|
1 kit (10 viales)
| Cantidade: | |
|---|---|
▎ Estrutura semaglutida
Fonte: PubChem |
Secuencia: His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys (Aeea-Aeea-γ-glu-octadecanodioico)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH Fórmula molecular: C 187H 291N 45O59 Peso molecular: 4114 g/mol Número CAS: 910463-68-2 PubChem CID: 56843331 Sinónimos: Rybelsus; Ozempic; Wegovy |
▎ Investigación Semaglutida
Cales son os antecedentes de investigación de Semaglutid?
A semaglutida é un análogo do péptido-1 semellante ao glucagón humano (GLP-1), pertencente á clase de fármacos agonistas do receptor GLP-1. O GLP-1 é unha hormona natural secretada polas células intestinais despois de comer, que promove a secreción de insulina e inhibe a secreción de glucagón para regular os niveis de glicosa no sangue. O desenvolvemento de Semaglutid orixinouse dunha investigación en profundidade sobre as funcións fisiolóxicas do GLP-1. O GLP-1 ten unha vida media curta no corpo, uns 1-2 minutos, xa que é facilmente degradado polas encimas dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) do corpo. Para superar esta limitación, os científicos modificaron a estrutura do GLP-1, introducindo substitucións específicas de aminoácidos e engadindo grupos protectores para mellorar a súa resistencia aos encimas DPP-4, prolongando así a súa duración de acción no organismo [1] . Na estrutura da Semaglutid, a alanina na posición 8 é substituída polo ácido α-aminoisobutírico (Aib), que non só mellora a estabilidade do fármaco senón que tamén aumenta a súa forza de unión cos receptores GLP-1 [2] . Unha cadea lateral de ácidos graxos engádese ao extremo C-terminal de Semaglutid, que está conectado a un residuo de lisina mediante a γ-glutamina, o que prolonga aínda máis a vida media do fármaco e permite que se inxecte unha vez á semana ou se tome por vía oral unha vez ao día [1] . Semaglutid desenvolveuse inicialmente baseándose na investigación e modificación do GLP-1 natural, co obxectivo de proporcionar un tratamento máis eficaz para os pacientes con metabolismo tipo 2 [1, 2] . A través destas optimizacións estruturais, a Semaglutid non só mantén a actividade fisiolóxica do GLP-1 senón que tamén mellora significativamente as súas propiedades farmacocinéticas, converténdose nun agonista do receptor GLP-1 de acción prolongada de importante valor clínico. O desenvolvemento de Semaglutid é un logro significativo, que trae novas opcións de tratamento para pacientes con metabolismo de tipo 2. Ao optimizar a estrutura do GLP-1 natural, supera a limitación da súa curta vida media e mellora a estabilidade e a duración da acción do fármaco.
Cal é o mecanismo de acción da Semaglutid?
A semaglutida é un agonista do receptor do péptido tipo glucagón-1 (GLP-1) de acción prolongada e o seu mecanismo de acción conséguese principalmente polos seguintes aspectos:
Regulación da glicosa no sangue:
A semaglutida é un novo agonista do receptor GLP-1 (GLP-1RA). O seu mecanismo principal é frear os desexos de comida inhibindo o apetito, reducindo a preferencia polos alimentos ricos en graxa e modulando o centro de alimentación hipotalámico para diminuír a inxestión de alimentos. Tamén aumenta a saciedade, atrasa o baleirado gástrico e reduce a motilidade gastrointestinal, conseguindo así a perda de peso. Esta redución de peso mellora a sensibilidade á insulina e axuda a regular os niveis de glicosa no sangue [3] . A semaglutida induce a perda de peso nos roedores a través de vías neuronais distribuídas. Os estudos mostran que actúa sobre o tronco encefálico, o núcleo septal e o hipotálamo pero non atravesa a barreira hematoencefálica. En cambio, interactúa co cerebro a través de órganos circunventriculares e áreas ventricular-proximais. A semaglutida activa c-Fos en dez rexións cerebrais, incluíndo áreas do cerebro posterior directamente dirixidas e rexións secundarias como o núcleo parabraquial lateral sen interacción directa do GLP-1R. As análises automáticas suxiren que a activación implica as neuronas do núcleo parabraquial lateral que controlan a terminación da comida, regulando así a glicosa no sangue [4] .
Regulación gastrointestinal:
A semaglutida actúa sobre os receptores GLP-1 do intestino, utilizando a vía do nervio vago para modular a motilidade gastrointestinal. Suprime as contraccións antrais, aumenta a tensión do esfínter pilórico e prolonga a retención de alimentos gástricos, atrasando a entrada duodenal e evitando os picos de glicosa no sangue posprandial, o que leva a niveis máis estables [5] . Ademais, a semaglutida afecta aos receptores centrais de GLP-1, especialmente nos núcleos arqueados hipotalámicos e paraventriculares. Inhibe os factores estimulantes do apetito como o neuropéptido Y (NPY) e a proteína relacionada co agouti (AgRP), mentres activa as neuronas proopiomelanocortina (POMC) para aumentar a secreción da hormona estimulante dos melanocitos alfa (α-MSH) [5] . Estas accións inducen a saciedade, reducen a fame e diminúen a inxestión de alimentos, axudando a controlar o peso e mellorando indirectamente o control da glicosa no sangue.
Protección cardiovascular:
A semaglutida promove a liberación de óxido nítrico (NO) e outros vasodilatadores das células endoteliais vasculares, mellorando a vasodilatación e o fluxo sanguíneo. Tamén inhibe a inflamación e o estrés oxidativo, reducindo o dano endotelial e o risco de aterosclerose. Ao frear o apetito e a inxestión de alimentos, axuda a perda de peso, mellora o metabolismo lipídico, reduce os triglicéridos e o colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL-C) e aumenta o colesterol de lipoproteínas de alta densidade (HDL-C). Ademais, pode beneficiar a presión arterial ao modular a hemodinámica renal e a función neuroendocrina, reducindo o risco de hipertensión e reducindo os factores de risco de enfermidades cardiovasculares [6] .
Semaglutida e regulación transcripcional da conversión de WAT a BAT e activación de BAT.
Fonte: PubMed [13]
Experimentos e investigacións clave
En canto ao deseño e optimización da estrutura química, durante o deseño da semaglutida adoptouse un método de unión reversible á albúmina para prolongar a duración da acción do fármaco. Ao determinar a combinación óptima de ácidos graxos e ligadores, maximizouse a capacidade de unión á albúmina mantendo a eficacia sobre o receptor GLP-1 (GLP-1R) (Knudsen LB, 2019).
En canto á aplicación de medicamentos, a semaglutida ten efectos de perda de peso superiores. A semaglutida é un agonista do receptor do péptido-1 semellante ao glucagón (GLP-1 RA) cunha vida media de eliminación longa, que permite unha inxección subcutánea semanal. O seu efecto de perda de peso é notable. En pacientes con metabolismo tipo 2 (DM2), a inxección subcutánea semanal de semaglutida parece máis eficaz para a perda de peso que outros GLP-1RA semanais. Nun ensaio de detección de dose en fase II para pacientes obesos sen DM2, a inxección subcutánea de semaglutida unha vez ao día foi máis eficaz para a perda de peso que o placebo e 3,0 mg de liraglutida unha vez ao día. A perda de peso causada pola semaglutida neste estudo superou o estándar de medicamentos contra a obesidade establecido pola Axencia Europea de Medicamentos (EMA) e a Food and Drug Administration (FDA) dos EE . .
A semaglutida pode mellorar a función cardíaca e úsase para o tratamento de enfermidades cardiovasculares. Anuncáronse os resultados do ensaio STEP-HFpEF, no que semaglutida agonista do péptido 1 tipo glucagón antidiabético en doses altas mellorou significativamente os síntomas da insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF) e reduciu os niveis de péptido natriurético de tipo pro-B (NT-proBNP) N-terminal. O estudo probou o efecto do tratamento agudo con semaglutida nas trabéculas auriculares dereitas humanas illadas e descubriu que a semaglutida aumentou a tensión das trabéculas auriculares humanas máis de tres veces de forma dependente da dose, sen aumentar a tendencia ás arritmias. Este efecto débese moi probablemente ao aumento da captación de Ca2+ do retículo sarcoplásmico. O tratamento con doses altas de semaglutida en pacientes con insuficiencia cardíaca pode mellorar a función auricular e, polo tanto, aliviar os síntomas [8] .
Semaglutid está a ser estudado para o tratamento da esteatohepatite non alcohólica (NASH). O seu deseño racional fixo grandes contribucións para mellorar o control da glicosa no sangue, o peso, a presión arterial, os lípidos, a función das células β e o sistema cardiovascular en pacientes con metabolismo tipo 2. Ademais, o desenvolvemento dunha formulación oral de semaglutida pode ofrecer beneficios adicionais aos pacientes en termos de cumprimento do tratamento [9] .
Diferenzas nos efectos da perda de peso da semaglutida entre as poboacións
Efectos da perda de peso en adultos con enfermidade cardiovascular existente, sobrepeso ou obesidade sen metabolismo:
No ensaio de resultados cardiovasculares SELECT, a semaglutida reduciu os eventos cardiovasculares adversos principais (MACE) nun 20% en 17.604 adultos con enfermidade cardiovascular existente, sobrepeso ou obesidade e sen metabolismo [10] . Nesta análise preespecificada, os investigadores examinaron os efectos da semaglutida sobre o peso, os resultados antropométricos, a seguridade e a tolerabilidade segundo o índice de masa corporal (IMC) de referencia. Os pacientes que recibiron semaglutida experimentaron unha perda de peso sostida durante 65 semanas, que persistiu ata 4 anos. Ás 208 semanas, a semaglutida provocou unhas reducións medias significativamente maiores de peso (-10,2%), circunferencia da cintura (-7,7 cm) e relación cintura-altura (-6,9%) en comparación co placebo (-1,5%, -1,3 cm e -1,0%, respectivamente; todas as comparacións foron significativas en mulleres e clínicas de perda de peso estatisticamente significativas. etnias, tipos de corpo e rexións. A semaglutida estivo asociada con menos eventos adversos graves. e 47,06 fronte a 50,48, 49,66, 52,73 e 60,85 para o placebo, a semaglutida estivo relacionada co aumento das taxas de interrupción do produto do ensaio, que aumentaron coa diminución das categorías do IMC. 4 anos.
Efectos da perda de peso en individuos obesos ou con sobrepeso sen metabolismo:
Unha revisión sistemática avaliou a eficacia e a seguridade da semaglutida en individuos obesos ou con sobrepeso sen metabolismo [11] . Esta revisión sintetizou os resultados de múltiples ensaios clínicos, destacando o impacto da semaglutida na perda de peso, os parámetros metabólicos e os resultados xerais de saúde. Os descubrimentos indicaron que a semaglutida estaba asociada cunha perda de peso significativa e melloras nas métricas de saúde relacionadas coa obesidade, o que suxire o seu potencial como unha valiosa opción de tratamento para os pacientes obesos.
Efectos da perda de peso en pacientes non diabéticos (evidencia de varios ECA):
Catro ensaios controlados aleatorios (ECA) que inclúen pacientes con pesos iniciales de 96-105 kg avaliaron semanalmente 2,4 mg de semaglutida subcutánea máis intervencións de estilo de vida (asesoramento, dieta, actividade física) para a perda de peso [12] . Un ECA en pacientes non diabéticos (N = 1.961) informou unha perda de peso media do 15% (15 kg) fronte ao 2% (3 kg) con placebo despois de 68 semanas (estatisticamente significativa). A proporción de pacientes que lograron unha perda de peso ≥5% foi do 86% fronte ao 32% (número necesario para tratar [NNT] = 2), e unha perda de peso ≥10% foi do 69% fronte ao 12% (NNT = 2). A perda de peso nivelouse ás 60 semanas. Os eventos adversos gastrointestinais (EA) ocorreron nun 74% fronte ao 48% (número necesario para danar [NNH] = 3). A interrupción por EA foi do 7% fronte ao 3% (NNH = 25). Observáronse resultados similares noutro ECA cunha intervención intensiva de estilo de vida (N = 611): a semaglutida induciu unha perda de peso do 16% (17 kg) fronte ao 6% (6 kg). Nun ECA de exploración da dose en pacientes non diabéticos (N = 1.210), 2,4 mg de semaglutida, 1,0 mg de semaglutida ou placebo semanais deron perdas medias de peso do 10 %, 7 % e 3 % despois de 68 semanas. As proporcións que lograron unha perda de peso ≥5 % foron do 69 % (2,4 mg), do 57 % (1,0 mg) e do 29 % (placebo). Para 2,4 mg fronte a 1,0 mg, NNT = 9. Os perfís de AE foron similares entre as doses. Nun ECA de mantemento do peso (N = 803), os participantes non diabéticos recibiron 2,4 mg de semaglutida semanais durante 20 semanas, despois foron aleatorizados para continuar con semaglutida ou cambiar a placebo. Despois de 48 semanas, os usuarios continuos de semaglutida perderon un 8% fronte aos que usaban placebo, que gañaron un 7%.
En resumo, a semaglutida é un agonista do receptor GLP-1 cun valor de aplicación multidominio. No tratamento do metabolismo, únese aos receptores GLP-1 para promover a secreción de insulina e inhibir a liberación de glucagón, controlando eficazmente os niveis de glicosa no sangue e proporcionando unha opción de tratamento importante para os pacientes con metabolismo de tipo 2. No campo do tratamento da obesidade, a semaglutida pode reducir significativamente a inxestión de enerxía a través de mecanismos como a supresión central do apetito e o retraso do baleirado gástrico, axudando aos pacientes obesos a perder peso e mellorar o seu estado metabólico. Ademais, a semaglutida mostra potenciales perspectivas de aplicación na prevención e tratamento de enfermidades cardiovasculares, e a súa mellora dos factores de risco cardiovascular ofrece un novo enfoque para reducir a incidencia de eventos cardiovasculares. A aparición da semaglutida non só enriquece os métodos de tratamento de enfermidades relacionadas, senón que tamén trae novas esperanzas para mellorar a calidade de vida e a saúde dos pacientes.
Sobre o autor
Os materiais mencionados anteriormente son todos investigados, editados e compilados por Cocer Peptides.
Autor de Revista Científica
Hegner P é investigador da Universidade de Regensburg. O seu traballo abrangue Química, Sistema Cardiovascular e Cardioloxía. En Química, explora reaccións vinculadas á saúde cardiovascular. Nos estudos do Sistema Cardiovascular, investiga as funcións do corazón e dos vasos, buscando coñecementos terapéuticos. A súa investigación en Cardioloxía céntrase na prevención, diagnóstico e tratamento das enfermidades cardíacas.
As contribucións de Hegner son significativas. Os seus coñecementos químicos estimularon o desenvolvemento de novos fármacos cardiovasculares. O seu traballo sobre os mecanismos cardíacos e vasculares mellorou a comprensión das enfermidades cardiovasculares. Clínicamente, a súa investigación mellorou a xestión das enfermidades cardíacas, elevando os estándares de atención ao paciente. En xeral, o enfoque multidisciplinar de Hegner enriquece a medicina cardiovascular, ofrecendo esperanzas para reducir a carga de enfermidade e mellores resultados para os pacientes. Hegner P figura na referencia da cita [8].
