|
1 súpravy (10 liekoviek)
| množstvo: | |
|---|---|
▎ Semaglutidová štruktúra
Zdroj: PubChem |
Sekvencia: His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys (Aeea-Aeea-γ-glu-oktadekándiová)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH vzorec 187CHNO291Molekulový 45: 59 Molekulová hmotnosť: 4114 g/mol Číslo CAS: 910463-68-2 PubChem CID: 56843331 Synonymá: Rybelsus; ozempic; Wegovy |
▎ Semaglutidový výskum
Aké je pozadie výskumu Semaglutidu?
Semaglutid je analóg ľudského glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1), ktorý patrí do triedy agonistov receptora GLP-1. GLP-1 je prirodzene sa vyskytujúci hormón vylučovaný črevnými bunkami po jedle, ktorý podporuje sekréciu inzulínu a inhibuje sekréciu glukagónu na reguláciu hladín glukózy v krvi. Vývoj Semaglutidu vznikol z hĺbkového výskumu fyziologických funkcií GLP-1. GLP-1 má v tele krátky polčas, asi 1-2 minúty, pretože sa v tele ľahko degraduje enzýmami dipeptidylpeptidáza-4 (DPP-4). Na prekonanie tohto obmedzenia vedci upravili štruktúru GLP-1 zavedením špecifických substitúcií aminokyselín a pridaním ochranných skupín na zvýšenie jeho odolnosti voči enzýmom DPP-4, čím sa predĺži doba jeho pôsobenia v tele [1] . V štruktúre Semaglutidu je alanín v polohe 8 nahradený kyselinou α-aminoizomaslovou (Aib), ktorá nielen zlepšuje stabilitu liečiva, ale tiež zvyšuje jeho väzbovú silu s receptormi GLP-1 [2] . Na C-koniec Semaglutidu sa pridáva jedinečný bočný reťazec mastnej kyseliny, ktorý je spojený s lyzínovým zvyškom prostredníctvom y-glutamínu, čím sa ďalej predlžuje polčas rozpadu lieku a umožňuje sa injekčne podávať raz týždenne alebo perorálne raz denne [1] . Semaglutid bol pôvodne vyvinutý na základe výskumu a modifikácie prirodzeného GLP-1 s cieľom poskytnúť účinnejšiu liečbu pre pacientov s diabetom 2. typu [1, 2] . Prostredníctvom týchto štrukturálnych optimalizácií si Semaglutid nielen zachováva fyziologickú aktivitu GLP-1, ale tiež výrazne zlepšuje svoje farmakokinetické vlastnosti, čím sa stáva dlhodobo pôsobiacim agonistom receptora GLP-1 s dôležitou klinickou hodnotou. Vývoj Semaglutidu je významným úspechom, ktorý prináša nové možnosti liečby pre pacientov s diabetom 2. typu. Optimalizáciou štruktúry prirodzeného GLP-1 prekonáva obmedzenie jeho krátkeho polčasu a zlepšuje stabilitu lieku a trvanie účinku.
Aký je mechanizmus účinku Semaglutidu?
Semaglutid je dlhodobo pôsobiaci agonista receptora glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1) a jeho mechanizmus účinku sa dosahuje najmä prostredníctvom nasledujúcich aspektov:
Regulácia glukózy v krvi:
Semaglutid je nový agonista receptora GLP-1 (GLP-1RA). Jeho primárnym mechanizmom je obmedziť túžbu po jedle inhibíciou chuti do jedla, znížením preferencie potravín s vysokým obsahom tuku a moduláciou hypotalamického centra výživy, aby sa znížil príjem potravy. Tiež zvyšuje pocit sýtosti, odďaľuje vyprázdňovanie žalúdka a znižuje gastrointestinálnu motilitu, čím sa dosahuje strata hmotnosti. Toto zníženie hmotnosti zvyšuje citlivosť na inzulín a pomáha regulovať hladinu glukózy v krvi [3] . Semaglutid indukuje stratu hmotnosti u hlodavcov prostredníctvom distribuovaných nervových dráh. Štúdie ukazujú, že pôsobí na mozgový kmeň, septálne jadro a hypotalamus, ale neprechádza hematoencefalickou bariérou. Namiesto toho interaguje s mozgom cez cirkumventrikulárne orgány a ventrikulárno-proximálne oblasti. Semaglutid aktivuje c-Fos v desiatich oblastiach mozgu, vrátane priamo zacielených oblastí zadného mozgu a sekundárnych oblastí, ako je laterálne parabrachiálne jadro bez priamej interakcie GLP-1R. Automatické analýzy naznačujú, že aktivácia zahŕňa neuróny laterálneho parabrachiálneho jadra, ktoré kontrolujú ukončenie jedla, a tým regulujú hladinu glukózy v krvi [4] .
Gastrointestinálna regulácia:
Semaglutid pôsobí na receptory GLP-1 v čreve, pričom využíva dráhu vagusového nervu na moduláciu gastrointestinálnej motility. Potláča antrálne kontrakcie, zvyšuje napätie pylorického zvierača a predlžuje retenciu potravy v žalúdku, čím odďaľuje vstup do dvanástnika a zabraňuje postprandiálnym skokom glukózy v krvi, čo vedie k stabilnejším hladinám [5] . Okrem toho Semaglutid ovplyvňuje centrálne receptory GLP-1, najmä v hypotalamických oblúkových a paraventrikulárnych jadrách. Inhibuje faktory stimulujúce chuť do jedla, ako je neuropeptid Y (NPY) a proteín súvisiaci s agouti (AgRP), pričom aktivuje neuróny proopiomelanokortínu (POMC) na zvýšenie sekrécie hormónu stimulujúceho alfa-melanocyty (α-MSH) [5] . Tieto účinky navodzujú pocit sýtosti, znižujú hlad a znižujú príjem potravy, pomáhajú pri regulácii hmotnosti a nepriamo zlepšujú kontrolu hladiny glukózy v krvi.
Kardiovaskulárna ochrana:
Semaglutid podporuje uvoľňovanie oxidu dusnatého (NO) a iných vazodilatátorov z vaskulárnych endotelových buniek, čím zvyšuje vazodilatáciu a prietok krvi. Tiež inhibuje zápal a oxidačný stres, znižuje poškodenie endotelu a riziko aterosklerózy. Obmedzením chuti do jedla a príjmu potravy napomáha chudnutiu, zlepšuje metabolizmus lipidov, znižuje triglyceridy a cholesterol lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL-C) a zvyšuje cholesterol lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL-C). Okrem toho môže byť prínosom pre krvný tlak moduláciou renálnej hemodynamiky a neuroendokrinnej funkcie, znížením rizika hypertenzie a znížením rizikových faktorov kardiovaskulárnych ochorení [6]. .
Semaglutidová a transkripčná regulácia konverzie WAT na BAT a aktivácie BAT.
Zdroj: PubMed [13]
Kľúčové experimenty a výskumy
Pokiaľ ide o návrh a optimalizáciu chemickej štruktúry, počas návrhu semaglutidu bola prijatá metóda reverzibilnej väzby na albumín, aby sa predĺžila doba účinku lieku. Stanovením optimálnej kombinácie mastných kyselín a linkerov sa maximalizovala väzbová kapacita na albumín pri zachovaní účinnosti na GLP-1 receptor (GLP-1R) (Knudsen LB, 2019).
Z hľadiska aplikácie lieku má semaglutid vynikajúce účinky na chudnutie. Semaglutid je agonista receptora glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1 RA) s dlhým polčasom eliminácie, ktorý umožňuje týždennú subkutánnu injekciu. Jeho účinok na chudnutie je pozoruhodný. U pacientov s diabetom 2. typu (T2DM) sa týždenná subkutánna injekcia semaglutidu zdá byť účinnejšia na zníženie hmotnosti ako iné týždenné GLP-1RA. V štúdii fázy II na zistenie dávky u obéznych pacientov bez T2DM bola subkutánna injekcia semaglutidu raz denne účinnejšia na zníženie hmotnosti ako placebo a 3,0 mg liraglutidu raz denne. Strata hmotnosti spôsobená semaglutidom v tejto štúdii prekročila štandard pre lieky proti obezite stanovený Európskou liekovou agentúrou (EMA) a americkým Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) bez bezpečnostných problémov, čo naznačuje, že subkutánna injekcia semaglutidu raz denne má potenciál stať sa liekom na chudnutie v budúcnosti [7]. .
Semaglutid môže zlepšiť funkciu srdca a používa sa na liečbu kardiovaskulárnych ochorení. Boli oznámené výsledky štúdie STEP-HFpEF, v ktorej vysokodávkovaný antidiabetický agonista glukagónu podobného peptidu 1 semaglutid významne zlepšil symptómy srdcového zlyhania so zachovanou ejekčnou frakciou (HFpEF) a znížil hladiny N-terminálneho pro-B-typu natriuretického peptidu (NT-proBNP). Štúdia testovala účinok akútnej liečby semaglutidom na izolované ľudské trámce pravej predsiene a zistilo sa, že semaglutid zvýšil napätie ľudských trámcov predsiene viac ako trojnásobne v závislosti od dávky, bez zvýšenia sklonu k arytmiám. Tento účinok je s najväčšou pravdepodobnosťou spôsobený zvýšeným vychytávaním Ca2+ sarkoplazmatickým retikulom. Liečba vysokými dávkami semaglutidu u pacientov so srdcovým zlyhaním môže zlepšiť funkciu predsiení a tým zmierniť symptómy [8] .
Semaglutid sa skúma na liečbu nealkoholickej steatohepatitídy (NASH). Jeho racionálny dizajn výrazne prispel k zlepšeniu kontroly glukózy v krvi, hmotnosti, krvného tlaku, lipidov, funkcie β-buniek a kardiovaskulárneho systému u pacientov s diabetom 2. Navyše vývoj perorálnej formulácie semaglutidu môže pacientom ponúknuť ďalšie výhody z hľadiska dodržiavania liečby [9]. .
Rozdiely v účinkoch semaglutidu na chudnutie medzi populáciami
Účinky na chudnutie u dospelých s existujúcim kardiovaskulárnym ochorením, nadváhou alebo obezitou bez cukrovky:
V štúdii SELECT kardiovaskulárnych výsledkov semaglutid znížil hlavné nežiaduce kardiovaskulárne príhody (MACE) o 20 % u 17 604 dospelých s existujúcim kardiovaskulárnym ochorením, nadváhou alebo obezitou a bez diabetu [10] . V tejto vopred špecifikovanej analýze výskumníci skúmali účinky semaglutidu na hmotnosť, antropometrické výsledky, bezpečnosť a znášanlivosť podľa základného indexu telesnej hmotnosti (BMI). Pacienti užívajúci semaglutid zaznamenali trvalý úbytok hmotnosti počas 65 týždňov, ktorý pretrvával až 4 roky. V 208. týždni viedol semaglutid k signifikantne väčšiemu priemernému zníženiu hmotnosti (-10,2 %), obvodu pása (-7,7 cm) a pomeru pása k výške (-6,9 %) v porovnaní s placebom (-1,5 %, -1,3 cm a -1,0 %, v uvedenom poradí; všetky porovnania boli štatisticky významné. Klinicky významný pokles telesnej hmotnosti a úbytok hmotnosti u mužov, etnických skupín, etnických skupín sa vyskytol u všetkých mužov. spojené s menším počtom závažných nežiaducich udalostí Pre každú kategóriu BMI (<30, 30 až <35, 35 až <40 a ≥40 kg/m²) mal semaglutid nižší výskyt závažných nežiaducich udalostí (udalosti na 100 osoborokov: 43,23, 43,54, 547,05 a 41,8,65, 0,07,07). 49,66, 52,73 a 60,85 pre placebo).
Účinky na chudnutie u obéznych jedincov alebo jedincov s nadváhou bez cukrovky:
Systematický prehľad hodnotil účinnosť a bezpečnosť semaglutidu u obéznych jedincov alebo jedincov s nadváhou bez diabetu [11] . Tento prehľad syntetizoval výsledky z viacerých klinických štúdií, pričom zdôraznil vplyv semaglutidu na chudnutie, metabolické parametre a celkové zdravotné výsledky. Zistenia naznačujú, že semaglutid bol spojený s významným úbytkom hmotnosti a zlepšením zdravotných metrík súvisiacich s obezitou, čo naznačuje jeho potenciál ako hodnotnej možnosti liečby pre obéznych pacientov.
Účinky na chudnutie u nediabetických pacientov (Dôkazy z viacerých RCT):
Štyri randomizované kontrolované štúdie (RCT) zahŕňajúce pacientov s počiatočnou hmotnosťou 96–105 kg hodnotili týždenne 2,4 mg subkutánneho semaglutidu plus zásahy do životného štýlu (poradenstvo, diéta, fyzická aktivita) na zníženie hmotnosti [12] . Jedna RCT u nediabetických pacientov (N = 1 961) hlásila priemerný úbytok hmotnosti 15 % (15 kg) oproti 2 % (3 kg) s placebom po 68 týždňoch (štatisticky významné). Podiel pacientov, ktorí dosiahli ≥5 % úbytok hmotnosti, bol 86 % vs. 32 % (počet potrebný na liečbu [NNT] = 2) a ≥10 % úbytok hmotnosti bol 69 % vs. 12 % (NNT = 2). Strata hmotnosti sa ustálila na ~ 60 týždňoch. Gastrointestinálne nežiaduce udalosti (AE) sa vyskytli v 74 % oproti 48 % (počet potrebný na poškodenie [NNH] = 3). Prerušenie kvôli AE bolo 7 % oproti 3 % (NNH = 25). Podobné výsledky boli pozorované v inej RCT s intenzívnym zásahom do životného štýlu (N = 611): semaglutid vyvolal úbytok hmotnosti 16 % (17 kg) oproti 6 % (6 kg). V RCT skúmajúcej dávku u nediabetických pacientov (N = 1 210), 2,4 mg semaglutidu, 1,0 mg semaglutidu alebo placeba týždenne priniesli priemerné straty hmotnosti 10 %, 7 % a 3 % po 68 týždňoch. Podiely dosahujúce ≥5 % úbytok hmotnosti boli 69 % (2,4 mg), 57 % (1,0 mg) a 29 % (placebo). Pre 2,4 mg vs. 1,0 mg, NNT = 9. AE profily boli podobné pri rôznych dávkach. V RCT s udržiavaním hmotnosti (N = 803) dostávali nediabetickí účastníci 2,4 mg semaglutidu týždenne počas 20 týždňov, potom boli randomizovaní na pokračovanie v semaglutide alebo na prechod na placebo. Po 48 týždňoch pokračujúci užívatelia semaglutidu stratili 8 % v porovnaní s užívateľmi placeba, ktorí získali 7 %.
Stručne povedané, semaglutid je agonista receptora GLP-1 s multidoménovou aplikačnou hodnotou. Pri liečbe cukrovky sa viaže na receptory GLP-1, čím podporuje sekréciu inzulínu a inhibuje uvoľňovanie glukagónu, čím účinne kontroluje hladiny glukózy v krvi a poskytuje významnú možnosť liečby pre pacientov s cukrovkou 2. typu. V oblasti liečby obezity môže semaglutid výrazne znížiť energetický príjem mechanizmami, ako je centrálne potlačenie chuti do jedla a oneskorené vyprázdňovanie žalúdka, čím pomáha obéznym pacientom schudnúť a zlepšiť ich metabolický stav. Okrem toho má semaglutid potenciálne aplikačné perspektívy v prevencii a liečbe kardiovaskulárnych ochorení a jeho zlepšenie kardiovaskulárnych rizikových faktorov ponúka nový prístup k zníženiu výskytu kardiovaskulárnych príhod. Vznik semaglutidu nielen obohacuje liečebné metódy pre príbuzné ochorenia, ale prináša aj novú nádej na zlepšenie kvality života a zdravia pacientov.
O autorovi
Všetky vyššie uvedené materiály sú preskúmané, upravené a zostavené spoločnosťou Cocer Peptides.
Autor vedeckého časopisu
Hegner P je výskumník na univerzite v Regensburgu. Jeho práca zahŕňa chémiu, kardiovaskulárny systém a kardiológiu. V chémii skúma reakcie spojené s kardiovaskulárnym zdravím. V štúdiách kardiovaskulárneho systému skúma funkcie srdca a ciev a hľadá terapeutické poznatky. Jeho kardiologický výskum sa zameriava na prevenciu, diagnostiku a liečbu srdcových chorôb.
Hegnerove príspevky sú významné. Jeho chemické poznatky podnietili vývoj nových kardiovaskulárnych liekov. Jeho práca o mechanizmoch srdca a ciev zlepšila pochopenie kardiovaskulárnych chorôb. Klinicky jeho výskum zlepšil manažment srdcových chorôb a zvýšil štandardy starostlivosti o pacientov. Celkovo Hegnerov multidisciplinárny prístup obohacuje kardiovaskulárnu medicínu, ponúka nádej na zníženie záťaže chorobami a lepšie výsledky pacientov. Hegner P je uvedený v citácii [8].
