Semaglutid 5 mg

▎ Semaglutid tuzilishi

▎ Semaglutid tadqiqoti

Semaglutidning tadqiqoti qanday?

Semaglutid GLP-1 retseptorlari agonistlari sinfiga mansub inson glyukagonga o'xshash peptid-1 (GLP-1) analogidir. GLP-1 - ovqatdan keyin ichak hujayralari tomonidan chiqariladigan tabiiy gormon bo'lib, u insulin sekretsiyasini rag'batlantiradi va qon glyukoza darajasini tartibga solish uchun glyukagon sekretsiyasini inhibe qiladi. Semaglutidning rivojlanishi GLP-1 ning fiziologik funktsiyalari bo'yicha chuqur tadqiqotlardan kelib chiqqan. GLP-1 ning tanadagi yarimparchalanish davri qisqa, taxminan 1-2 daqiqa, chunki u organizmdagi dipeptidil peptidaza-4 (DPP-4) fermentlari tomonidan oson parchalanadi. Ushbu cheklovni bartaraf etish uchun olimlar GLP-1 tuzilishini o'zgartirib, o'ziga xos aminokislotalarni almashtirishni kiritdilar va uning DPP-4 fermentlariga chidamliligini oshirish uchun himoya guruhlarini qo'shdilar va shu bilan uning tanadagi ta'sir qilish muddatini uzaytirdilar ^[1] . Semaglutid tuzilishida 8-pozitsiyadagi alanin a-aminoizobutirik kislota (Aib) bilan almashtiriladi, bu nafaqat preparatning barqarorligini yaxshilaydi, balki uning GLP-1 retseptorlari bilan bog'lanish kuchini ham oshiradi ^[2] . Semaglutidning C-terminusiga g-glutamin orqali lizin qoldig'i bilan bog'langan noyob yog 'kislotasi yon zanjiri qo'shiladi, bu preparatning yarim umrini yanada uzaytiradi va uni haftada bir marta AOK qilish yoki kuniga bir marta og'iz orqali qabul qilish imkonini beradi ^[1] . Semaglutid dastlab tabiiy GLP-1 ni tadqiq qilish va modifikatsiya qilish asosida ishlab chiqilgan bo'lib, 2-toifa metabolizmi bo'lgan bemorlarni yanada samarali davolashni ta'minlashga qaratilgan ^{[1, 2]} . Ushbu tizimli optimallashtirishlar orqali Semaglutid nafaqat GLP-1 ning fiziologik faolligini saqlab qoladi, balki uning farmakokinetik xususiyatlarini sezilarli darajada yaxshilaydi va muhim klinik ahamiyatga ega bo'lgan uzoq muddatli GLP-1 retseptorlari agonistiga aylanadi. Semaglutidning rivojlanishi muhim yutuq bo'lib, 2-toifa metabolizmi bo'lgan bemorlar uchun yangi davolash usullarini keltirib chiqaradi. Tabiiy GLP-1 strukturasini optimallashtirish orqali u qisqa yarimparchalanish davrining cheklanishini bartaraf qiladi va preparatning barqarorligi va ta'sir qilish muddatini yaxshilaydi.

Semaglutidning ta'sir qilish mexanizmi qanday?

Semaglutid uzoq muddatli ta'sir qiluvchi glyukagonga o'xshash peptid-1 (GLP-1) retseptorlari agonisti bo'lib, uning ta'sir qilish mexanizmi asosan quyidagi jihatlar orqali erishiladi:

Qon glyukozasini tartibga solish:

Semaglutid - yangi GLP-1 retseptorlari agonisti (GLP-1RA). Uning asosiy mexanizmi ishtahani inhibe qilish, yuqori yog'li oziq-ovqatlarni afzal ko'rishni kamaytirish va oziq-ovqat iste'molini kamaytirish uchun gipotalamusni oziqlantirish markazini modulyatsiya qilish orqali oziq-ovqatga bo'lgan ishtiyoqni cheklashdir. Shuningdek, u to'yinganlikni oshiradi, oshqozonni bo'shatishni kechiktiradi va oshqozon-ichak motorikasini pasaytiradi va shu bilan kilogramm halok bo'ladi. Ushbu vaznning kamayishi insulin sezgirligini oshiradi va qon glyukoza darajasini tartibga solishga yordam beradi ^[3] . Semaglutid tarqalgan nerv yo'llari orqali kemiruvchilarda vazn yo'qotishiga olib keladi. Tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, u miya sopi, septal yadro va gipotalamusga ta'sir qiladi, ammo qon-miya to'sig'ini kesib o'tmaydi. Buning o'rniga, miya bilan atrof-muhit organlari va qorincha-proksimal hududlar orqali o'zaro ta'sir qiladi. Semaglutid miyaning o'nta hududida c-Fosni faollashtiradi, shu jumladan to'g'ridan-to'g'ri mo'ljallangan orqa miya sohalari va lateral parabraxial yadro kabi ikkilamchi hududlarda GLP-1R bilan bevosita o'zaro ta'sirlashmasdan. Avtomatik tahlillar shuni ko'rsatadiki, faollashuv lateral parabraxial yadro neyronlarini o'z ichiga oladi, bu ovqatni tugatishni nazorat qiladi va shu bilan qon glyukozasini tartibga soladi ^[4] .

Oshqozon-ichak faoliyatini tartibga solish:

Semaglutid oshqozon-ichak motorikasini modulyatsiya qilish uchun vagus nerv yo'lidan foydalanib, ichakdagi GLP-1 retseptorlariga ta'sir qiladi. Antral qisqarishni bostiradi, pilorik sfinkterning kuchlanishini kuchaytiradi va oshqozonda ovqatni ushlab turishni uzaytiradi, o'n ikki barmoqli ichakka kirishni kechiktiradi va ovqatdan keyin qon glyukozasining keskin ko'tarilishini oldini oladi, bu esa barqarorroq darajaga olib keladi ^[5] . Bundan tashqari, Semaglutid markaziy GLP-1 retseptorlariga, ayniqsa gipotalamus yoysimon va paraventrikulyar yadrolarga ta'sir qiladi. U neyropeptid Y (NPY) va agouti bilan bog'liq protein (AgRP) kabi ishtahani qo'zg'atuvchi omillarni inhibe qiladi, shu bilan birga alfa-melanositlarni ogohlantiruvchi gormon (a-MSH) sekretsiyasini kuchaytirish uchun proopiomelanokortin (POMC) neyronlarini faollashtiradi ^[5] . Ushbu harakatlar to'yinganlikni keltirib chiqaradi, ochlikni kamaytiradi va oziq-ovqat iste'molini kamaytiradi, vaznni boshqarishga yordam beradi va qon glyukoza nazoratini bilvosita yaxshilaydi.

Yurak-qon tomir himoyasi:

Semaglutid qon tomir endotelial hujayralaridan azot oksidi (NO) va boshqa vazodilatatorlarning chiqarilishiga yordam beradi, vazodilatatsiya va qon oqimini kuchaytiradi. Shuningdek, u yallig'lanish va oksidlovchi stressni inhibe qiladi, endotelial shikastlanish va ateroskleroz xavfini kamaytiradi. Ishtahani va oziq-ovqat iste'molini cheklash orqali u vazn yo'qotishga yordam beradi, lipid metabolizmini yaxshilaydi, triglitseridlar va past zichlikdagi lipoprotein xolesterinini (LDL-C) kamaytiradi va yuqori zichlikdagi lipoprotein xolesterinini (HDL-C) oshiradi. Bundan tashqari, buyrak gemodinamikasi va neyroendokrin funktsiyasini modulyatsiya qilish, gipertenziya xavfini kamaytirish va yurak-qon tomir kasalliklari xavf omillarini kamaytirish orqali qon bosimiga foyda keltirishi mumkin ^[6] .

WAT ning BATga konversiyasi va BAT faollashuvining semaglutid va transkripsiyaviy regulyatsiyasi.

Manba: PubMed ^[13]

Asosiy tajribalar va tadqiqotlar

Kimyoviy tuzilmani loyihalash va optimallashtirish nuqtai nazaridan, semaglutidni loyihalashda preparatning ta'sir qilish muddatini uzaytirish uchun albumin bilan teskari bog'lanish usuli qabul qilindi. Yog 'kislotalari va bog'lovchilarning optimal kombinatsiyasini aniqlash orqali GLP-1 retseptorlari (GLP-1R) samaradorligini saqlab qolgan holda albumin bilan bog'lanish qobiliyati maksimal darajaga ko'tarildi (Knudsen LB, 2019).

Giyohvand moddalarni qo'llash nuqtai nazaridan semaglutid vazn yo'qotishning yuqori ta'siriga ega. Semaglutid glyukagonga o'xshash peptid-1 retseptorlari agonisti (GLP-1 RA) bo'lib, uzoq yarimparchalanish davriga ega bo'lib, har hafta teri ostiga yuborish imkonini beradi. Uning vazn yo'qotish ta'siri ajoyibdir. 2-toifa metabolizmi (T2DM) bo'lgan bemorlarda semaglutidni haftalik teri ostiga yuborish boshqa haftalik GLP-1RAlarga qaraganda vazn yo'qotish uchun samaraliroq ko'rinadi. T2DM bo'lmagan semirib ketgan bemorlarda dozani aniqlash bo'yicha II bosqich sinovida semaglutidni kuniga bir marta teri ostiga yuborish vazn yo'qotish uchun platsebo va kuniga bir marta 3,0 mg liraglutidga qaraganda samaraliroq edi. Ushbu tadqiqotda semaglutid sabab bo'lgan vazn yo'qotish Evropa Tibbiyot Agentligi (EMA) va AQSh Oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi (FDA) tomonidan o'rnatilgan semizlikka qarshi dorilar uchun standartdan oshib ketdi, hech qanday xavfsizlik muammosi yo'q, bu semaglutidni kuniga bir marta teri ostiga yuborish kelajakda vazn yo'qotish uchun dori bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi ^[7] .

Semaglutid yurak faoliyatini yaxshilashi mumkin va yurak-qon tomir kasalliklarini davolash uchun ishlatiladi. STEP-HFpEF sinovi natijalari e'lon qilindi, unda yuqori dozadagi diabetga qarshi glyukagonga o'xshash peptid 1 agonisti semaglutid saqlanib qolgan ejeksiyon fraktsiyasi (HFpEF) bilan yurak etishmovchiligi belgilarini sezilarli darajada yaxshilaydi va N-terminal pro-B tipidagi natriuretik peptid (NT-proNP) darajasini pasaytirdi. Tadqiqot o'tkir semaglutid bilan davolashning izolyatsiya qilingan o'ng atriyal trabekulalarga ta'sirini sinab ko'rdi va semaglutid aritmiya tendentsiyasini oshirmasdan, dozaga bog'liq holda inson atriyal trabekulalarining kuchlanishini uch baravardan ko'proq oshirishini aniqladi. Bu ta'sir, ehtimol, sarkoplazmatik retikulumning Ca2 + so'rilishini kuchayishi bilan bog'liq. Yurak etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda semaglutidning yuqori dozasini davolash atriyal funktsiyani yaxshilashi va shu bilan simptomlarni engillashtirishi mumkin ^[8] .

Semaglutid alkogolsiz steatohepatitni (NASH) davolash uchun o'rganilmoqda. Uning oqilona dizayni 2-toifa metabolizmi bo'lgan bemorlarda qon glyukoza nazorati, vazn, qon bosimi, lipidlar, b-hujayralar funktsiyasi va yurak-qon tomir tizimini yaxshilashga katta hissa qo'shdi. Bundan tashqari, semaglutidning og'zaki formulasini ishlab chiqish bemorlarga davolanishga muvofiqlik nuqtai nazaridan qo'shimcha foyda keltirishi mumkin ^[9] .

Populyatsiyalar bo'yicha Semaglutidning vazn yo'qotish ta'siridagi farqlar

Mavjud yurak-qon tomir kasalliklari, ortiqcha vazn yoki metabolizmsiz semirib ketgan kattalardagi vazn yo'qotish ta'siri: 

SELECT yurak-qon tomir natijalari sinovida semaglutid yurak-qon tomir kasalliklari, ortiqcha vazn yoki semizlik va metabolizm bo'lmagan 17,604 kattalarda asosiy salbiy yurak-qon tomir hodisalarini (MACE) 20% ga kamaytirdi ^[10] . Ushbu oldindan aniqlangan tahlilda tadqiqotchilar semaglutidning vaznga, antropometrik natijalarga, xavfsizlikka va tolerantlikka ta'sirini asosiy tana massasi indeksi (BMI) bo'yicha o'rganib chiqdilar. Semaglutidni qabul qilgan bemorlar 65 hafta davomida 4 yilgacha davom etgan vazn yo'qotishlarini boshdan kechirdilar. 208-haftada semaglutid platsebo (mos ravishda -1,5%, -1,3 sm va -1,0%) bilan solishtirganda og'irlikning (-10,2%), bel atrofi (-7,7 sm) va belning bo'y nisbatining (-6,9%) sezilarli darajada o'rtacha pasayishiga olib keldi; barcha taqqoslashlar ayollar va ayollarning vazn yo'qotishlari bo'yicha statistik ma'noda sezilarli darajada kamaygan. barcha etnik guruhlar, tana turlari va mintaqalar Semaglutidning har bir BMI toifasi uchun (<30, 30 dan <35, 35 dan <40 va ≥40 kg/m²) kamroq jiddiy nojo'ya hodisalar bilan bog'liq edi. 51,07 va 47,06 ga qarshi 50,48, 49,66, 52,73 va 60,85 platsebo) Semaglutidni qabul qilishni to'xtatib qo'yish tezligining oshishi bilan bog'liq bo'lib, bu BMI toifalarining pasayishi bilan ko'tarilgan. 208 hafta, vazn yo'qotish 4 yildan ortiq davom etdi.

Metabolizmsiz semirib ketgan yoki ortiqcha vaznli odamlarda vazn yo'qotish ta'siri:  

Tizimli tekshiruv semaglutidning metabolizmsiz semiz yoki ortiqcha vaznli odamlarda samaradorligi va xavfsizligini baholadi ^[11] . Ushbu ko'rib chiqish semaglutidning vazn yo'qotish, metabolik parametrlar va umumiy salomatlik natijalariga ta'sirini ta'kidlab, ko'plab klinik sinovlar natijalarini sintez qildi. Topilmalar shuni ko'rsatdiki, semaglutid sezilarli darajada vazn yo'qotish va semirish bilan bog'liq sog'liq ko'rsatkichlarining yaxshilanishi bilan bog'liq bo'lib, uning potentsialini obez bemorlar uchun qimmatli davolash varianti sifatida ko'rsatadi. 

Diabetik bo'lmagan bemorlarda vazn yo'qotish ta'siri (Ko'p RCT dalillari): 

Og'irligi 96-105 kg bo'lgan bemorlarni o'z ichiga olgan to'rtta randomize nazorat ostida sinovlar (RCTs) vazn yo'qotish uchun haftalik 2,4 mg teri osti semaglutid va turmush tarzi aralashuvi (maslahat, parhez, jismoniy faoliyat) baholandi ^[12] . Diabetik bo'lmagan bemorlarda (N = 1,961) bir RCT 68 haftadan so'ng platsebo bilan 15% (15 kg) va 2% (3 kg) o'rtacha vazn yo'qotishini xabar qildi (statistik jihatdan ahamiyatli). ≥5% vazn yo'qotishga erishgan bemorlarning nisbati 86% ga nisbatan 32% ([NNT] = 2 davolash uchun zarur bo'lgan raqam) va ≥10% vazn yo'qotish 69% ga nisbatan 12% (NNT = 2) edi. Og'irlikni yo'qotish ~ 60 xaftaga to'g'ri keladi. Gastrointestinal noxush hodisalar (AEs) 74% ga nisbatan 48% ga ([NNH] ga zarar etkazish uchun zarur bo'lgan raqam = 3) sodir bo'lgan. AE tufayli to'xtash 7% ga nisbatan 3% (NNH = 25). Shu kabi natijalar intensiv turmush tarzi aralashuvi (N = 611) bilan boshqa RCTda kuzatildi: semaglutid 16% (17 kg) va 6% (6 kg) vazn yo'qotishiga olib keldi. Qandli diabetga chalingan bo'lmagan bemorlarda (N = 1,210) dozani o'rganish bo'yicha RCTda haftalik 2,4 mg semaglutid, 1,0 mg semaglutid yoki platsebo 68 haftadan so'ng o'rtacha 10%, 7% va 3% vazn yo'qotishiga olib keldi. ≥5% vazn yo'qotishga erishilgan nisbatlar 69% (2,4 mg), 57% (1,0 mg) va 29% (platsebo) edi. 2,4 mg va 1,0 mg uchun NNT = 9. AE profillari dozalar bo'yicha o'xshash edi. Og'irlikni saqlash RCTda (N = 803) diabetga chalingan bo'lmagan ishtirokchilar 20 hafta davomida haftada 2,4 mg semaglutid qabul qilishdi, keyin semaglutidni davom ettirish yoki platseboga o'tish uchun randomize qilindi. 48 haftadan so'ng, davomli semaglutid foydalanuvchilari platsebo foydalanuvchilariga nisbatan 8% ni yo'qotdilar, 7%. 

Xulosa qilib aytganda, semaglutid ko'p domenli dastur qiymatiga ega bo'lgan GLP-1 retseptorlari agonistidir. Metabolizmni davolashda u insulin sekretsiyasini rag'batlantirish va glyukagon chiqarilishini inhibe qilish uchun GLP-1 retseptorlari bilan bog'lanadi, qon glyukoza darajasini samarali nazorat qiladi va 2-toifa metabolizmi bo'lgan bemorlar uchun muhim davolash variantini ta'minlaydi. Semizlikni davolash sohasida semaglutid markaziy ishtahani bostirish va oshqozonni kechiktirish kabi mexanizmlar orqali energiya iste'molini sezilarli darajada kamaytirishi mumkin, semiz bemorlarga vazn yo'qotish va metabolik holatini yaxshilashga yordam beradi. Bundan tashqari, semaglutid yurak-qon tomir kasalliklarining oldini olish va davolashda qo'llashning potentsial istiqbollarini ko'rsatadi va uning yurak-qon tomir xavf omillarini yaxshilash yurak-qon tomir kasalliklarini kamaytirishga yangi yondashuvni taklif qiladi. Semaglutidning paydo bo'lishi nafaqat tegishli kasalliklarni davolash usullarini boyitibgina qolmay, balki bemorlarning hayot sifati va sog'lig'ini yaxshilash uchun yangi umidlarni ham beradi.

Muallif haqida

Yuqorida keltirilgan materiallarning barchasi Cocer Peptides tomonidan o'rganilgan, tahrirlangan va tuzilgan.

Ilmiy jurnal muallifi

Hegner P Regensburg universiteti tadqiqotchisi. Uning ishi kimyo, yurak-qon tomir tizimi va kardiologiyani qamrab oladi. Kimyoda u yurak-qon tomir salomatligi bilan bog'liq reaktsiyalarni o'rganadi. Yurak-qon tomir tizimini o'rganishda u terapevtik tushunchalarni izlab, yurak va tomirlarning funktsiyalarini tekshiradi. Uning kardiologiya bo'yicha tadqiqotlari yurak kasalliklarining oldini olish, tashxislash va davolashga qaratilgan.

Xegnerning hissasi katta. Uning kimyoviy tushunchalari yangi yurak-qon tomir dori vositalarini ishlab chiqishga turtki bo'ldi. Uning yurak va qon tomirlari mexanizmlari bo'yicha ishi yurak-qon tomir kasalliklarini tushunishni kuchaytirdi. Klinik jihatdan uning tadqiqotlari yurak kasalliklarini boshqarishni yaxshiladi, bemorlarni parvarish qilish standartlarini oshirdi. Umuman olganda, Hegnerning multidisipliner yondashuvi yurak-qon tomir tibbiyotini boyitib, kasallik yukini kamaytirishga va bemorlarning yaxshi natijalariga umid beradi. Hegner P iqtibos [8] ma'lumotnomasida keltirilgan.

▎ Tegishli iqtiboslar

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. Semaglutid: diabetga chalinganlar uchun yangi tong [J]. Pokiston Tibbiyot Assotsiatsiyasi jurnali, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang V, Vang X va boshqalar. Kichik molekula agonisti [J] tomonidan GLP-1R ning faollashuviga oid tizimli tushunchalar. Hujayra tadqiqotlari, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Oral Semaglutid, birinchi yutib yuboriladigan glyukagonga o'xshash peptid-1 retseptorlari agonisti: Bu 2-toifa metabolizm uchun sehrli o'q bo'lishi mumkinmi?[J]. Xalqaro molekulyar fanlar jurnali, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gaberi S, Salinas CG, Paulsen SJ va boshqalar. Semaglutid taqsimlangan nerv yo'llari [J] orqali kemiruvchilarda tana vaznini kamaytiradi. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Ichak va miyadan olingan glyukagonga o'xshash peptid-1 va uning retseptorlari agonisti [J] ning asab ta'siri. Metabolizmni tekshirish jurnali, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Rayan DH, Lingvay I, Colhoun HM va boshqalar. Semaglutidning ortiqcha vaznli yoki semirib ketgan odamlarda yurak-qon tomir natijalariga ta'siri (SELECT) asoslari va dizayni [J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Christou GA, Katsiki N, Blundell J va boshqalar. Semaglutid semizlikka qarshi istiqbolli dori sifatida [J]. Semirib ketish sharhlari, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[8] Hegner P, Seitz S, Schopka S va boshqalar. Semaglutid izolyatsiya qilingan inson atriumida kontraktil funktsiyani yaxshilaydi [J]. Yevropa yurak jurnali, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[9] Knudsen LB, Lau J. Liraglutid va Semaglutidning kashfiyoti va rivojlanishi [J]. Endokrinologiyadagi chegaralar, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[10] Rayan DH, Lingvay I, Deanfield J va boshqalar. SELECT sinovida semaglutidning metabolizmsiz semizlikda uzoq muddatli vazn yo'qotish ta'siri [J]. Tabiat tibbiyoti, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS va boshqalar. Semaglutidning metabolizmsiz semirib ketgan yoki ortiqcha vaznli odamlarga ta'siri [J]. Cureus tibbiyot fanlari jurnali, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Ojeniran M, Dube B, Peyj A va boshqalar. Kilo yo'qotish uchun semaglutid [J]. Kanadalik oilaviy shifokor, 2021,67(11):842.DOI:10.46747/cfp.6711842.

[13] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Semaglutid [J] ta'sir mexanizmiga diqqat markazida. Molekulyar biologiyaning dolzarb masalalari, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

USHBU SAYTDA TAQDIM ETILGAN BARCHA MAQOLALAR VA MAHSULOT HAQIDAGI MA'LUMOTLAR FAQAT MA'LUMOTNI TARQATISH VA MA'LUMOT MAQSADLARIGA BO'LGAN.  

Ushbu veb-saytda taqdim etilgan mahsulotlar faqat in vitro tadqiqot uchun mo'ljallangan. In vitro tadqiqot (lotincha: *shishada*, shisha idishda degan maʼnoni anglatadi) inson tanasidan tashqarida olib boriladi. Ushbu mahsulotlar farmatsevtika mahsulotlari emas, AQSh oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi (FDA) tomonidan tasdiqlanmagan va har qanday tibbiy holat, kasallik yoki kasallikning oldini olish, davolash yoki davolash uchun ishlatilmasligi kerak. Ushbu mahsulotlarni inson yoki hayvon organizmiga har qanday shaklda kiritish qonun bilan qat'iyan man etiladi.