|
1 комплет (10 бочица)
| Количина: | |
|---|---|
▎ Семаглутидна структура
Извор: ПубЦхем |
Секвенца: Хис-Аиб-Глу-Гли-Тхр-Пхе-Тхр-Сер-Асп-Вал-Сер-Сер-Тир-Леу-Глу-Гли-Глн-Ала-Ала-Лис (Аееа-Аееа-γ-глу-октадекандиоик)-Глу-Пхе-Иле-Ала-Трп-Леу-Вал-Арг-Гли-Арг-Гли-ОХ Молекуларна формула: Ц 187Х 291Н 45О59 Молекулска тежина: 4114 г/мол ЦАС број: 910463-68-2 ПубЦхем ЦИД: 56843331 Синоними: Рибелсус; Оземпиц; Вегови |
▎ Истраживање семаглутида
Која је позадина истраживања Семаглутида?
Семаглутид је аналог хуманог пептида-1 (ГЛП-1) сличан глукагону, који припада класи лекова агониста рецептора ГЛП-1. ГЛП-1 је хормон који се природно појављује у цревним ћелијама након јела, који подстиче лучење инсулина и инхибира лучење глукагона да би регулисао ниво глукозе у крви. Развој Семаглутида је настао из дубинских истраживања физиолошких функција ГЛП-1. ГЛП-1 има кратак полуживот у телу, око 1-2 минута, јер се лако разграђује ензимима дипептидил пептидазе-4 (ДПП-4) у телу. Да би превазишли ово ограничење, научници су модификовали структуру ГЛП-1, уводећи специфичне аминокиселинске супституције и додајући заштитне групе како би побољшали његову отпорност на ензиме ДПП-4, продужавајући на тај начин трајање његовог деловања у телу [1] . У структури Семаглутида, аланин на позицији 8 је замењен α-аминоизобутерном киселином (Аиб), која не само да побољшава стабилност лека већ и појачава снагу његовог везивања са ГЛП-1 рецепторима [2] . Јединствени бочни ланац масних киселина се додаје на Ц-терминус Семаглутида, који је повезан са остатком лизина преко γ-глутамина, додатно продужавајући полуживот лека и омогућавајући му да се убризгава једном недељно или узима орално једном дневно [1] . Семаглутид је првобитно развијен на основу истраживања и модификације природног ГЛП-1, са циљем да обезбеди ефикаснији третман за пацијенте са дијабетесом типа 2 [1, 2] . Кроз ове структурне оптимизације, Семаглутид не само да задржава физиолошку активност ГЛП-1, већ и значајно побољшава његова фармакокинетичка својства, постајући дугоделујући агонист ГЛП-1 рецептора од важне клиничке вредности. Развој Семаглутида је значајно достигнуће, које доноси нове могућности лечења пацијената са дијабетесом типа 2. Оптимизујући структуру природног ГЛП-1, он превазилази ограничење његовог кратког полуживота и побољшава стабилност лека и трајање деловања.
Који је механизам деловања Семаглутида?
Семаглутид је агонист рецептора глукагону сличан пептид-1 (ГЛП-1) дугог дејства, а његов механизам деловања се углавном постиже кроз следеће аспекте:
Регулација глукозе у крви:
Семаглутид је нови агонист ГЛП-1 рецептора (ГЛП-1РА). Његов примарни механизам је обуздавање жудње за храном инхибирањем апетита, смањењем склоности према храни са високим садржајем масти и модулацијом хипоталамског центра за храњење како би се смањио унос хране. Такође повећава ситост, одлаже пражњење желуца и смањује покретљивост гастроинтестиналног тракта, чиме се постиже губитак тежине. Ово смањење телесне тежине повећава осетљивост на инсулин и помаже у регулисању нивоа глукозе у крви [3] . Семаглутид изазива губитак тежине код глодара преко дистрибуираних неуронских путева. Студије показују да делује на мождано стабло, септално језгро и хипоталамус, али не прелази крвно-мождану баријеру. Уместо тога, он ступа у интеракцију са мозгом кроз циркумвентрикуларне органе и вентрикуларно-проксималне области. Семаглутид активира ц-Фос у десет региона мозга, укључујући директно циљане области задњег мозга и секундарне регионе као што је латерално парабрахијално језгро без директне ГЛП-1Р интеракције. Аутоматске анализе сугеришу да активација укључује неуроне латералног парабрахијалног језгра који контролишу прекид оброка, чиме се регулише ниво глукозе у крви [4] .
Гастроинтестинална регулација:
Семаглутид делује на ГЛП-1 рецепторе у цревима, користећи пут вагусног нерва за модулацију гастроинтестиналног мотилитета. Он потискује антралне контракције, појачава напетост пилоричног сфинктера и продужава задржавање хране у желуцу, одлажући улазак у дуоденал и спречавајући скокове глукозе у крви након оброка, што доводи до стабилнијих нивоа [5] . Поред тога, Семаглутид утиче на централне ГЛП-1 рецепторе, посебно у хипоталамичним лучним и паравентрикуларним једрима. Он инхибира факторе који стимулишу апетит као што су неуропептид И (НПИ) и протеин повезан са агоути (АгРП), док активира неуроне проопиомеланокортина (ПОМЦ) да појача лучење алфа-меланоцит-стимулирајућег хормона (α-МСХ) [5] . Ове акције изазивају ситост, смањују глад и смањују унос хране, помажући у контроли тежине и индиректно побољшавајући контролу глукозе у крви.
Кардиоваскуларна заштита:
Семаглутид подстиче ослобађање азотног оксида (НО) и других вазодилататора из васкуларних ендотелних ћелија, побољшавајући вазодилатацију и проток крви. Такође инхибира упалу и оксидативни стрес, смањујући оштећење ендотела и ризик од атеросклерозе. Обуздавањем апетита и уноса хране, помаже у губитку тежине, побољшава метаболизам липида, снижава триглицериде и холестерол липопротеина ниске густине (ЛДЛ-Ц) и подиже холестерол липопротеина високе густине (ХДЛ-Ц). Штавише, може имати користи од крвног притиска модулацијом хемодинамике бубрега и неуроендокрине функције, снижавањем ризика од хипертензије и смањењем фактора ризика од кардиоваскуларних болести [6] .
Семаглутидна и транскрипциона регулација конверзије ВАТ у БАТ и активације БАТ.
Извор: ПубМед [13]
Кључни експерименти и истраживања
У погледу пројектовања и оптимизације хемијске структуре, током пројектовања семаглутида, усвојена је метода реверзибилног везивања за албумин како би се продужило трајање деловања лека. Одређивањем оптималне комбинације масних киселина и линкера, капацитет везивања за албумин је максимизиран уз очување ефикасности на рецептору ГЛП-1 (ГЛП-1Р) (Кнудсен ЛБ, 2019).
У погледу примене лека, семаглутид има супериорне ефекте губитка тежине. Семаглутид је агонист рецептора пептида-1 налик глукагону (ГЛП-1 РА) са дугим полуживотом елиминације, омогућавајући недељно субкутано убризгавање. Његов ефекат губитка тежине је изузетан. Код пацијената са дијабетесом типа 2 (Т2ДМ), недељна поткожна ињекција семаглутида чини се ефикаснијом за губитак тежине од других недељних ГЛП-1РА. У испитивању за утврђивање дозе фазе ИИ за гојазне пацијенте без Т2ДМ, поткожна ињекција семаглутида једном дневно била је ефикаснија за губитак тежине од плацеба и 3,0 мг лираглутида једном дневно. Губитак тежине изазван семаглутидом у овој студији премашио је стандард за лекове против гојазности који су поставили Европска агенција за лекове (ЕМА) и Америчка администрација за храну и лекове (ФДА), без безбедносних проблема, што указује на то да поткожна ињекција семаглутида једном дневно има потенцијал да буде будући лек за мршављење [7] .
Семаглутид може побољшати рад срца и користи се за лечење кардиоваскуларних болести. Објављени су резултати испитивања СТЕП-ХФпЕФ, у коме је висока доза антидијабетичког глукагону сличног пептида 1 агониста семаглутида значајно побољшала симптоме срчане инсуфицијенције са очуваном ејекционом фракцијом (ХФпЕФ) и смањеним нивоом Н-терминалног про-Б-типа натриуретског пептида (НТ-проБНП). Студија је тестирала ефекат третмана акутног семаглутида на изоловане људске трабекуле десне преткомора и открила да је семаглутид повећао напетост људских атријалних трабекула за више од три пута у зависности од дозе, без повећања склоности ка аритмијама. Овај ефекат је највероватније последица повећаног уноса Ца2+ у саркоплазматски ретикулум. Третман високим дозама семаглутида код пацијената са срчаном инсуфицијенцијом може побољшати атријалну функцију и тиме ублажити симптоме [8] .
Семаглутид се проучава за лечење неалкохолног стеатохепатитиса (НАСХ). Његов рационални дизајн је дао велики допринос побољшању контроле глукозе у крви, тежине, крвног притиска, липида, функције β-ћелија и кардиоваскуларног система код пацијената са дијабетесом типа 2. Штавише, развој оралне формулације семаглутида може понудити додатне користи пацијентима у погледу усклађености са лечењем [9] .
Разлике у ефектима семаглутида на губитак тежине међу популацијама
Ефекти губитка тежине код одраслих са постојећом кардиоваскуларном болешћу, прекомерном тежином или гојазношћу без дијабетеса:
У испитивању СЕЛЕЦТ кардиоваскуларних исхода, семаглутид је смањио главне нежељене кардиоваскуларне догађаје (МАЦЕ) за 20% код 17.604 одраслих особа са постојећим кардиоваскуларним обољењем, прекомерном тежином или гојазношћу и без дијабетеса [10] . У овој унапред одређеној анализи, истраживачи су испитивали ефекте семаглутида на тежину, антропометријске резултате, безбедност и подношљивост према основном индексу телесне масе (БМИ). Пацијенти који су примали семаглутид имали су трајни губитак тежине током 65 недеља, који је трајао до 4 године. У 208. седмици, семаглутид је довео до значајно већег средњег смањења тежине (-10,2%), обима струка (-7,7 цм) и односа струка и висине (-6,9%) у поређењу са плацебом (-1,5%, -1,3 цм и -1,0%, респективно; сва поређења су била статистички значајна код свих мушкараца и губитак тежине код жена. етничке припадности, типови тела и региони Семаглутид је био повезан са мање озбиљних нежељених догађаја За сваку категорију БМИ (<30, 30 до <35, 35 до <40, и ≥40 кг/м⊃2;), семаглутид је имао ниже стопе озбиљних нежељених догађаја (догађаји на 100 година 3, 43). 51,07 и 47,06 наспрам 50,48, 49,66, 52,73 и 60,85 за плацебо). недеље, са губитком тежине током 4 године.
Ефекти губитка тежине код гојазних или гојазних особа без дијабетеса:
Систематски преглед је проценио ефикасност и безбедност семаглутида код гојазних или гојазних особа без дијабетеса [11] . Овај преглед синтетизовао је резултате вишеструких клиничких испитивања, наглашавајући утицај семаглутида на губитак тежине, метаболичке параметре и опште здравствене резултате. Налази су показали да је семаглутид повезан са значајним губитком тежине и побољшањима здравствених метрика повезаних са гојазношћу, што сугерише његов потенцијал као вредну опцију лечења за гојазне пацијенте.
Ефекти губитка тежине код пацијената без дијабетеса (докази из више РЦТ-ова):
Четири рандомизована контролисана испитивања (РЦТ) која су укључивала пацијенте са основном тежином од 96–105 кг процењивала су недељно 2,4 мг супкутаног семаглутида плус интервенције у начину живота (саветовање, дијета, физичка активност) за губитак тежине [12] . Један РЦТ код пацијената без дијабетеса (Н = 1,961) пријавио је средњи губитак тежине од 15% (15 кг) наспрам 2% (3 кг) са плацебом након 68 недеља (статистички значајно). Проценат пацијената који су постигли губитак тежине ≥5% био је 86% наспрам 32% (број потребан за лечење [ННТ] = 2), а губитак тежине ≥10% био је 69% наспрам 12% (ННТ = 2). Губитак тежине је на платоу око 60 недеља. Гастроинтестинални нежељени догађаји (АЕ) су се јавили у 74% наспрам 48% (број потребан за наношење штете [ННХ] = 3). Прекид због нежељених ефеката био је 7% наспрам 3% (ННХ = 25). Слични резултати су примећени у другом РЦТ са интензивном интервенцијом у начину живота (Н = 611): семаглутид је изазвао губитак тежине од 16% (17 кг) наспрам 6% (6 кг). У РЦТ истраживања дозе код пацијената без дијабетеса (Н = 1.210), недељно 2,4 мг семаглутида, 1,0 мг семаглутида или плацеба дали су средњи губитак тежине од 10%, 7% и 3% после 68 недеља. Пропорције које су постигле губитак тежине ≥5% биле су 69% (2,4 мг), 57% (1,0 мг) и 29% (плацебо). За 2,4 мг наспрам 1,0 мг, ННТ = 9. Профили АЕ су били слични у различитим дозама. У РЦТ за одржавање телесне тежине (Н = 803), учесници без дијабетеса су примали 2,4 мг семаглутида недељно током 20 недеља, а затим су рандомизирани да наставе са семаглутидом или пређу на плацебо. Након 48 недеља, континуирани корисници семаглутида изгубили су 8% у односу на кориснике плацеба који су добили 7%.
Укратко, семаглутид је агонист ГЛП-1 рецептора са вредношћу примене на више домена. У лечењу дијабетеса, везује се за ГЛП-1 рецепторе како би промовисао лучење инсулина и инхибирао ослобађање глукагона, ефикасно контролишу ниво глукозе у крви и пружајући значајну опцију лечења за пацијенте са дијабетесом типа 2. У области лечења гојазности, семаглутид може значајно да смањи унос енергије кроз механизме као што су централна супресија апетита и одложено пражњење желуца, помажући гојазним пацијентима да изгубе тежину и побољшају њихов метаболички статус. Поред тога, семаглутид показује потенцијалне изгледе за примену у превенцији и лечењу кардиоваскуларних болести, а његово побољшање кардиоваскуларних фактора ризика нуди нови приступ смањењу инциденције кардиоваскуларних догађаја. Појава семаглутида не само да обогаћује методе лечења сродних болести већ и доноси нову наду за побољшање квалитета живота и здравља пацијената.
Абоут Тхе Аутхор
Све горе поменуте материјале је истраживао, уређивао и састављао Цоцер Пептидес.
Аутор научног часописа
Хегнер П је истраживач на Универзитету у Регенсбургу. Његов рад обухвата хемију, кардиоваскуларни систем и кардиологију. У хемији истражује реакције везане за кардиоваскуларно здравље. У студијама кардиоваскуларног система, он испитује функције срца и крвних судова, тражећи терапеутске увиде. Његово кардиолошко истраживање се фокусира на превенцију, дијагнозу и лечење срчаних болести.
Хегнеров допринос је значајан. Његови хемијски увиди су подстакли развој нових кардиоваскуларних лекова. Његов рад на механизмима срца и крвних судова побољшао је разумевање кардиоваскуларних болести. Клинички, његово истраживање је побољшало управљање срчаним обољењима, подижући стандарде неге пацијената. Све у свему, Хегнеров мултидисциплинарни приступ обогаћује кардиоваскуларну медицину, нудећи наду за смањење оптерећења болести и боље исходе пацијената. Хегнер П је наведен у цитирању [8].
