Semaglutīds 5 mg

▎ Semaglutīda struktūra

▎ Semaglutīdu izpēte

Kāds ir Semaglutid izpētes fons?

Semaglutīds ir cilvēka glikagonam līdzīgs peptīda-1 (GLP-1) analogs, kas pieder pie GLP-1 receptoru agonistu zāļu klases. GLP-1 ir dabiski sastopams hormons, ko pēc ēšanas izdala zarnu šūnas, kas veicina insulīna sekrēciju un kavē glikagona sekrēciju, lai regulētu glikozes līmeni asinīs. Semaglutīda izstrāde radās padziļināta GLP-1 fizioloģisko funkciju izpētes rezultātā. GLP-1 organismā ir īss pussabrukšanas periods, aptuveni 1-2 minūtes, jo organismā to viegli noārda dipeptidilpeptidāzes-4 (DPP-4) enzīmi. Lai pārvarētu šo ierobežojumu, zinātnieki pārveidoja GLP-1 struktūru, ieviešot specifiskas aminoskābju aizvietošanas un pievienojot aizsarggrupas, lai uzlabotu tā rezistenci pret DPP-4 enzīmiem, tādējādi pagarinot tā darbības ilgumu organismā ^[1] . Semaglutīda struktūrā alanīns 8. pozīcijā tiek aizstāts ar α-aminoizosviestskābi (Aib), kas ne tikai uzlabo zāļu stabilitāti, bet arī pastiprina tā saistīšanās spēku ar GLP-1 receptoriem ^[2] . Semaglutīda C-galam tiek pievienota unikāla taukskābju sānu ķēde, kas caur γ-glutamīnu ir savienota ar lizīna atlikumu, vēl vairāk pagarinot zāļu pussabrukšanas periodu un ļaujot to injicēt reizi nedēļā vai lietot iekšķīgi vienu reizi dienā ^[1] . Semaglutīds sākotnēji tika izstrādāts, pamatojoties uz dabiskā GLP-1 izpēti un modifikācijām, lai nodrošinātu efektīvāku ārstēšanu pacientiem ar 2. tipa metabolismu ^{[1, 2]} . Pateicoties šīm strukturālajām optimizācijām, Semaglutid ne tikai saglabā GLP-1 fizioloģisko aktivitāti, bet arī būtiski uzlabo tā farmakokinētiskās īpašības, kļūstot par ilgstošas ​​darbības GLP-1 receptoru agonistu ar nozīmīgu klīnisku vērtību. Semaglutid izstrāde ir nozīmīgs sasniegums, sniedzot jaunas ārstēšanas iespējas pacientiem ar 2. tipa metabolismu. Optimizējot dabiskā GLP-1 struktūru, tas pārvar tā īsā pussabrukšanas perioda ierobežojumu un uzlabo zāļu stabilitāti un darbības ilgumu.

Kāds ir Semaglutid darbības mehānisms?

Semaglutīds ir ilgstošas ​​darbības glikagonam līdzīga peptīda-1 (GLP-1) receptoru agonists, un tā darbības mehānisms galvenokārt tiek panākts, izmantojot šādus aspektus:

Glikozes līmeņa regulēšana asinīs:

Semaglutīds ir jauns GLP-1 receptoru agonists (GLP-1RA). Tās galvenais mehānisms ir ierobežot tieksmi pēc ēdiena, nomācot apetīti, samazinot priekšroka pārtikai ar augstu tauku saturu un modulējot hipotalāma barošanas centru, lai samazinātu pārtikas uzņemšanu. Tas arī palielina sāta sajūtu, aizkavē kuņģa iztukšošanos un samazina kuņģa-zarnu trakta motoriku, tādējādi panākot svara zudumu. Šis svara samazinājums uzlabo jutību pret insulīnu un palīdz regulēt glikozes līmeni asinīs ^[3] . Semaglutīds izraisa svara zudumu grauzējiem, izmantojot sadalītus nervu ceļus. Pētījumi liecina, ka tas iedarbojas uz smadzeņu stumbru, starpsienas kodolu un hipotalāmu, bet nešķērso hematoencefālisko barjeru. Tā vietā tas mijiedarbojas ar smadzenēm caur apkambara orgāniem un kambaru proksimālajām zonām. Semaglutīds aktivizē c-Fos desmit smadzeņu reģionos, tostarp aizmugurējos smadzeņu apgabalos, kas ir tieši mērķēti, un sekundārajos reģionos, piemēram, sānu parabrahiālajā kodolā, bez tiešas GLP-1R mijiedarbības. Automātiskās analīzes liecina, ka aktivācija ietver sānu parabrahiālo kodolu neironus, kas kontrolē ēdienreizes pārtraukšanu, tādējādi regulējot glikozes līmeni asinīs ^[4] .

Kuņģa-zarnu trakta regulēšana:

Semaglutīds iedarbojas uz GLP-1 receptoriem zarnās, izmantojot vagusa nerva ceļu, lai modulētu kuņģa-zarnu trakta kustīgumu. Tas nomāc antrālās kontrakcijas, pastiprina pīlora sfinktera sasprindzinājumu un paildzina barības aizturi kuņģī, aizkavējot iekļūšanu divpadsmitpirkstu zarnā un novēršot glikozes līmeņa paaugstināšanos pēc ēšanas, tādējādi nodrošinot stabilāku līmeni ^[5] . Turklāt semaglutīds ietekmē centrālos GLP-1 receptorus, īpaši hipotalāma loka un paraventrikulārajos kodolos. Tas inhibē apetīti stimulējošus faktorus, piemēram, neiropeptīdu Y (NPY) un ar agouti saistīto proteīnu (AgRP), vienlaikus aktivizējot proopiomelanokortīna (POMC) neironus, lai palielinātu alfa-melanocītus stimulējošā hormona (α-MSH) sekrēciju ^[5] . Šīs darbības izraisa sāta sajūtu, samazina izsalkumu un samazina pārtikas uzņemšanu, palīdzot kontrolēt svaru un netieši uzlabot glikozes līmeni asinīs.

Sirds un asinsvadu aizsardzība:

Semaglutīds veicina slāpekļa oksīda (NO) un citu vazodilatatoru izdalīšanos no asinsvadu endotēlija šūnām, uzlabojot vazodilatāciju un asins plūsmu. Tas arī kavē iekaisumu un oksidatīvo stresu, samazinot endotēlija bojājumus un aterosklerozes risku. Ierobežojot apetīti un pārtikas uzņemšanu, tas palīdz zaudēt svaru, uzlabo lipīdu vielmaiņu, pazemina triglicerīdu un zema blīvuma lipoproteīnu holesterīna (ZBL-C) līmeni un paaugstina augsta blīvuma lipoproteīnu holesterīna (ABL-C) līmeni. Turklāt tas var uzlabot asinsspiedienu, modulējot nieru hemodinamiku un neiroendokrīno funkciju, samazinot hipertensijas risku un samazinot sirds un asinsvadu slimību riska faktorus ^[6] .

WAT konvertēšanas uz LPTP un LPTP aktivācijas semaglutīds un transkripcijas regulēšana.

Avots: PubMed ^[13]

Galvenie eksperimenti un pētījumi

Runājot par ķīmiskās struktūras izstrādi un optimizāciju, semaglutīda projektēšanas laikā tika pieņemta atgriezeniskas saistīšanās ar albumīnu metode, lai pagarinātu zāļu darbības ilgumu. Nosakot optimālo taukskābju un linkeru kombināciju, tika maksimāli palielināta saistīšanās spēja ar albumīnu, vienlaikus saglabājot GLP-1 receptoru (GLP-1R) efektivitāti (Knudsen LB, 2019).

Runājot par zāļu lietošanu, semaglutīdam ir labāka svara zuduma iedarbība. Semaglutīds ir glikagonam līdzīgs peptīda-1 receptoru agonists (GLP-1 RA) ar ilgu eliminācijas pusperiodu, kas ļauj veikt iknedēļas subkutānu injekciju. Tās svara zaudēšanas efekts ir ievērojams. Pacientiem ar 2. tipa metabolismu (T2DM) iknedēļas zemādas semaglutīda injekcija šķiet efektīvāka svara zaudēšanai nekā citi iknedēļas GLP-1RA. II fāzes devas noteikšanas pētījumā pacientiem ar aptaukošanos bez T2DM, vienu reizi dienā subkutāna semaglutīda injekcija svara zudumam bija efektīvāka nekā placebo un 3,0 mg liraglutīda reizi dienā. Semaglutīda izraisītais svara zudums šajā pētījumā pārsniedza Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) un ASV Pārtikas un zāļu pārvaldes (FDA) noteikto pretaptaukošanās zāļu standartu, neradot drošības problēmas, norādot, ka vienu reizi dienā subkutāna semaglutīda injekcija var kļūt par svara zaudēšanas līdzekli nākotnē ^[7] .

Semaglutīds var uzlabot sirds darbību, un to lieto sirds un asinsvadu slimību ārstēšanai. Tika paziņoti STEP-HFpEF izmēģinājuma rezultāti, kurā lielas devas pretdiabēta glikagonam līdzīgā peptīda 1 agonista semaglutīds būtiski uzlaboja sirds mazspējas simptomus ar saglabātu izsviedes frakciju (HFpEF) un samazināja N-termināla pro-B tipa nātrijurētisko peptīdu (NT-proBNP) līmeni. Pētījumā tika pārbaudīta akūtas semaglutīda terapijas ietekme uz izolētām cilvēka labās priekškambaru trabekulām un konstatēts, ka semaglutīds vairāk nekā trīs reizes palielināja cilvēka priekškambaru trabekulu spriegumu atkarībā no devas, nepalielinot aritmiju tendenci. Šis efekts, visticamāk, ir saistīts ar palielinātu sarkoplazmatiskā tīkla Ca2+ uzņemšanu. Ārstēšana ar lielu semaglutīda devu sirds mazspējas pacientiem var uzlabot priekškambaru darbību un tādējādi atvieglot simptomus ^[8] .

Semaglutīds tiek pētīts bezalkoholiskā steatohepatīta (NASH) ārstēšanai. Tās racionālais dizains ir devis lielu ieguldījumu glikozes līmeņa asinīs kontroles, svara, asinsspiediena, lipīdu, β-šūnu funkcijas un sirds un asinsvadu sistēmas uzlabošanā pacientiem ar 2. tipa metabolismu. Turklāt perorālas semaglutīda formulas izstrāde var sniegt papildu priekšrocības pacientiem attiecībā uz atbilstību ārstēšanai ^[9] .

Semaglutīda svara zaudēšanas ietekmes atšķirības dažādās populācijās

Svara zaudēšanas ietekme pieaugušajiem ar esošām sirds un asinsvadu slimībām, lieko svaru vai aptaukošanos bez vielmaiņas: 

SELECT kardiovaskulāro iznākumu pētījumā semaglutīds samazināja galvenos nevēlamos kardiovaskulāros notikumus (MACE) par 20% 17 604 pieaugušajiem ar esošām sirds un asinsvadu slimībām, lieko svaru vai aptaukošanos un bez metabolisma ^[10] . Šajā iepriekš noteiktajā analīzē pētnieki pētīja semaglutīda ietekmi uz svaru, antropometriskajiem rezultātiem, drošību un panesamību pēc sākotnējā ķermeņa masas indeksa (ĶMI). Pacientiem, kuri saņēma semaglutīdu, novēroja ilgstošu svara zudumu 65 nedēļu laikā, kas saglabājās līdz 4 gadiem. 208. nedēļā semaglutīds izraisīja ievērojami lielāku vidējo svara (-10,2%), vidukļa apkārtmēra (-7,7 cm) un vidukļa un garuma attiecības samazināšanos (-6,9%), salīdzinot ar placebo (attiecīgi -1,5%, -1,3 cm un -1,0%); visi salīdzinājumi bija statistiski nozīmīgi. Semaglutīds bija saistīts ar mazāku nopietnu blakusparādību skaitu katrai ĶMI kategorijai (<30, 30 līdz <35, 35 līdz <40 un ≥40 kg/m²), semaglutīdam bija mazāks nopietnu blakusparādību līmenis (notikumi uz 100 persongadiem: 43,23, 451,7 s. 50,48, 49,66, 52,73 un 60,85 placebo gadījumā.

Svara zaudēšanas ietekme cilvēkiem ar aptaukošanos vai lieko svaru bez vielmaiņas:  

Sistemātiskā pārskatā tika novērtēta semaglutīda efektivitāte un drošība cilvēkiem ar aptaukošanos vai lieko svaru bez metabolisma ^[11] . Šajā pārskatā tika sintezēti vairāku klīnisko pētījumu rezultāti, uzsverot semaglutīda ietekmi uz svara zudumu, vielmaiņas parametriem un vispārējiem veselības rezultātiem. Rezultāti liecināja, ka semaglutīds bija saistīts ar ievērojamu svara zudumu un ar aptaukošanos saistīto veselības rādītāju uzlabošanos, kas liecina par tā potenciālu kā vērtīgu ārstēšanas iespēju pacientiem ar aptaukošanos. 

Svara zaudēšanas ietekme pacientiem, kas nav diabēta slimnieki (pierādījumi no vairākiem RCT): 

Četros randomizētos kontrolētos pētījumos (RCT), iesaistot pacientus ar sākotnējo svaru 96–105 kg, katru nedēļu tika novērtēti 2,4 mg subkutāna semaglutīda plus dzīvesveida iejaukšanās (konsultācijas, diēta, fiziskā aktivitāte) svara zaudēšanai ^[12] . Viens RCT pacientiem bez cukura diabēta (N = 1961) ziņoja par vidējo svara zudumu par 15% (15 kg), salīdzinot ar 2% (3 kg), lietojot placebo pēc 68 nedēļām (statistiski nozīmīgi). Pacientu īpatsvars, kuri panāca ≥5% svara zudumu, bija 86% pret 32% (ārstēšanai nepieciešamais skaits [NNT] = 2), un ≥10% svara zudums bija 69% pret 12% (NNT = 2). Svara zudums sasniedza aptuveni 60 nedēļas. Kuņģa-zarnu trakta nevēlamās blakusparādības (AE) radās 74% pret 48% (skaits, kas nepieciešams, lai kaitētu [NNH] = 3). Ārstēšanas pārtraukšana nevēlamo blakusparādību dēļ bija 7% pret 3% (NNH = 25). Līdzīgi rezultāti tika novēroti citā RCT ar intensīvu dzīvesveida iejaukšanos (N = 611): semaglutīds izraisīja 16% (17 kg) pret 6% (6 kg) svara zudumu. Devas izpētes RCT pacientiem bez cukura diabēta (N = 1210) iknedēļas 2,4 mg semaglutīda, 1,0 mg semaglutīda vai placebo deva vidējo svara zudumu par 10%, 7% un 3% pēc 68 nedēļām. Proporcijas, kas panāca ≥5% svara zudumu, bija 69% (2,4 mg), 57% (1,0 mg) un 29% (placebo). 2,4 mg un 1,0 mg NNT = 9. AE profili bija līdzīgi dažādām devām. Svara uzturēšanas RCT (N = 803) dalībnieki bez diabēta saņēma 2,4 mg semaglutīda katru nedēļu 20 nedēļas, pēc tam tika randomizēti, lai turpinātu lietot semaglutīdu vai pārietu uz placebo. Pēc 48 nedēļām nepārtraukti semaglutīda lietotāji zaudēja 8%, salīdzinot ar placebo lietotāju pieaugumu par 7%. 

Rezumējot, semaglutīds ir GLP-1 receptoru agonists ar vairāku domēnu lietojuma vērtību. Vielmaiņas ārstēšanā tas saistās ar GLP-1 receptoriem, lai veicinātu insulīna sekrēciju un kavētu glikagona izdalīšanos, efektīvi kontrolējot glikozes līmeni asinīs un nodrošinot nozīmīgu ārstēšanas iespēju pacientiem ar 2. tipa metabolismu. Aptaukošanās ārstēšanas jomā semaglutīds var ievērojami samazināt enerģijas patēriņu, izmantojot tādus mehānismus kā centrālā apetītes nomākšana un aizkavēta kuņģa iztukšošanās, palīdzot pacientiem ar aptaukošanos zaudēt svaru un uzlabot viņu vielmaiņas stāvokli. Turklāt semaglutīds parāda potenciālas pielietojuma perspektīvas sirds un asinsvadu slimību profilaksē un ārstēšanā, un tā kardiovaskulāro riska faktoru uzlabošana piedāvā jaunu pieeju kardiovaskulāro notikumu biežuma samazināšanai. Semaglutīda parādīšanās ne tikai bagātina saistīto slimību ārstēšanas metodes, bet arī rada jaunas cerības uzlabot pacientu dzīves kvalitāti un veselību.

Par Autoru

Visus iepriekš minētos materiālus pēta, rediģē un apkopo Cocer Peptides.

Zinātniskā žurnāla autors

Hegners P ir Rēgensburgas universitātes pētnieks. Viņa darbs aptver ķīmiju, sirds un asinsvadu sistēmu un kardioloģiju. Ķīmijā viņš pēta reakcijas, kas saistītas ar sirds un asinsvadu veselību. Sirds un asinsvadu sistēmas pētījumos viņš pārbauda sirds un asinsvadu funkcijas, meklējot terapeitisku ieskatu. Viņa kardioloģijas pētījumi koncentrējas uz sirds slimību profilaksi, diagnostiku un ārstēšanu.

Hegnera ieguldījums ir nozīmīgs. Viņa ķīmiskās atziņas ir veicinājušas jaunu sirds un asinsvadu zāļu izstrādi. Viņa darbs pie sirds un asinsvadu mehānismiem ir uzlabojis izpratni par sirds un asinsvadu slimībām. Klīniski viņa pētījumi ir uzlabojuši sirds slimību pārvaldību, paaugstinot pacientu aprūpes standartus. Kopumā Hegnera daudznozaru pieeja bagātina sirds un asinsvadu medicīnu, piedāvājot cerību uz samazinātu slimību slogu un labākiem pacientu rezultātiem. Hegners P ir norādīts atsaucē uz atsauci [8].

▎ Attiecīgie citāti

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. Semaglutid: jauna rītausma diabēta slimniekiem [J]. Pakistānas Medicīnas asociācijas žurnāls, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X u.c. Strukturāls ieskats GLP-1R aktivizēšanā ar mazas molekulas agonista [J] palīdzību. Cell Research, 2020, 30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Perorālais semaglutīds, pirmais uzņemamais glikagonam līdzīgais peptīda-1 receptoru agonists: vai tā varētu būt burvju lode 2. tipa metabolismam?[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021, 22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ u.c. Semaglutīds samazina ķermeņa svaru grauzējiem, izmantojot sadalītus nervu ceļus [J]. Jci Insight, 2020, 5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. No zarnām un smadzenēm iegūta glikagonam līdzīgā peptīda-1 un tā receptoru agonista neironu ietekme [J]. Journal of Metabolism Investigation, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM u.c. Semaglutīda ietekme uz kardiovaskulāriem rezultātiem cilvēkiem ar lieko svaru vai aptaukošanos (SELECT) Pamatojums un dizains[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. Semaglutīds kā daudzsološs līdzeklis pret aptaukošanos [J]. Obesity Reviews, 2019, 20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[8] Hegners P, Seits S, Šopka S u.c. Semaglutīds uzlabo kontraktilās funkcijas izolētā cilvēka ātrijā [J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[9] Knudsen LB, Lau J. Liraglutīda un semaglutīda atklāšana un attīstība [J]. Endokrinoloģijas robežas, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J u.c. Semaglutīda ilgtermiņa svara zuduma ietekme aptaukošanās gadījumā bez metabolisma SELECT pētījumā [J]. Dabas medicīna, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS u.c. Semaglutīda ietekme cilvēkiem ar aptaukošanos vai lieko svaru bez vielmaiņas [J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Ojeniran M, Dube B, Peidža A u.c. Semaglutīds svara zaudēšanai[J]. Kanādas ģimenes ārsts, 2021,67(11):842.DOI:10.46747/cfp.6711842.

[13] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Spotlight on the Mechanism of Action of Semaglutid[J]. Current Issues in Molecular Biology, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

VISI IZSTRĀDĀJUMI UN PRODUKTU INFORMĀCIJA ŠAJĀ VIETNE IR TIKAI INFORMĀCIJAS IZPLATĪŠANAI UN IZGLĪTĪBAS NOLŪKĀ.  

Šajā tīmekļa vietnē sniegtie produkti ir paredzēti tikai in vitro pētījumiem. In vitro pētījumi (latīņu: *glāzē*, kas nozīmē stikla traukos) tiek veikti ārpus cilvēka ķermeņa. Šie produkti nav farmaceitiski izstrādājumi, tos nav apstiprinājusi ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA), un tos nedrīkst izmantot, lai novērstu, ārstētu vai izārstētu jebkādu medicīnisku stāvokli, slimības vai kaites. Ar likumu ir stingri aizliegts jebkādā veidā ievadīt šos produktus cilvēka vai dzīvnieka organismā.