modulací hypotalamického centra výživy, aby se snížil příjem potravy. Také zvyšuje pocit sytosti, zpomaluje vyprazdňování žaludku a snižuje motilitu gastrointestinálního traktu, čímž dosahuje hubnutí. Toto snížení hmotnosti zvyšuje citlivost na inzulín a pomáhá regulovat hladinu glukózy v krvi [3] . Semaglutid indukuje úbytek hmotnosti u hlodavců prostřednictvím distribuovaných nervových drah. Studie ukazují, že působí na mozkový kmen, septální jádro a hypotalamus, ale neprochází hematoencefalickou bariérou. Místo toho interaguje s mozkem přes cirkumventrikulární orgány a ventrikulárně-proximální oblasti. Semaglutid aktivuje c-Fos v deseti oblastech mozku, včetně oblastí zadního mozku přímo cílených a sekundárních oblastí, jako je laterální parabrachiální jádro bez přímé interakce GLP-1R. Automatické analýzy naznačují, že aktivace zahrnuje neurony laterálního parabrachiálního jádra, které řídí ukončení jídla, a tím regulují hladinu glukózy v krvi [4] .
Gastrointestinální regulace:
Semaglutid působí na receptory GLP-1 ve střevě pomocí dráhy vagusového nervu k modulaci gastrointestinální motility. Potlačuje antrální kontrakce, zvyšuje napětí pylorického svěrače a prodlužuje retenci potravy v žaludku, oddaluje vstup do duodena a zabraňuje postprandiálním výkyvům glukózy v krvi, což vede ke stabilnějším hladinám [5] . Semaglutid navíc ovlivňuje centrální receptory GLP-1, zejména v hypotalamických obloukových a paraventrikulárních jádrech. Inhibuje faktory stimulující chuť k jídlu, jako je neuropeptid Y (NPY) a protein související s agouti (AgRP), a zároveň aktivuje neurony proopiomelanokortinu (POMC) ke zvýšení sekrece hormonu stimulujícího alfa-melanocyty (α-MSH) [5] . Tyto akce navozují pocit sytosti, snižují hlad a snižují příjem potravy, napomáhají regulaci hmotnosti a nepřímo zlepšují kontrolu hladiny glukózy v krvi.
Kardiovaskulární ochrana:
Semaglutid podporuje uvolňování oxidu dusnatého (NO) a dalších vazodilatátorů z vaskulárních endoteliálních buněk, čímž zvyšuje vazodilataci a průtok krve. Také inhibuje zánět a oxidační stres, snižuje poškození endotelu a riziko aterosklerózy. Tím, že omezuje chuť k jídlu a příjem potravy, napomáhá hubnutí, zlepšuje metabolismus lipidů, snižuje triglyceridy a cholesterol lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL-C) a zvyšuje cholesterol lipoproteinů s vysokou hustotou (HDL-C). Navíc může prospívat krevnímu tlaku modulací renální hemodynamiky a neuroendokrinní funkce, snížením rizika hypertenze a snížením rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění [6]. .
Semaglutidní a transkripční regulace konverze WAT na BAT a aktivace BAT.
Zdroj: PubMed [13]
Klíčové experimenty a výzkumy
Pokud jde o návrh a optimalizaci chemické struktury, během návrhu semaglutidu byla přijata metoda reverzibilní vazby na albumin, aby se prodloužila doba působení léčiva. Stanovením optimální kombinace mastných kyselin a linkerů byla maximalizována vazebná kapacita k albuminu při zachování účinnosti na receptoru GLP-1 (GLP-1R) (Knudsen LB, 2019).
Z hlediska aplikace léků má semaglutid vynikající účinky na hubnutí. Semaglutid je agonista receptoru glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1 RA) s dlouhým poločasem eliminace, který umožňuje týdenní subkutánní injekci. Jeho účinek na hubnutí je pozoruhodný. U pacientů s diabetem 2. typu (T2DM) se týdenní subkutánní injekce semaglutidu zdá účinnější pro snížení hmotnosti než jiné týdenní GLP-1RA. Ve studii fáze II pro zjištění dávky u obézních pacientů bez T2DM byla subkutánní injekce semaglutidu jednou denně účinnější pro snížení hmotnosti než placebo a 3,0 mg liraglutidu podávané jednou denně. Ztráta hmotnosti způsobená semaglutidem v této studii překročila standard pro léky proti obezitě stanovený Evropskou lékovou agenturou (EMA) a americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) bez bezpečnostních problémů, což naznačuje, že subkutánní injekce semaglutidu jednou denně má potenciál být budoucím lékem na hubnutí [7]. .
Semaglutid může zlepšit srdeční funkci a používá se k léčbě kardiovaskulárních onemocnění. Byly oznámeny výsledky studie STEP-HFpEF, ve které vysokodávkovaný antidiabetický agonista glukagonu podobného peptidu 1 semaglutid významně zlepšil symptomy srdečního selhání se zachovanou ejekční frakcí (HFpEF) a snížil hladiny N-terminálního pro-B-typu natriuretického peptidu (NT-proBNP). Studie testovala účinek akutní léčby semaglutidem na izolované lidské trámčiny pravé síně a zjistila, že semaglutid zvýšil napětí lidských trámců síní více než třikrát v závislosti na dávce, aniž by zvyšoval tendenci k arytmiím. Tento účinek je s největší pravděpodobností způsoben zvýšeným vychytáváním Ca2+ sarkoplazmatickým retikulem. Léčba vysokými dávkami semaglutidu u pacientů se srdečním selháním může zlepšit funkci síní a tím zmírnit příznaky [8] .
Semaglutid je zkoumán pro léčbu nealkoholické steatohepatitidy (NASH). Jeho racionální design významně přispěl ke zlepšení kontroly krevní glukózy, hmotnosti, krevního tlaku, lipidů, funkce β-buněk a kardiovaskulárního systému u pacientů s diabetem 2. typu. Navíc vývoj perorální formulace semaglutidu může pacientům nabídnout další výhody, pokud jde o compliance k léčbě [9]. .
Rozdíly v účincích semaglutidu na hubnutí napříč populací
Účinky na hubnutí u dospělých se stávajícím kardiovaskulárním onemocněním, nadváhou nebo obezitou bez diabetu:
Ve studii SELECT kardiovaskulárních výsledků snížil semaglutid hlavní nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE) o 20 % u 17 604 dospělých s existujícím kardiovaskulárním onemocněním, nadváhou nebo obezitou a bez diabetu [10] . V této předem specifikované analýze výzkumníci zkoumali účinky semaglutidu na hmotnost, antropometrické výsledky, bezpečnost a snášenlivost podle základního indexu tělesné hmotnosti (BMI). U pacientů užívajících semaglutid došlo k trvalému úbytku hmotnosti po dobu 65 týdnů, který přetrvával až 4 roky. Po 208 týdnech vedl semaglutid k významně většímu průměrnému snížení hmotnosti (-10,2 %), obvodu pasu (-7,7 cm) a poměru pasu k výšce (-6,9 %) ve srovnání s placebem (-1,5 %, -1,3 cm a -1,0 %, v tomto pořadí; všechna srovnání byla statisticky významná. Klinicky významný byl úbytek tělesné hmotnosti a snížení hmotnosti u mužů, etnických skupin, etnických skupin všech mužů. spojené s menším počtem závažných nežádoucích příhod Pro každou kategorii BMI (<30, 30 až <35, 35 až <40 a ≥40 kg/m²) měl semaglutid nižší četnost závažných nežádoucích příhod (příhody na 100 osoboroků: 43,23, 43,54, 547,05 a 547,05, 547,05, 07,07). 49,66, 52,73 a 60,85 pro placebo).
Účinky na hubnutí u obézních jedinců nebo jedinců s nadváhou bez diabetu:
Systematický přehled hodnotil účinnost a bezpečnost semaglutidu u obézních jedinců nebo jedinců s nadváhou bez diabetu [11] . Tento přehled syntetizoval výsledky z mnoha klinických studií a zdůraznil vliv semaglutidu na úbytek hmotnosti, metabolické parametry a celkové zdravotní výsledky. Zjištění naznačovala, že semaglutid byl spojen s významným úbytkem hmotnosti a zlepšením zdravotních ukazatelů souvisejících s obezitou, což naznačuje jeho potenciál jako hodnotné možnosti léčby pro obézní pacienty.
Účinky na hubnutí u nediabetických pacientů (důkazy z více RCT):
Čtyři randomizované kontrolované studie (RCT) zahrnující pacienty s výchozí hmotností 96–105 kg hodnotily týdně 2,4 mg subkutánního semaglutidu plus zásahy do životního stylu (poradenství, dieta, fyzická aktivita) za účelem snížení hmotnosti [12] . Jedna RCT u nediabetických pacientů (N = 1 961) udávala průměrný úbytek hmotnosti 15 % (15 kg) vs. 2 % (3 kg) s placebem po 68 týdnech (statisticky signifikantní). Podíl pacientů, kteří dosáhli ≥5% úbytku hmotnosti, byl 86 % vs. 32 % (počet potřebný k léčbě [NNT] = 2) a ≥10% úbytek hmotnosti byl 69 % vs. 12 % (NNT = 2). Hubnutí se ustálilo v ~60 týdnech. Gastrointestinální nežádoucí příhody (AE) se vyskytly u 74 % vs. 48 % (počet potřebný k poškození [NNH] = 3). Přerušení kvůli nežádoucím účinkům bylo 7 % vs. 3 % (NNH = 25). Podobné výsledky byly pozorovány v jiné RCT s intenzivním zásahem do životního stylu (N = 611): semaglutidem indukoval 16% (17 kg) úbytek hmotnosti vs. 6% (6 kg). V RCT zkoumajícím dávku u nediabetických pacientů (N = 1 210) vedly týdenní dávky 2,4 mg semaglutidu, 1,0 mg semaglutidu nebo placebo k průměrnému úbytku hmotnosti 10 %, 7 % a 3 % po 68 týdnech. Podíl dosahující ≥5% ztráty hmotnosti byl 69 % (2,4 mg), 57 % (1,0 mg) a 29 % (placebo). Pro 2,4 mg vs. 1,0 mg je NNT = 9. Profily AE byly u různých dávek podobné. V RCT udržující váhu (N = 803) dostávali nediabetičtí účastníci 2,4 mg semaglutidu týdně po dobu 20 týdnů, poté byli randomizováni k pokračování v semaglutidu nebo k přechodu na placebo. Po 48 týdnech pokračující uživatelé semaglutidu ztratili 8 % oproti uživatelům placeba, kteří získali 7 %.
Stručně řečeno, semaglutid je agonista receptoru GLP-1 s multidoménovou aplikační hodnotou. Při léčbě diabetu se váže na receptory GLP-1, aby podpořil sekreci inzulínu a inhiboval uvolňování glukagonu, čímž účinně kontroluje hladiny glukózy v krvi a poskytuje významnou možnost léčby pro pacienty s diabetem 2. typu. V oblasti léčby obezity může semaglutid významně snížit energetický příjem prostřednictvím mechanismů, jako je centrální potlačení chuti k jídlu a opožděné vyprazdňování žaludku, což pomáhá obézním pacientům zhubnout a zlepšit jejich metabolický stav. Semaglutid navíc vykazuje potenciální aplikační vyhlídky v prevenci a léčbě kardiovaskulárních onemocnění a jeho zlepšení kardiovaskulárních rizikových faktorů nabízí nový přístup ke snížení výskytu kardiovaskulárních příhod. Vznik semaglutidu nejen obohacuje léčebné metody souvisejících onemocnění, ale přináší také novou naději na zlepšení kvality života a zdraví pacientů.
O autorovi
Všechny výše uvedené materiály jsou zkoumány, upravovány a sestavovány společností Cocer Peptides.
Autor vědeckého časopisu
Hegner P je výzkumný pracovník na univerzitě v Regensburgu. Jeho práce zahrnuje chemii, kardiovaskulární systém a kardiologii. V chemii zkoumá reakce spojené s kardiovaskulárním zdravím. Ve studiích kardiovaskulárního systému zkoumá funkce srdce a cév a hledá terapeutické poznatky. Jeho kardiologický výzkum se zaměřuje na prevenci, diagnostiku a léčbu srdečních chorob.
Hegnerovy příspěvky jsou významné. Jeho chemické poznatky podnítily vývoj nových kardiovaskulárních léků. Jeho práce na mechanismech srdce a cév zlepšila porozumění kardiovaskulárním chorobám. Klinicky jeho výzkum zlepšil léčbu srdečních chorob a zvýšil standardy péče o pacienty. Celkově Hegnerův multidisciplinární přístup obohacuje kardiovaskulární medicínu a nabízí naději na snížení zátěže nemocí a lepší výsledky pacientů. Hegner P je uveden v odkazu na citaci [8].
