Semaglutid 5 mg

▎ Structure Semaglutid

▎ Lêkolîna Semaglutid

Pêşniyara lêkolînê ya Semaglutid çi ye?

Semaglutid analogek peptîd-1 (GLP-1) ya mîna glukagonê ya mirovî ye, ku ji çîna dermanên agonîstê receptorên GLP-1 ye. GLP-1 hormonek xwezayî ye ku piştî xwarinê ji hêla hucreyên rûvî ve tê derxistin, ku hilberîna însulînê pêşve dike û hilberîna glukagonê asteng dike da ku asta glukozê ya xwînê sererast bike. Pêşveçûna Semaglutid ji lêkolîna kûr a li ser fonksiyonên fîzyolojîk ên GLP-1 derket holê. GLP-1 di laş de nîv-jiyanek kurt heye, bi qasî 1-2 hûrdem, ji ber ku ew bi hêsanî ji hêla enzîmên dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) di laş de tê hilweşandin. Ji bo derbaskirina vê sînorkirinê, zanyar strukturên GLP-1 guheztin, veguheztinên amino asîdên taybetî destnîşan kirin û komên parastinê lê zêde kirin da ku berxwedana wê li hember enzîmên DPP-4 zêde bikin, bi vî rengî dirêjkirina çalakiya wê di laş de ^[1] . Di avahiya Semaglutid de, alanîn li pozîsyona 8-ê bi asîda α-aminoisobutyric (Aib) tê guheztin, ku ne tenê aramiya dermanê baştir dike lê di heman demê de hêza girêdana wê bi receptorên GLP-1 re jî zêde dike ^[2] . Zincîreyek alîkî ya asîda rûnê ya yekta li C-termînala Semaglutid tê zêdekirin, ku bi rêya γ-glutamine ve bi bermayîyek lîzînê ve girêdayî ye, nîv-jiyana dermanê bêtir dirêj dike û dihêle ku ew heftê carekê were derzî kirin an jî rojê carekê bi devkî were girtin ^[1] . Semaglutid di destpêkê de li ser bingeha lêkolîn û guhartina GLP-1 ya xwezayî hate pêşve xistin, ku armanc ew e ku ji bo nexweşên bi şekirê şekir 2 re dermankirinek bi bandortir peyda bike ^{[1, 2]} . Bi van xweşbîniyên avahîsaziyê, Semaglutid ne tenê çalakiya fîzyolojîk a GLP-1 diparêze, lê di heman demê de taybetmendiyên wê yên pharmacokinetîkî jî bi girîngî baştir dike, û dibe agonîstek receptorê GLP-1-ê ya dirêj-çalak a nirxa klînîkî ya girîng. Pêşkeftina Semaglutid serkeftinek girîng e, ku ji bo nexweşên bi şekirê şekir 2 vebijarkên nû yên dermankirinê tîne. Bi xweşbînkirina strukturên GLP-1-a xwezayî, ew sînorê nîv-jiyana xwe ya kurt derbas dike û aramiya derman û dirêjahiya çalakiyê baştir dike.

Mekanîzmaya çalakiya Semaglutid çi ye?

Semaglutid agonîstek receptorê peptide-1 (GLP-1)-mîna glukagon-ê dirêj-çalak e, û mekanîzmaya çalakiya wê bi piranî ji hêla aliyên jêrîn ve tête peyda kirin:

Rêzkirina glukoza xwînê:

Semaglutid agonîstek nûjen a receptorê GLP-1 (GLP-1RA) ye. Mekanîzmaya wê ya bingehîn ew e ku bi astengkirina îskê, kêmkirina tercîha xwarinên rûn-zêde, û modulkirina navenda xwarina hîpotalamîk ji bo kêmkirina xwarina xwarinê, xwestekên xwarinê asteng bike. Di heman demê de têrbûnê zêde dike, valabûna mîdeyê dereng dixe, û tevgera gastrointestinal kêm dike, bi vî rengî giraniya xwe bi dest dixe. Ev kêmkirina kîloyê hestiyariya însulînê zêde dike û dibe alîkar ku asta glukoza xwînê birêkûpêk bike ^[3] . Semaglutid bi rêyên neuralî yên belavbûyî kêmbûna giraniyê di rondikan de dihêle. Lêkolînan destnîşan dikin ku ew li ser stûna mêjî, nucleus septal, û hîpotalamusê tevdigere lê astengiya xwînê-mêjî derbas nake. Di şûna wê de, ew bi mejî re bi organên circumventricular û deverên ventricular-proximal re têkilî dike. Semaglutid di deh deverên mêjî de c-Fos çalak dike, di nav de deverên mêjiyê paşerojê ku rasterast têne armanc kirin û deverên duyemîn ên mîna nucleus parabrachial ya paşîn bêyî danûstendina rasterast a GLP-1R. Analîzên otomatîkî destnîşan dikin ku aktîvkirina neuronên nukleerê parabrakîal ên alîgir ên ku bidawîbûna xwarinê kontrol dikin, bi vî rengî glukoza xwînê birêkûpêk dike ^[4] .

Rêzkirina pergala gastrointestinal:

Semaglutid li ser receptorên GLP-1 di rûvî de tevdigere, riya nerva vagus bikar tîne da ku tevgera gastrointestinal modul bike. Ew girêbestên antral ditepisîne, tansiyona sfinktera pylorîk xurt dike, û ragirtina xwarina mîdeyê dirêj dike, ketina duodenal dereng dike û pêşî li bilindbûna glukoza xwînê ya piştî xwarinê digire, ku rê li ber astên aramtir digire ^[5] . Wekî din, Semaglutid bandorê li receptorên navendî yên GLP-1 dike, nemaze di navokên hîpotalamîk û paraventrikular de. Ew faktorên dilşewat ên mîna neuropeptide Y (NPY) û proteîna têkildar a agouti (AgRP) asteng dike, dema ku neuronên proopiomelanocortin (POMC) çalak dike da ku hilberîna hormona stimulasyona alpha-melanocyte (α-MSH) zêde bike ^[5] . Van kiryaran têrbûnê çêdike, birçîbûnê kêm dike, û xwarina xwarinê kêm dike, alîkariya birêvebirina giraniyê dike û nerasterast kontrolkirina glukoza xwînê baştir dike.

Parastina dil:

Semaglutid serbestberdana oksîdê nîtrîk (NO) û vazodîlatatorên din ên ji hucreyên endotelyal ên vaskal pêşve dike, vazodilatasyon û herikîna xwînê zêde dike. Di heman demê de ew iltîhaba û stresa oksîdative jî asteng dike, zirara endotelîal û xetera atherosclerosis kêm dike. Bi astengkirina îştah û xwarina xwarinê, ew alîkariya kêmkirina kîloyan dike, metabolîzma lîpîdê çêtir dike, trîglîserîd û kolesterolê lîpoproteînên dendika nizm (LDL-C) kêm dike, û kolesterolê lîpoproteînên dendika bilind (HDL-C) bilind dike. Wekî din, ew dikare ji tansiyona xwînê sûd werbigire bi modulkirina hemodînamîka renal û fonksiyona neuroendokrîn, kêmkirina xetera hîpertansiyonê û kêmkirina faktorên xetereya nexweşiya dil ^[6] .

Rêziknameya semaglutid û transkrîpsîyonê ya WAT-ê veguherîna BAT-ê û çalakkirina BAT-ê.

Çavkanî: PubMed ^[13]

Ceribandinên sereke û lêkolîn

Di warê sêwirana strukturên kîmyewî û xweşbîniyê de, di dema sêwirana semaglutide de, rêbazek vegerandina girêdana bi albûmînê re hate pejirandin da ku dirêjahiya çalakiya derman dirêj bike. Bi destnîşankirina hevrêziya çêtirîn a asîdên rûn û girêdanan, kapasîteya girêdana bi albumînê re dema ku bandorkeriya li ser receptorê GLP-1 (GLP-1R) diparêze, zêde bû (Knudsen LB, 2019).

Di warê serîlêdana narkotîkê de, semaglutide xwedan bandorên kêmkirina giraniyê ye. Semaglutid agonîstek receptorê peptîd-1-ê ya mîna glukagonê ye (GLP-1 RA) ku nîv-jiyanek dirêj a jêbirinê heye, ku destûrê dide derzîlêdana binerd a heftane. Bandora windakirina giraniya wê berbiçav e. Di nexweşên bi şekirê şekir 2 (T2DM) de, derzîlêdana binerd a heftane ya semaglutide ji bo kêmkirina giraniyê ji GLP-1RA-yên din ên heftane bi bandortir xuya dike. Di ceribandinek dîtina dozê ya qonaxa II de ji bo nexweşên qelew ên bêyî T2DM, derzîlêdana binerd a semaglutide ya rojane carekê ji bo kêmkirina kîloyê ji placebo û 3.0 mg lîraglutîdê rojê carekê bi bandortir bû. Di vê lêkolînê de kêmbûna giraniya ku ji hêla semaglutide ve hatî çêkirin ji standarda dermanên dijî qelewbûnê ku ji hêla Ajansa Dermanên Ewropî (EMA) û Rêvebiriya Xwarin û Dermanê Dewletên Yekbûyî (FDA) ve hatî destnîşan kirin, bêyî pirsgirêkên ewlehiyê derbas kir, ev destnîşan dike ku rojane carekê derzîlêdana binê çerm a semaglutide xwedan potansiyel e ku bibe dermanek kêmkirina giraniya pêşerojê ^[7] .

Semaglutid dikare fonksiyona dil baştir bike û ji bo dermankirina nexweşiyên dil û damar tê bikar anîn. Encamên ceribandina STEP-HFpEF hatin ragihandin, ku tê de dozên bilind ên antîdiabetîk ên mîna glukagon-peptide 1 semaglutide agonîst bi girîngî nîşanên têkçûna dil bi beşa derxistina parastî (HFpEF) çêtir kir û asta peptîdê natriuretic (NT-proBNP) ya pro-B-termînal kêm kir. Lêkolînê bandora dermankirina semaglutîdê ya akût li ser trabekulên zikmakî yên rastê yên mirovî yên veqetandî ceriband û dît ku semaglutide tansiyona trabekulên atrial ên mirovî bi rengek girêdayî dozê ji sê caran zêdetir zêde kir, bêyî ku meyla aritmiyê zêde bike. Ev bandor bi îhtîmaleke mezin ji ber zêdebûna girtina Ca2+ retîkûlûma sarkoplazmî ye. Dermankirina dozek bilind a semaglutide di nexweşên têkçûna dil de dikare fonksiyona atrial çêtir bike û bi vî rengî nîşanan sivik bike ^[8] .

Semaglutid ji bo dermankirina steatohepatitisê ne-alkolîk (NASH) tê lêkolîn kirin. Sêwirana wê ya maqûl di başkirina kontrolkirina glukoza xwînê, giranî, tansiyona xwînê, lîpîd, fonksiyona hucreyên β, û pergala dil de di nexweşên bi şekirê şekir 2 de alîkariyek mezin çêkiriye. Digel vê yekê, pêşkeftina formulek devkî ya semaglutide dibe ku di warê lihevhatina dermankirinê de ji nexweşan re feydeyên din peyda bike ^[9] .

Cûdahî di Bandorên windakirina giraniya Semaglutid de li seranserê nifûsan

Bandorên windakirina giraniyê li mezinên bi nexweşiya dil û damarên heyî, giraniya zêde an qelewbûnê bêyî şekir: 

Di ceribandina encamên dil damar ên SELECT de, semaglutide di 17,604 mezinan de bi nexweşiya dil û damarî ya heyî, kîloyên zêde an qelewî, û bê şekir, ji sedî 20 bûyerên dil û damar ên neyînî (MACE) kêm kir ^[10] . Di vê analîza pêş-teyinkirî de, lêkolîner bandorên semaglutide li ser giranî, encamên antropometric, ewlehî, û toleransê ji hêla indeksa girseya laşê bingehîn (BMI) ve lêkolîn kirin. Nexweşên ku semaglutide werdigirin di nav 65 hefteyan de windabûna giraniya domdar, heya 4 salan berdewam kirin. Di hefteyên 208 de, semaglutide bû sedema kêmbûna giraniya giran (-10,2%), dora bejê (-7,7 cm), û rêjeya bejn-bi-bilindiyê (-6,9%) li gorî placebo (-1,5%, -1,3 cm, û -1,0%); hemî danberhevî ji hêla îstatîstîkî ve kêmasiyên girîng ên jinan bûn. etnîsîte, cureyên laş, û herêmên Semaglutîd bi kêmtir bûyerên neyînî yên cidî re têkildar bû. 47.06 beramberî 50.48, 49.66, 52.73, û 60.85 ji bo placebo bi zêdebûna rêjeyên qutkirina hilberên ceribandinê ve girêdayî bû, ku bi kêmbûna kategoriyên BMI-ê re, di ceribandina SELECT de, semaglutide bi kêmbûna giraniya klînîkî re 8 zêde bû. 4 sal.

Bandorên windakirina kîloyan di kesên qelew an jî yên zêde yên bê şekir de:  

Vekolînek sîstematîkî bandor û ewlehiya semaglutide di mirovên qelew an kîloyên zêde yên bêyî şekir de nirxand ^[11] . Vê vekolînê encamên ji ceribandinên klînîkî yên pirjimar berhev kir, bandora semaglutide li ser windakirina giraniyê, pîvanên metabolîk, û encamên tenduristiyê yên giştî ronî dike. Vedîtinan destnîşan kirin ku semaglutide bi kêmbûna giraniya girîng û başkirinên metrîkên tenduristiyê yên bi qelewbûnê re têkildar e, ku potansiyela wê wekî vebijarkek dermankirinê ya hêja ji bo nexweşên qelew pêşniyar dike. 

Bandorên windakirina giraniyê di nexweşên ne-diyabetî de (Delîlên ji Gelek RCTs): 

Çar ceribandinên kontrolkirî yên rasthatî (RCT) yên ku bi nexweşên bi giraniya bingehîn 96-105 kg ve girêdayî ne, heftane 2.4 mg semaglutîdê binerdê plus destwerdanên şêwaza jiyanê (şîret, parêz, çalakiya laşî) ji bo kêmkirina kîloyê nirxandin ^[12] . Yek RCT di nexweşên ne-diyabetîk de (N = 1,961) kêmbûna giraniya navînî %15 (15 kg) beramberî %2 (3 kg) bi placebo re piştî 68 hefte (ji hêla îstatîstîkî ve girîng) ragihand. Rêjeya nexweşên ku kêmbûna giraniya ≥5% bi dest xistin 86% li hember 32% bû (hejmara ku ji bo dermankirina [NNT] = 2 hewce ye), û ≥10% kêmbûna giran 69% li hember 12% bû (NNT = 2). Kêmbûna giran di ~ 60 hefteyan de zêde bû. Bûyerên neyînî yên gastrointestinal (AEs) di 74% beramberî 48% de qewimîn (hejmara ku hewce dike ku zirarê bide [NNH] = 3). Rawestandina ji ber AEs 7% ber 3% bû (NNH = 25). Encamên bi vî rengî di RCT-ya din de bi destwerdana şêwaza jiyanê ya giran (N = 611) hatin dîtin: semaglutide 16% (17 kg) beramberî 6% (6 kg) kêmkirina giraniyê derxist. Di RCT-ya doz-lêgerînê de di nexweşên ne-diyabetî de (N = 1,210), heftane 2,4 mg semaglutide, 1,0 mg semaglutide, an placebo piştî 68 hefteyan kêmbûna giraniya navînî 10%, 7%, û 3% peyda kir. Rêjeyên ku bigihîjin kêmbûna giraniya ≥5% 69% (2.4 mg), 57% (1.0 mg), û 29% (placebo) bûn. Ji bo 2,4 mg li hember 1,0 mg, NNT = 9. Profîlên AE di nav dozan de wekhev bûn. Di RCT-ya domandina giraniyê de (N = 803), beşdarên ne-diyabetîk heftane 2.4 mg semaglutide ji bo 20 hefteyan wergirtin, dûv re hatin rasthatin kirin ku semaglutide berdewam bikin an veguherînin cîhêbo. Piştî 48 hefteyan, bikarhênerên semaglutide yên berdewam 8% winda kirin li hember bikarhênerên placebo ku 7% qezenc kirin. 

Bi kurtahî, semaglutide agonîstek receptorê GLP-1 e ku bi nirxa serîlêdana pir-domînê ye. Di dermankirina şekir de, ew bi receptorên GLP-1 ve girêdide da ku hilberîna însulînê pêşve bike û serbestberdana glukagonê asteng bike, bi bandor asta glukoza xwînê kontrol dike û ji bo nexweşên bi şekirê şekir 2 vebijarkek dermankirinê ya girîng peyda dike. Di warê dermankirina qelewbûnê de, semaglutide dikare bi mekanîzmayên wekî tepeserkirina xwarina navendî û dereng valabûna mîdeyê bi girîngî girtina enerjiyê kêm bike, ji nexweşên qelew re dibe alîkar ku giraniya xwe winda bikin û rewşa metabolê ya xwe baştir bikin. Wekî din, semaglutide di pêşîgirtin û dermankirina nexweşiyên dil de perspektîfên serîlêdanê yên potansiyel nîşan dide, û baştirkirina wê ya faktorên xetereya dil ji bo kêmkirina bûyerên dil û damarî nêzîkatiyek nû pêşkêşî dike. Derketina semaglutide ne tenê rêbazên dermankirinê yên ji bo nexweşiyên têkildar dewlemend dike, lê di heman demê de ji bo baştirkirina kalîteya jiyan û tenduristiya nexweşan jî hêviyek nû tîne.

Derbarê Nivîskar

Materyalên jorîn hemî ji hêla Cocer Peptides ve têne lêkolîn kirin, sererastkirin û berhev kirin.

Nivîskarê Kovara Zanistî

Hegner P li Zanîngeha Regensburgê lêkolîner e. Xebata wî Kîmya, Pergala Dil-vaskuler, û Kardiolojî vedihewîne. Di Kîmyayê de, ew reaksiyonên ku bi tenduristiya dil ve girêdayî ne vedikole. Di lêkolînên Pergala Cardiovascular de, ew fonksiyonên dil û damaran dikole, li têgihîştinên dermankirinê digere. Lêkolîna wî ya Cardiology li ser pêşîlêgirtin, tespîtkirin û dermankirina nexweşiya dil disekine.

Beşdariyên Hegner girîng in. Nêrînên wî yên kîmyewî pêşkeftina dermanên dil-vaskuler ên nû teşwîq kiriye. Xebata wî ya li ser mekanîzmayên dil û damaran têgihîştina nexweşiyên dil û damar zêde kiriye. Ji hêla klînîkî ve, lêkolîna wî rêveberiya nexweşiya dil çêtir kiriye, standardên lênêrîna nexweşan bilind dike. Bi tevayî, nêzîkatiya pirzimanî ya Hegner dermanê dil û damar dewlemend dike, ji bo kêmkirina barê nexweşiyê û encamên çêtir ên nexweşan hêviyek peyda dike. Hegner P di referansê de [8] de tête navnîş kirin.

▎ Relevant Citations

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. Semaglutid: rojbûna nû ji bo diyabetîkan [J]. Kovara Komeleya Bijîjkî ya Pakistanê, 2023,73 (3): 721.DOI: 10.47391 / JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, et al. Nêrînên strukturel ên li ser çalakkirina GLP-1R ji hêla agonîstek molekulek piçûk [J] ve. Lêkolîna Hucreyê, 2020,30 (12): 1140-1142.DOI: 10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Oral Semaglutid, Yekemîn Agonîstê Receptorê Glukagonê-Mîna Peptide-1-ê ya Glukagonê ya Berbiçav: Ma dibe ku ew ji bo şekirê şekir 2 bibe guleyek sêrbaz?[J]. Kovara Navneteweyî ya Zanistên Molecular, 2021,22 (18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, et al. Semaglutid giraniya laşê di rondikan de bi rêyên neuralî yên belavbûyî [J] kêm dike. Jci Insight, 2020,5 (6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Bandorên neuralî yên peptide-1-ê mîna glukagon-a gut- û mêjî û agonîstê receptorê wê [J]. Journal of Diabetes Investigation, 2016, 7: 64-69.DOI: 10.1111 / jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, et al. Bandorên Semaglutid li ser Encamên Dil-Paskuler ên Di Kesên Bi Zêde giranî an Qelewî (SELECT) mentiqî û sêwiranê[J]. Kovara Dilê Amerîkî, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. Semaglutid wekî dermanek antî qelewbûnê ya sozdar [J]. Nirxên qelewbûnê, 2019,20 (6): 805-815.DOI: 10.1111/obr.12839.

[8] Hegner P, Seitz S, Schopka S, et al. Semaglutid di atriuma mirovî ya veqetandî[J] de fonksiyona girêbestê baştir dike. Kovara Dilê Ewropî, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[9] Knudsen LB, Lau J. Vedîtin û Pêşveçûna Liraglutide û Semaglutid[J]. Sînorên di Endokrinolojiyê de, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et al. Bandorên windakirina giraniya demdirêj a semaglutide di qelewbûnê de bêyî şekir di ceribandina SELECT[J] de. Dermanê Xwezayê, 2024,30 (7): 2049-2057.DOI: 10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. Bandora Semaglutid li Kesên Bi qelewbûn an Zêdebûna Diyabetê [J]. Cureus Journal of Science Medical, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Ojeniran M, Dube B, Paige A, et al. Semaglutid ji bo windakirina giran [J]. Bijîjkê Malbata Kanadayî, 2021,67(11):842.DOI:10.46747/cfp.6711842.

[13] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Spotlight li ser Mekanîzmaya Çalakiya Semaglutid[J]. Pirsgirêkên Niha Di Biyolojiya Molecular de, 2024,46 (12): 14514-14541.DOI: 10.3390 / cimb46120872.

HEMÛ GOTAR Û Agahiyên BERHEMÊN LI SER VÊ MALPERÊ TÊN TENÊ JI BO BELAVKIRINA AGAHIYÊ Û ARMANCA PERWERDEYÊ NE.  

Berhemên ku li ser vê malperê têne peyda kirin bi taybetî ji bo lêkolîna in vitro têne armanc kirin. Lêkolîna in vitro (bi latînî: *in glass*, tê wateya di şûşê de) li derveyî laşê mirovan tê kirin. Van hilberan ne derman in, ji hêla Rêveberiya Xurek û Derman a Dewletên Yekbûyî (FDA) ve nehatine pejirandin, û divê ji bo pêşîgirtin, dermankirin, an dermankirina rewşek bijîjkî, nexweşî an nexweşiyek neyê bikar anîn. Bi qanûnê bi tundî qedexe ye ku van hilberan di laşê mirov an heywanan de bi her cûreyî vebikin.