Semaglutid 5 mg

▎ Semaglutid Egitura

▎ Semaglutid Ikerketa

Zein da Semaglutid-en ikerketaren jatorria?

Semaglutid gizakiaren glukagonaren antzeko peptido-1 (GLP-1) analogoa da, GLP-1 hartzaileen agonisten sendagaien klasekoa. GLP-1 jan ondoren hesteetako zelulek jariatzen duten hormona naturala da, intsulinaren jariapena sustatzen duena eta glukagonaren jariapena inhibitzen duena odoleko glukosa maila erregulatzeko. Semaglutid-en garapena GLP-1-en funtzio fisiologikoei buruzko ikerketa sakonetik sortu zen. GLP-1ek erdi-bizitza laburra du gorputzean, 1-2 minutu ingurukoa, gorputzeko dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) entzimek erraz degradatzen baitute. Muga hori gainditzeko, zientzialariek GLP-1-en egitura aldatu zuten, aminoazidoen ordezkapen espezifikoak sartuz eta babes-taldeak gehituz, DPP-4 entzimekiko erresistentzia areagotzeko, eta horrela gorputzean duen ekintza-iraupena luzatuz ^[1] . Semaglutid-en egituran, 8. posizioan dagoen alanina azido α-aminoisobutyric (Aib) ordezkatzen da, eta horrek sendagaiaren egonkortasuna hobetzen ez ezik, GLP-1 errezeptoreekin duen lotura indarra areagotzen du ^[2] . Gantz-azidoen albo-kate berezi bat gehitzen zaio Semaglutid-en C-muturra, γ-glutaminaren bidez lisina-hondar bati lotuta dagoena, sendagaiaren erdi-bizitza gehiago luzatuz eta astean behin injektatzeko edo egunean behin ahoz hartzeko aukera emanez ^[1] . Semaglutid GLP-1 naturalaren ikerketan eta aldaketan oinarrituta garatu zen hasieran, 2 motako metabolismoa duten pazienteei tratamendu eraginkorragoa eskaintzeko asmoz ^{[1, 2]} . Egiturazko optimizazio horien bidez, Semaglutidek GLP-1-en jarduera fisiologikoa mantentzen ez ezik, bere propietate farmakokinetikoak nabarmen hobetzen ditu, balio kliniko garrantzitsua duen egintza luzeko GLP-1 hartzailearen agonista bihurtuz. Semaglutidaren garapena lorpen esanguratsua da, 2 motako metabolismoa duten pazienteentzako tratamendu aukera berriak ekartzen ditu. GLP-1 naturalaren egitura optimizatuz, bere erdi-bizitza laburraren muga gainditzen du eta sendagaiaren egonkortasuna eta ekintzaren iraupena hobetzen ditu.

Zein da Semaglutid-en ekintza-mekanismoa?

Semaglutid ekintza luzeko glukagonaren antzeko peptido-1 (GLP-1) hartzaile agonista bat da, eta bere ekintza-mekanismoa, batez ere, alderdi hauen bidez lortzen da:

Odol glukosaren erregulazioa:

Semaglutid GLP-1 hartzaile agonista berri bat da (GLP-1RA). Bere mekanismo nagusia jateko gogoak murriztea da, gosea inhibituz, gantz handiko elikagaien lehentasuna murriztuz eta elikadura-zentro hipotalamikoa modulatzea elikagaien kontsumoa murrizteko. Gainera, asetasuna areagotzen du, urdaileko hustuketa atzeratzen du eta urdail-hesteetako mugikortasuna murrizten du, horrela pisua galtzea lortzen da. Pisu murrizketa honek intsulinarekiko sentikortasuna areagotzen du eta odoleko glukosa maila erregulatzen laguntzen du ^[3] . Semaglutidek karraskariei pisu galera eragiten die neurona bide banatuen bidez. Ikerketek erakusten dute garun-enborrean, septal-nukleoan eta hipotalamoan eragiten duela, baina ez duela hemato-entzefaloaren hesia zeharkatzen. Horren ordez, burmuinarekin elkarreragin egiten du organo zirkunbentrikularren eta eremu bentrikular-proximalen bidez. Semaglutid-ek c-Fos aktibatzen du garuneko hamar eskualdetan, zuzenean zuzendutako atzeko garuneko eremuak eta alboko nukleo parabrakiala bezalako eskualde sekundarioak barne, GLP-1R interakzio zuzenik gabe. Analisi automatikoek iradokitzen dute aktibazioa alboko nukleo parabrakialaren neuronek otorduaren amaiera kontrolatzen dutela, eta horrela odol glukosa erregulatzen dute ^[4] .

Urdail-hesteetako erregulazioa:

Semaglutidek hesteetako GLP-1 errezeptoreetan jarduten du, nerbio bagoaren bidea erabiliz, heste gastrointestinalaren mugikortasuna modulatzeko. Uzkurdura antralak kentzen ditu, esfinter pilorikoaren tentsioa areagotzen du eta janari gastrikoaren atxikipena luzatzen du, duodenalaren sarrera atzeratzen du eta odoleko glukosa-puntak saihesten ditu, maila egonkorragoak lortuz ^[5] . Gainera, Semaglutidek GLP-1 errezeptore zentralean eragiten du, batez ere nukleo hipotalamo arkuatuetan eta parabentrikularretan. Gosea estimulatzen duten faktoreak inhibitzen ditu Y neuropeptidoa (NPY) eta agoutirekin erlazionatutako proteina (AgRP) bezalako faktoreak, proopiomelanocortin (POMC) neuronak aktibatzen dituen bitartean, alfa-melanozitoak estimulatzeko hormona (α-MSH) jariapena sustatzeko ^[5] . Ekintza hauek asetasuna eragiten dute, gosea murrizten dute eta elikagaien kontsumoa murrizten dute, pisua kudeatzen laguntzen dute eta zeharka odoleko glukosaren kontrola hobetzen dute.

Babes kardiobaskularra:

Semaglutidek oxido nitrikoa (NO) eta beste basodilatatzaile batzuk askatzen ditu zelula endotelio baskularretatik, basodilatazioa eta odol-fluxua hobetuz. Hantura eta estres oxidatiboa ere inhibitzen ditu, kalte endoteliala eta aterosklerosi arriskua murrizten du. Gosea eta janaria hartzea murriztuz, pisua galtzen laguntzen du, lipidoen metabolismoa hobetzen du, triglizeridoak eta dentsitate baxuko lipoproteinen kolesterola (LDL-C) murrizten ditu eta dentsitate handiko lipoproteinen kolesterola (HDL-C) igotzen du. Gainera, odol-presioari mesede egin diezaioke giltzurruneko hemodinamika eta funtzio neuroendokrinoa modulatuz, hipertentsio-arriskua murriztuz eta gaixotasun kardiobaskularren arrisku-faktoreak murriztuz ^[6] .

WAT-en BAT bihurketa eta BAT aktibazioa semaglutida eta transkripzionala erregulatzea.

Iturria: PubMed ^[13]

Esperimentuak eta ikerketa nagusiak

Egitura kimikoaren diseinuari eta optimizazioari dagokionez, semaglutidaren diseinuan, albuminarekin lotzeko metodo itzulgarri bat onartu zen, sendagaiaren iraupena luzatzeko. Gantz-azidoen eta lokailuen konbinazio optimoa zehaztuz, albuminari lotzeko ahalmena maximizatu zen GLP-1 hartzailearen (GLP-1R) eraginkortasuna mantenduz (Knudsen LB, 2019).

Drogaren aplikazioari dagokionez, semaglutidak pisua galtzeko efektu handiagoak ditu. Semaglutid glukagonaren antzeko peptido-1 hartzailearen agonista (GLP-1 RA) ezabatze-erdi-bizitza luzea da, astero larruazalpeko injekzioa ahalbidetzen duena. Bere pisua galtzearen eragina nabarmena da. 2 motako metabolismoa (T2DM) duten pazienteetan, astero semaglutida larruazalpeko injekzioa eraginkorragoa dirudi pisua galtzeko asteko beste GLP-1RA batzuk baino. T2DMrik gabeko paziente obesoen II faseko dosia aurkitzeko proba batean, egunero semaglutida larruazalpeko injekzioa eraginkorragoa izan zen pisua galtzeko plazeboa eta egunean behin 3,0 mg liraglutida baino. Ikerketa honetan semaglutidak eragindako pisu galerak obesitatearen aurkako botiken estandarra gainditu zuen Europako Medikuntza Agentziak (EMA) eta AEBetako Elikagaien eta Drogen Administrazioak (FDA), segurtasun-arazorik gabe, semaglutida egunean behin larruazalpeko injekzioak etorkizuneko pisua galtzeko sendagaia izateko potentziala duela adieraziz ^[7] .

Semaglutidak bihotz-funtzioa hobe dezake eta gaixotasun kardiobaskularren tratamendurako erabiltzen da. STEP-HFpEF saiakeraren emaitzak iragarri ziren, zeinetan dosi altuko glukagonaren antzeko peptido antidiabetikoko 1 agonista semaglutidak nabarmen hobetu zituen bihotz-gutxiegitasunaren sintomak eiekzio-frakzio kontserbatuarekin (HFpEF) eta N-terminaleko pro-B motako peptido natriuretiko (NT-proBNP) mailak murriztu zituen. Ikerketak semaglutidaren tratamendu akutua giza eskuineko aurikulako trabekula isolatuetan duen eragina probatu zuen eta semaglutidak giza aurikulako trabekularen tentsioa hiru aldiz baino gehiago handitzen zuela ikusi zuen dosiaren araberako era batean, arritmiak izateko joera handitu gabe. Efektu hau litekeena da erretikulu sarkoplasmatikoaren Ca2+ hartze handiagoa izateagatik. Bihotz-gutxiegitasuneko pazienteetan semaglutida dosi handiko tratamenduak aurikulako funtzioa hobetu dezake eta horrela sintomak arin ditzake ^[8] .

Semaglutid esteatohepatitis ez alkoholikoaren (NASH) tratamendurako aztertzen ari da. Bere diseinu arrazionalak ekarpen handiak egin ditu odoleko glukosaren kontrola, pisua, odol-presioa, lipidoak, β-zelulen funtzioa eta sistema kardiobaskularra hobetzeko 2 motako metabolismoa duten pazienteetan. Gainera, semaglutidaren ahozko formulazio bat garatzeak onura gehigarriak eskain diezazkioke pazienteei tratamendua betetzeko ^[9] .

Populazioen artean semaglutidaren pisu galeraren efektuen desberdintasunak

Metabolismorik gabeko gaixotasun kardiobaskularra, gehiegizko pisua edo obesitatea duten helduengan pisu galeraren ondorioak: 

SELECT emaitza kardiobaskularrak saiakeran, semaglutidak % 20 murriztu zituen gaixotasun kardiobaskularrak, gehiegizko pisua edo obesitatea eta metabolismorik ez zuten 17.604 ^helduengan . Aurrez zehaztutako analisi honetan, ikertzaileek semaglutidak pisuan, emaitza antropometrikoetan, segurtasunean eta jasangarritasunean aztertu zituzten oinarrizko gorputz-masaren indizearen (GMI) arabera. Semaglutida jasotzen zuten pazienteek pisu galera iraunkorra izan zuten 65 astetan zehar, eta 4 urtera arte iraun zuten. 208 astean, semaglutidak pisuaren batez besteko murrizketa nabarmen handiagoa ekarri zuen (%-10,2), gerriaren zirkunferentzia (-7,7 cm) eta gerri-altuera erlazioa (%-6,9) plazeboarekin alderatuta (%-1,5, -1,3 cm eta -1,0, hurrenez hurren; konparazio guztiak estatistikoki esanguratsuak diren pisu-galera eta emakumezkoen klinika guztietan gertatu ziren). etniak, gorputz-motak eta eskualdeak Semaglutida gertakari kaltegarri larri gutxiagorekin erlazionatu zen GMI kategoria bakoitzeko (<30, 30 eta <35, 35 eta <40 eta ≥40 kg/m²), semaglutidak gertakari kaltegarri larrien tasa txikiagoak izan zituen (gertaera 100, 4,5, 3,5, 3, 4, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 4, 3, 4, 3, 4, 3, 4, 3, 3, 4, 3, 4, 3, 4, 3, 4. eta 47,06 versus 50,48, 49,66, 52,73 eta 60,85 plazeborako) saiakuntzako produktuaren eteteko tasekin lotu zen, SELECT saiakuntzan, semaglutidak pisu galera nabarmena eragin zuen eta pisu galera antropometrikoarekin alderatuta28. 4 urte.

Metabolismorik gabeko pertsona obesoetan edo gehiegizko pisuan pisu galeraren ondorioak:  

Berrikuspen sistematiko batek semaglutidaren eraginkortasuna eta segurtasuna ebaluatu zituen metabolismorik gabeko obesitatean edo gehiegizko pisuan dauden pertsonengan ^[11] . Berrikuspen honek hainbat entsegu klinikoren emaitzak sintetizatu ditu, eta semaglutidak pisu galeran, parametro metabolikoetan eta osasun-emaitza orokorrean duen eragina nabarmendu du. Aurkikuntzek adierazi zuten semaglutida pisu galera esanguratsuarekin eta obesitatearekin lotutako osasun-neurrietan hobekuntzarekin lotuta zegoela, paziente obesoentzako tratamendu aukera baliotsu gisa duen potentziala iradokiz. 

Paziente ez-diabetikoetan pisu galeraren ondorioak (RCT anitzetako frogak): 

96-105 kg-ko oinarrizko pisua duten pazienteekin egindako lau ausazko kontrolatutako entsegu (RCT) astero 2,4 mg larruazalpeko semaglutida eta bizimoduaren esku-hartzeak (aholkularitza, dieta, jarduera fisikoa) pisua galtzeko balioesten zuten ^[12] . Diabetikorik gabeko pazienteen EKT batek (N = 1.961) batez besteko pisu-galera % 15eko (15 kg) eta % 2ko (3 kg) izan zuen plazeboarekin 68 aste igaro ondoren (estatistikoki esanguratsua). ≥% 5 pisu galera lortzen duten pazienteen proportzioa % 86 eta % 32 izan zen (tratatzeko behar den kopurua [NNT] = 2), eta ≥% 10 pisu galera % 69 vs. % 12 (NNT = 2) izan zen. Pisu galera 60 astetan gelditu zen. Urdail-hesteetako gertakari kaltegarriak (EA) % 74an gertatu ziren eta % 48an (kaltetzeko behar den kopurua [NNH] = 3). AEen ondoriozko etenaldia % 7 eta % 3 izan zen (NNH = 25). Antzeko emaitzak ikusi ziren bizimodu intentsiboko esku-hartzearekin (N = 611) beste RCT batean: semaglutidak % 16 (17 kg) eta % 6 (6 kg) pisu galera eragin zuen. Diabetikorik gabeko pazienteen dosi-azterketa batean (N = 1.210), astero 2,4 mg semaglutida, 1,0 mg semaglutida edo plazeboak batez beste %10, %7 eta %3ko pisu galera eman zuen 68 asteren ondoren. Pisu galera ≥5% lortu zuten proportzioak %69 (2,4 mg), %57 (1,0 mg) eta %29 (plazeboa) izan ziren. 2,4 mg vs 1,0 mg, NNT = 9. AE profilak antzekoak ziren dosi guztietan. Pisuari eusteko RCT batean (N = 803), diabetikorik ez zuten parte-hartzaileek 2,4 mg semaglutida jaso zuten astero 20 astez, eta gero ausazkoak izan ziren semaglutida jarraitzeko edo plazebora aldatzeko. 48 asteren buruan, semaglutida jarraitu duten erabiltzaileek % 8 galdu zuten plazeboen erabiltzaileek % 7 irabazi zuten. 

Laburbilduz, semaglutida domeinu anitzeko aplikazio-balioa duen GLP-1 hartzailearen agonista da. Metabolismoaren tratamenduan, GLP-1 errezeptoreekin lotzen da intsulinaren jariapena sustatzeko eta glukagonaren askapena inhibitzeko, odoleko glukosa maila eraginkortasunez kontrolatuz eta tratamendu aukera garrantzitsua eskainiz 2 motako metabolismoa duten pazienteentzat. Obesitatearen tratamenduaren alorrean, semaglutidak energia-kontsumoa nabarmen murrizten du, hala nola, gosea zentrala kentzea eta urdaileko hustuketa atzeratua bezalako mekanismoen bidez, gaixo obesoei pisua galtzen eta egoera metabolikoa hobetzen lagunduz. Gainera, semaglutidak gaixotasun kardiobaskularren prebentzioan eta tratamenduan aplikazio potentzialak erakusten ditu, eta arrisku kardiobaskularren faktoreen hobekuntzak ikuspegi berri bat eskaintzen du gertakari kardiobaskularren intzidentzia murrizteko. Semaglutida agertzeak erlazionatutako gaixotasunen tratamendu-metodoak aberasteaz gain, pazienteen bizi-kalitatea eta osasuna hobetzeko itxaropen berriak ere ekartzen ditu.

Egileari buruz

Aipatutako materialak Cocer Peptides-ek ikertu, editatu eta bildu ditu.

Aldizkari Zientifikoa Egilea

Hegner P Ratisbonako Unibertsitateko ikertzailea da. Bere lanak Kimika, Sistema Kardiobaskularra eta Kardiologia ditu. Kimikan, osasun kardiobaskularrari lotutako erreakzioak aztertzen ditu. Sistema Kardiobaskularren ikerketetan, bihotzaren eta hodien funtzioak aztertzen ditu, ikuspegi terapeutikoak bilatuz. Bere Kardiologiako ikerketak bihotzeko gaixotasunen prebentzioan, diagnostikoan eta tratamenduan oinarritzen dira.

Hegnerren ekarpenak esanguratsuak dira. Haren ikuspegi kimikoek sendagai kardiobaskular berriak garatzea bultzatu dute. Bihotzeko eta ontzien mekanismoei buruz egindako lanak gaixotasun kardiobaskularren ulermena hobetu du. Klinikoki, bere ikerketek bihotzeko gaixotasunen kudeaketa hobetu dute, pazienteen arretaren estandarrak igoz. Oro har, Hegner-en diziplina anitzeko ikuspegiak medikuntza kardiobaskularra aberasten du, gaixotasunen zama murrizteko eta pazientearen emaitza hobeak izateko itxaropena eskainiz. Hegner P aipamenaren erreferentzian ageri da [8].

▎ Aipamen garrantzitsuak

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. Semaglutid: egunsenti berria diabetikoentzat[J]. Pakistango Mediku Elkartearen aldizkaria, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, et al. Molekula agonista txiki batek [J] GLP-1R aktibatzeari buruzko ikuspegi estrukturalak. Cell Research, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Oral Semaglutid, Glukagon-Like Peptide-1 hartzailearen agonista irensten den lehena: 2 motako metabolismorako bala magikoa izan liteke?[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, et al. Semaglutidek karraskarien gorputzaren pisua murrizten du, bide neuronal banatuen bidez [J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. gut- eta brain-derived glucagon-like peptide-1 eta bere hartzaile agonistaren efektu neuronalak [J]. Journal of Metabolism Investigation, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, et al. Gehiegizko pisua edo obesitatea duten pertsonen emaitz kardiobaskularretan semaglutidoaren efektuak (SELECT) arrazoia eta diseinua[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. Semaglutid obesitatearen aurkako sendagai itxaropentsu gisa [J]. Obesitatearen Iritziak, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[8] Hegner P, Seitz S, Schopka S, et al. Semaglutidek funtzio uzkurkorra hobetzen du giza aurikula isolatuan [J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[9] Knudsen LB, Lau J. The Discovery and Development of Liraglutide and Semaglutid[J]. Endokrinologiako mugak, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et al. Semaglutidak epe luzerako pisu galeraren ondorioak obesitatean metabolismorik gabe SELECT saiakuntzan[J]. Nature Medicine, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. Semaglutidaren eragina Metabolismorik gabeko obesitatea edo gehiegizko pisua duten pertsonengan[J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Ojeniran M, Dube B, Paige A, et al. Pisua galtzeko semaglutida [J]. Kanadako Familiako Medikua, 2021,67(11):842.DOI:10.46747/cfp.6711842.

[13] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Semaglutid-en ekintza-mekanismoari buruzko fokua[J]. Current Issues in Molecular Biology, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

WEB GUNE HONETAN EMATEN DITUZTEN ARTIKULU ETA PRODUKTUEN INFORMAZIO GUZTIAK INFORMAZIOA HABALTZEKO ETA HEZKUNTZA HELBURUKO BAKARRIK DIRA.  

Webgune honetan eskaintzen diren produktuak in vitro ikerketarako soilik dira. In vitro ikerketa (latinez: *in glass*, beira-ontzietan esanahia) giza gorputzetik kanpo egiten da. Produktu hauek ez dira farmazia, ez ditu AEBko Elikagaien eta Droga Administrazioak (FDA) onartu eta ez dira erabili behar gaixotasun, gaixotasun edo gaixotasunik saihesteko, tratatzeko edo sendatzeko. Legeak erabat debekatuta dago produktu horiek gizakien edo animalien gorputzean edozein modutan sartzea.