|
1 sett (10 hettuglös)
| Magn: | |
|---|---|
▎ Semaglutid uppbygging
Heimild: PubChem |
Röð: His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys (Aeea-Aeea-γ-glu-octadecanedioic)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH Sameindaformúla: C 187H 291N 45O59 Mólþyngd: 4114 g/mól CAS númer: 910463-68-2 PubChem CID: 56843331 Samheiti: Rybelsus; Ozempic; Wegovy |
▎ Semaglutid rannsóknir
Hver er rannsóknarbakgrunnur Semaglutid?
Semaglutid er glúkagonlík peptíð-1 (GLP-1) hliðstæða úr mönnum, sem tilheyrir flokki GLP-1 viðtaka örva lyfja. GLP-1 er náttúrulegt hormón sem er seytt af frumum í þörmum eftir að hafa borðað, sem stuðlar að insúlínseytingu og hindrar seytingu glúkagons til að stjórna blóðsykri. Þróun Semaglutid er upprunnin frá ítarlegum rannsóknum á lífeðlisfræðilegum virkni GLP-1. GLP-1 hefur stuttan helmingunartíma í líkamanum, um 1-2 mínútur, þar sem það brotnar auðveldlega niður af dípeptidýl peptíðasa-4 (DPP-4) ensímum í líkamanum. Til að vinna bug á þessari takmörkun breyttu vísindamenn uppbyggingu GLP-1, innleiddu sérstakar amínósýruskiptingar og bættu við verndarhópum til að auka viðnám þess gegn DPP-4 ensímum og lengja þannig verkunartíma þess í líkamanum [1] . Í byggingu Semaglutid er alaníninu í stöðu 8 skipt út fyrir α-amínóísósmjörsýru (Aib), sem bætir ekki aðeins stöðugleika lyfsins heldur einnig eykur bindikraft þess við GLP-1 viðtaka [2] . Einstakri fitusýruhliðarkeðju er bætt við C-enda Semaglutid, sem er tengd lýsínleifum með γ-glútamíni, sem lengir helmingunartíma lyfsins enn frekar og gerir það kleift að sprauta það einu sinni í viku eða taka það til inntöku einu sinni á dag [1] . Semaglutid var upphaflega þróað byggt á rannsóknum og breytingum á náttúrulegu GLP-1, með það að markmiði að veita skilvirkari meðferð fyrir sjúklinga með umbrot af tegund 2 [1, 2] . Í gegnum þessar byggingarhagræðingar heldur Semaglutid ekki aðeins lífeðlisfræðilegri virkni GLP-1 heldur bætir það einnig verulega lyfjahvarfaeiginleika þess og verður langvirkur GLP-1 viðtakaörvi sem hefur mikilvægt klínískt gildi. Þróun Semaglutid er verulegur árangur og færir sjúklingum með umbrot af tegund 2 nýjar meðferðarúrræði. Með því að hámarka uppbyggingu náttúrulegs GLP-1, sigrast það á takmörkunum á stuttum helmingunartíma þess og bætir stöðugleika og verkunartíma lyfsins.
Hver er verkunarmáti Semaglutid?
Semaglutid er langvirkur glúkagonlíkur peptíð-1 (GLP-1) viðtakaörvi og verkunarháttur þess næst aðallega með eftirfarandi þáttum:
Blóðsykursstjórnun:
Semaglutid er nýr GLP-1 viðtakaörvi (GLP-1RA). Aðalaðferð þess er að hefta matarlöngun með því að hamla matarlyst, draga úr vali á fituríkri fæðu og stilla fóðrunarstöð undirstúku til að minnka fæðuinntöku. Það eykur einnig mettun, seinkar magatæmingu og dregur úr hreyfanleika í meltingarvegi og nær þannig þyngdartapi. Þessi þyngdarlækkun eykur insúlínnæmi og hjálpar til við að stjórna blóðsykri [3] . Semaglutid veldur þyngdartapi hjá nagdýrum í gegnum dreifðar taugaleiðir. Rannsóknir sýna að það virkar á heilastofn, septalakjarna og undirstúku en fer ekki yfir blóð-heila þröskuldinn. Þess í stað hefur það samskipti við heilann í gegnum hringlaga líffæri og slegla-proximal svæði. Semaglutid virkjar c-Fos á tíu heilasvæðum, þar á meðal afturheilasvæðum sem beint er að og aukasvæðum eins og hlið parabrachial kjarna án beinna GLP-1R samskipta. Sjálfvirkar greiningar benda til þess að virkjun feli í sér hliðar parabrachial nucleus taugafrumur sem stjórna máltíðarlokum og stjórna þannig blóðsykri [4] .
Reglugerð meltingarvegar:
Semaglutid verkar á GLP-1 viðtaka í þörmum og notar vagus taugabrautina til að stilla hreyfanleika meltingarvegar. Það bælir antralsamdrætti, eykur spennu í hringvöðva pylorus og lengir fæðuhald í maga, seinkar innkomu skeifugörn og kemur í veg fyrir blóðsykurshækkun eftir máltíð, sem leiðir til stöðugra magns [5] . Að auki hefur Semaglutid áhrif á miðlæga GLP-1 viðtaka, sérstaklega í bogalaga og paraventricular kjarna undirstúku. Það hindrar matarlystarörvandi þætti eins og taugapeptíð Y (NPY) og agouti-tengt prótein (AgRP), en virkjar própíómelanókortín (POMC) taugafrumur til að auka seytingu alfa-melanocyte-örvandi hormóns (α-MSH) [5] . Þessar aðgerðir valda mettun, draga úr hungri og draga úr fæðuinntöku, hjálpa til við þyngdarstjórnun og óbeint bæta blóðsykursstjórnun.
Hjarta- og æðavörn:
Semaglutid stuðlar að losun nituroxíðs (NO) og annarra æðavíkkandi lyfja frá æðaþelsfrumum, eykur æðavíkkun og blóðflæði. Það hamlar einnig bólgu og oxunarálagi, dregur úr æðaþelsskemmdum og hættu á æðakölkun. Með því að hefta matarlyst og fæðuinntöku hjálpar það þyngdartapi, bætir fituefnaskipti, lækkar þríglýseríð og lágþéttni lípóprótein kólesteról (LDL-C), og hækkar háþéttni lípóprótein kólesteról (HDL-C). Þar að auki getur það gagnast blóðþrýstingi með því að stilla blóðafl nýrna og taugainnkirtlastarfsemi, lækka hættu á háþrýstingi og draga úr áhættuþáttum hjarta- og æðasjúkdóma [6] .
Semaglutid og umritunarstjórnun á WAT til BAT umbreytingu og BAT virkjun.
Heimild: PubMed [13]
Lykiltilraunir og rannsóknir
Hvað varðar hönnun og fínstillingu efnafræðilegrar uppbyggingar, við hönnun semaglútíðs, var tekin upp aðferð til að binda sig við albúmín afturkræf til að lengja verkunartíma lyfsins. Með því að ákvarða ákjósanlegasta samsetningu fitusýra og tengiliða var bindingargetan við albúmín hámarkað á meðan virknin á GLP-1 viðtakanum (GLP-1R) var viðhaldið (Knudsen LB, 2019).
Hvað varðar lyfjanotkun hefur semaglútíð yfirburða þyngdartapsáhrif. Semaglutid er glúkagonlíkur peptíð-1 viðtakaörvi (GLP-1 RA) með langan brotthvarfshelmingunartíma, sem gerir vikulega inndælingu undir húð. Þyngdartapsáhrif þess eru ótrúleg. Hjá sjúklingum með umbrot af tegund 2 (T2DM) virðist vikuleg inndæling semaglútíðs undir húð skilvirkari til þyngdartaps en önnur vikuleg GLP-1RA lyf. Í II. stigs skammtarannsókn fyrir offitusjúklinga án T2DM, var inndæling semaglútíðs undir húð einu sinni á sólarhring áhrifaríkari við þyngdartapi en lyfleysa og 3,0 mg af liraglútíð einu sinni á sólarhring. Þyngdartapið af völdum semaglútíðs í þessari rannsókn fór yfir staðlinum fyrir offitulyf sem sett voru af Evrópsku lyfjastofnuninni (EMA) og bandarísku matvæla- og lyfjaeftirlitinu (FDA), án öryggisvandamála, sem gefur til kynna að inndæling semaglútíðs einu sinni á sólarhring undir húð gæti hugsanlega orðið þyngdartapslyf í framtíðinni [7] .
Semaglutid getur bætt hjartastarfsemi og er notað til meðferðar á hjarta- og æðasjúkdómum. Niðurstöður STEP-HFpEF rannsóknarinnar voru kynntar, þar sem háskammtar sykursýkislyfjaglúkagonlíkt peptíð 1 örva semaglútíð bætti marktækt einkenni hjartabilunar með varðveittu útfallsbroti (HFpEF) og lækkaði N-terminal pro-B-gerð natriuretic peptíð (NT-proBNP) gildi. Rannsóknin prófaði áhrif bráðrar semaglútíðmeðferðar á einangruð hægra gáttablóma í mönnum og komst að því að semaglútíð jók spennu gáttablóma manna um meira en þrisvar sinnum á skammtaháðan hátt, án þess að auka tilhneigingu til hjartsláttartruflana. Þessi áhrif eru líklegast vegna aukinnar upptöku sarcoplasmic reticulum Ca2+. Háskammta semaglútíð meðferð hjá sjúklingum með hjartabilun getur bætt gáttastarfsemi og þannig dregið úr einkennum [8] .
Verið er að rannsaka Semaglutid til að meðhöndla óáfenga fituhepatitis (NASH). Skynsamleg hönnun þess hefur lagt mikið af mörkum til að bæta blóðsykursstjórnun, þyngd, blóðþrýsting, lípíð, starfsemi β-frumna og hjarta- og æðakerfi hjá sjúklingum með umbrot af tegund 2. Þar að auki getur þróun semaglútíðs til inntöku haft frekari ávinning fyrir sjúklinga hvað varðar meðferðarfylgni [9] .
Mismunur á þyngdartapáhrifum Semaglutid milli íbúa
Þyngdartapáhrif hjá fullorðnum með fyrirliggjandi hjarta- og æðasjúkdóma, ofþyngd eða offitu án efnaskipta:
Í SELECT rannsókninni á hjarta- og æðasjúkdómum minnkaði semaglútíð meiriháttar aukaverkanir á hjarta og æðakerfi (MACE) um 20% hjá 17.604 fullorðnum með fyrirliggjandi hjarta- og æðasjúkdóma, ofþyngd eða offitu og engin umbrot [10] . Í þessari fyrirfram tilgreindu greiningu skoðuðu vísindamenn áhrif semaglútíðs á þyngd, manntölufræðilegar niðurstöður, öryggi og þol eftir grunnlíkamsþyngdarstuðli (BMI). Sjúklingar sem fengu semaglútíð upplifðu viðvarandi þyngdartap í 65 vikur, viðvarandi í allt að 4 ár. Eftir 208 vikur leiddi semaglútíð til marktækt meiri meðallækkunar á þyngd (-10,2%), mittismáli (-7,7 cm) og mitti-til-hæðarhlutfalli (-6,9%) samanborið við lyfleysu (-1,5%, -1,3 cm og -1,0%, í sömu röð; allur samanburður átti sér stað tölfræðilega marktækan þyngdartap og tölfræðilega marktæka þyngdartap kvenna. þjóðerni, líkamsgerðir og svæði tengdust færri alvarlegum aukaverkunum Fyrir hvern BMI flokk (<30, 30 til <35, 35 til <40 og ≥40 kg/m²) var tíðni semaglútíðs með lægri alvarlegum aukaverkunum (tilvik á 100, 4, 5, 4, 5, 4, 4, 5, 4, 5, 40 og 40 kg/m⊃2). 47,06 samanborið við 50,48, 49,66, 52,73 og 60,85 fyrir lyfleysu var tengt við aukna tíðni sem hætt var við lyfjapróf, sem hækkaði með lækkandi BMI flokkum. 4 ár.
Áhrif á þyngdartap hjá offitusjúklingum eða of þungum einstaklingum án efnaskipta:
Kerfisbundin endurskoðun metin virkni og öryggi semaglútíðs hjá offitusjúklingum eða of þungum einstaklingum án umbrota [11] . Þessi endurskoðun tók saman niðurstöður úr mörgum klínískum rannsóknum, sem lagði áherslu á áhrif semaglútíðs á þyngdartap, efnaskiptabreytur og heildar heilsufar. Niðurstöður bentu til þess að semaglútíð tengdist verulegu þyngdartapi og framförum í offitutengdum heilsumælingum, sem benda til möguleika þess sem dýrmætan meðferðarúrræði fyrir offitusjúklinga.
Áhrif á þyngdartap hjá sjúklingum sem ekki eru með sykursýki (sönnunargögn frá mörgum RCT):
Fjórar slembiraðaðar samanburðarrannsóknir (RCT) sem tóku þátt í sjúklingum með 96-105 kg grunnlínu þyngdu vikulega 2,4 mg af semaglútíð undir húð auk lífsstílsinngripa (ráðgjöf, mataræði, hreyfing) fyrir þyngdartap [12] . Einn RCT hjá sjúklingum án sykursýki (N = 1.961) greindi frá meðalþyngdartapi upp á 15% (15 kg) á móti 2% (3 kg) með lyfleysu eftir 68 vikur (tölfræðilega marktækt). Hlutfall sjúklinga sem náðu ≥5% þyngdartapi var 86% á móti 32% (fjöldi sem þarf til að meðhöndla [NNT] = 2) og ≥10% þyngdartap var 69% á móti 12% (NNT = 2). Þyngdartap náði hásléttu eftir ~60 vikur. Aukaverkanir í meltingarvegi (AEs) komu fram hjá 74% á móti 48% (fjöldi sem þarf til að skaða [NNH] = 3). Hætti meðferð vegna aukaverkana var 7% á móti 3% (NNH = 25). Svipaðar niðurstöður komu fram í öðrum RCT með mikilli lífsstílsinngripi (N = 611): semaglútíð olli 16% (17 kg) á móti 6% (6 kg) þyngdartapi. Í skammtarannsókn á RCT hjá sjúklingum sem ekki voru með sykursýki (N = 1.210), gaf 2,4 mg semaglútíð, 1,0 mg semaglútíð í viku, eða lyfleysu, meðalþyngdartap upp á 10%, 7% og 3% eftir 68 vikur. Hlutföll sem náðu ≥5% þyngdartapi voru 69% (2,4 mg), 57% (1,0 mg) og 29% (lyfleysa). Fyrir 2,4 mg á móti 1,0 mg, NNT = 9. Aukaverkanir voru svipaðar í skömmtum. Í þyngdarviðhalds RCT (N = 803) fengu þátttakendur sem ekki voru með sykursýki 2,4 mg af semaglútíð vikulega í 20 vikur, síðan var slembiraðað til að halda áfram semaglútíð eða skipta yfir í lyfleysu. Eftir 48 vikur töpuðust semaglútíðnotendur áframhaldandi 8% samanborið við lyfleysunotendur og jukust um 7%.
Í stuttu máli er semaglútíð GLP-1 viðtakaörvi með notkunargildi margra léna. Í efnaskiptameðferð binst það GLP-1 viðtökum til að stuðla að insúlínseytingu og hamla losun glúkagons, stjórnar á áhrifaríkan hátt blóðsykursgildi og veitir mikilvægan meðferðarmöguleika fyrir sjúklinga með umbrot af tegund 2. Á sviði offitumeðferðar getur semaglútíð dregið verulega úr orkuinntöku með aðferðum eins og miðlægri matarlyst og seinkun á magatæmingu, sem hjálpar offitusjúklingum að léttast og bæta efnaskiptaástand þeirra. Að auki sýnir semaglútíð mögulega notkunarmöguleika í forvörnum og meðhöndlun hjarta- og æðasjúkdóma og endurbætur þess á áhættuþáttum hjarta- og æðakerfis býður upp á nýja nálgun til að draga úr tíðni hjarta- og æðasjúkdóma. Tilkoma semaglútíðs auðgar ekki aðeins meðferðaraðferðir við skyldum sjúkdómum heldur færir hún einnig nýja von um að bæta lífsgæði og heilsu sjúklinga.
Um höfundinn
Ofangreint efni er allt rannsakað, ritstýrt og tekið saman af Cocer Peptides.
Höfundur vísindatímarits
Hegner P er fræðimaður við háskólann í Regensburg. Verk hans spanna efnafræði, hjarta- og æðakerfi og hjartafræði. Í efnafræði kannar hann viðbrögð tengd hjarta- og æðaheilbrigði. Í rannsóknum á hjarta- og æðakerfi rannsakar hann starfsemi hjarta og æða og leitar að lækningafræðilegri innsýn. Rannsóknir hans í hjartalækningum beinast að forvörnum, greiningu og meðferð hjartasjúkdóma.
Framlög Hegners eru umtalsverð. Efnafræðileg innsýn hans hefur ýtt undir þróun nýrra hjarta- og æðalyfja. Vinna hans um hjarta- og æðakerfi hefur aukið skilning á hjarta- og æðasjúkdómum. Klínískt hafa rannsóknir hans bætt stjórnun hjartasjúkdóma og hækkað kröfur um umönnun sjúklinga. Á heildina litið auðgar þverfagleg nálgun Hegners hjarta- og æðalækningum, gefur von um minni sjúkdómsbyrði og betri afkomu sjúklinga. Hegner P er skráð í tilvísun í tilvitnun [8].
