|
1 komplet (10 bočica)
| Količina: | |
|---|---|
▎ Semaglutidna struktura
Izvor: PubChem |
Slijed: His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys (Aeea-Aeea-γ-glu-oktadekandioic)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH Molekularna formula: C 187H 291N 45O59 Molekulska težina: 4114 g/mol CAS broj: 910463-68-2 PubChem CID: 56843331 Sinonimi: Rybelsus; Ozempic; Wegovy |
▎ Istraživanje semaglutida
Koja je pozadina istraživanja Semaglutida?
Semaglutid je analog humanog peptida-1 (GLP-1) sličan glukagonu, koji pripada klasi lijekova agonista receptora GLP-1. GLP-1 je hormon koji se prirodno pojavljuje u crijevnim stanicama nakon jela, koji potiče lučenje inzulina i inhibira lučenje glukagona za regulaciju razine glukoze u krvi. Razvoj Semaglutida potekao je iz dubinskih istraživanja fizioloških funkcija GLP-1. GLP-1 ima kratak poluživot u tijelu, oko 1-2 minute, jer se lako razgrađuje enzimima dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4) u tijelu. Da bi prevazišli ovo ograničenje, naučnici su modifikovali strukturu GLP-1, uvodeći specifične aminokiselinske supstitucije i dodajući zaštitne grupe kako bi poboljšali njegovu otpornost na DPP-4 enzime, čime su produžili njegovo trajanje delovanja u telu [1] . U strukturi Semaglutida, alanin na poziciji 8 zamijenjen je α-aminoizobuternom kiselinom (Aib), koja ne samo da poboljšava stabilnost lijeka već i pojačava snagu njegovog vezivanja za GLP-1 receptore [2] . Jedinstveni bočni lanac masnih kiselina se dodaje na C-terminus Semaglutida, koji je povezan sa ostatkom lizina preko γ-glutamina, dodatno produžavajući poluživot lijeka i omogućavajući mu da se ubrizgava jednom sedmično ili uzima oralno jednom dnevno [1] . Semaglutid je prvobitno razvijen na osnovu istraživanja i modifikacije prirodnog GLP-1, sa ciljem da se obezbedi efikasniji tretman za pacijente sa metabolizmom tipa 2 [1, 2] . Kroz ove strukturne optimizacije, Semaglutid ne samo da zadržava fiziološku aktivnost GLP-1 već i značajno poboljšava njegova farmakokinetička svojstva, postajući dugodjelujući agonist GLP-1 receptora važne kliničke vrijednosti. Razvoj Semaglutida je značajno dostignuće, koje donosi nove mogućnosti liječenja za pacijente s metabolizmom tipa 2. Optimiziranjem strukture prirodnog GLP-1, on prevazilazi ograničenje njegovog kratkog poluživota i poboljšava stabilnost lijeka i trajanje djelovanja.
Koji je mehanizam djelovanja Semaglutida?
Semaglutid je dugodjelujući agonist receptora peptida-1 (GLP-1) sličnog glukagonu, a njegov mehanizam djelovanja se uglavnom postiže kroz sljedeće aspekte:
Regulacija glukoze u krvi:
Semaglutid je novi agonist GLP-1 receptora (GLP-1RA). Njegov primarni mehanizam je obuzdavanje žudnje za hranom inhibiranjem apetita, smanjenjem sklonosti prema hrani bogatoj mastima i moduliranjem hipotalamskog centra za hranjenje kako bi se smanjio unos hrane. Također povećava sitost, odgađa pražnjenje želuca i smanjuje gastrointestinalni motilitet, čime se postiže gubitak težine. Ovo smanjenje težine povećava osjetljivost na inzulin i pomaže u regulaciji razine glukoze u krvi [3] . Semaglutid izaziva gubitak težine kod glodara kroz distribuirane neuralne puteve. Studije pokazuju da djeluje na moždano deblo, septalno jezgro i hipotalamus, ali ne prelazi krvno-moždanu barijeru. Umjesto toga, on stupa u interakciju s mozgom kroz cirkumventrikularne organe i ventrikularno-proksimalna područja. Semaglutid aktivira c-Fos u deset regija mozga, uključujući direktno ciljane oblasti zadnjeg mozga i sekundarne regije poput lateralnog parabrahijalnog jezgra bez direktne interakcije GLP-1R. Automatske analize sugeriraju da aktivacija uključuje neurone lateralnog parabrahijalnog jezgra koji kontroliraju prekid obroka, čime se reguliše glukoza u krvi [4] .
Gastrointestinalna regulacija:
Semaglutid djeluje na GLP-1 receptore u crijevima, koristeći put vagusnog nerva za modulaciju gastrointestinalnog motiliteta. On potiskuje antralne kontrakcije, pojačava napetost piloričnog sfinktera i produžava zadržavanje hrane u želucu, odgađajući ulazak u duodenal i sprečavajući skokove glukoze u krvi nakon obroka, što dovodi do stabilnijih nivoa [5] . Osim toga, Semaglutid utiče na centralne GLP-1 receptore, posebno u hipotalamičnim lučnim i paraventrikularnim jezgrama. On inhibira faktore koji stimulišu apetit kao što su neuropeptid Y (NPY) i protein povezan sa agouti (AgRP), dok aktivira proopiomelanokortin (POMC) neurone da pojača lučenje alfa-melanocit-stimulirajućeg hormona (α-MSH) [5] . Ove radnje izazivaju sitost, smanjuju glad i smanjuju unos hrane, pomažući u kontroli težine i indirektno poboljšavajući kontrolu glukoze u krvi.
Kardiovaskularna zaštita:
Semaglutid potiče oslobađanje dušikovog oksida (NO) i drugih vazodilatatora iz vaskularnih endotelnih stanica, poboljšavajući vazodilataciju i protok krvi. Također inhibira upalu i oksidativni stres, smanjujući oštećenje endotela i rizik od ateroskleroze. Suzbijanjem apetita i unosa hrane, pomaže u gubitku težine, poboljšava metabolizam lipida, snižava trigliceride i kolesterol lipoproteina niske gustine (LDL-C) i podiže kolesterol lipoproteina visoke gustine (HDL-C). Štoviše, može imati koristi od krvnog tlaka modulacijom bubrežne hemodinamike i neuroendokrine funkcije, smanjujući rizik od hipertenzije i smanjujući faktore rizika od kardiovaskularnih bolesti [6] .
Semaglutidna i transkripciona regulacija konverzije WAT u BAT i aktivacije BAT.
Izvor: PubMed [13]
Ključni eksperimenti i istraživanja
U smislu projektovanja i optimizacije hemijske strukture, tokom projektovanja semaglutida, usvojena je metoda reverzibilnog vezivanja za albumin kako bi se produžilo trajanje delovanja leka. Određivanjem optimalne kombinacije masnih kiselina i linkera, kapacitet vezivanja za albumin je maksimiziran uz očuvanje efikasnosti na GLP-1 receptor (GLP-1R) (Knudsen LB, 2019).
Što se tiče primjene lijekova, semaglutid ima superiorne efekte mršavljenja. Semaglutid je agonist receptora peptida-1 nalik glukagonu (GLP-1 RA) sa dugim poluživotom eliminacije, omogućavajući sedmičnu potkožnu injekciju. Njegov efekat mršavljenja je izuzetan. Kod pacijenata sa metabolizmom tipa 2 (T2DM), sedmična potkožna injekcija semaglutida čini se efikasnijom za gubitak težine od drugih nedeljnih GLP-1RA. U ispitivanju za utvrđivanje doze faze II za gojazne pacijente bez T2DM, supkutana injekcija semaglutida jednom dnevno bila je efikasnija za gubitak težine od placeba i 3,0 mg liraglutida jednom dnevno. Gubitak težine uzrokovan semaglutidom u ovoj studiji premašio je standard za lijekove protiv gojaznosti koji su postavili Evropska agencija za lijekove (EMA) i Američka agencija za hranu i lijekove (FDA), bez sigurnosnih problema, što ukazuje da potkožna injekcija semaglutida jednom dnevno može biti budući lijek za mršavljenje [7] .
Semaglutid može poboljšati rad srca i koristi se za liječenje kardiovaskularnih bolesti. Objavljeni su rezultati studije STEP-HFpEF u kojoj je visoka doza antidijabetičkog glukagonu sličnog peptida 1 agonista semaglutida značajno poboljšala simptome srčane insuficijencije sa očuvanom ejekcionom frakcijom (HFpEF) i smanjenim nivoima N-terminalnog pro-B-tipa natriuretskog peptida (NT-proBNP). Studija je testirala učinak akutnog tretmana semaglutidom na izolirane ljudske trabekule desne atrijale i otkrila da semaglutid povećava napetost ljudskih atrijalnih trabekula za više od tri puta na način ovisan o dozi, bez povećanja sklonosti ka aritmijama. Ovaj efekat je najvjerovatnije posljedica povećanog unosa Ca2+ u sarkoplazmatski retikulum. Liječenje visokim dozama semaglutida kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom može poboljšati funkciju atrija i time ublažiti simptome [8] .
Semaglutid se proučava za liječenje nealkoholnog steatohepatitisa (NASH). Njegov racionalni dizajn je dao veliki doprinos poboljšanju kontrole glukoze u krvi, težine, krvnog pritiska, lipida, funkcije β-ćelija i kardiovaskularnog sistema kod pacijenata sa metabolizmom tipa 2. Štoviše, razvoj oralne formulacije semaglutida može ponuditi dodatne prednosti pacijentima u smislu usklađenosti s liječenjem [9] .
Razlike u efektima semaglutida na mršavljenje među populacijama
Efekti gubitka težine kod odraslih s postojećom kardiovaskularnom bolešću, prekomjernom težinom ili gojaznošću bez metabolizma:
U ispitivanju SELECT kardiovaskularnih ishoda, semaglutid je smanjio glavne štetne kardiovaskularne događaje (MACE) za 20% kod 17.604 odraslih osoba s postojećim kardiovaskularnim bolestima, prekomjernom težinom ili gojaznošću i bez metabolizma [10] . U ovoj unaprijed određenoj analizi, istraživači su ispitivali efekte semaglutida na težinu, antropometrijske rezultate, sigurnost i podnošljivost prema osnovnom indeksu tjelesne mase (BMI). Pacijenti koji su primali semaglutid imali su trajni gubitak težine tokom 65 sedmica, koji je trajao do 4 godine. U 208 sedmici, semaglutid je doveo do značajno većeg srednjeg smanjenja težine (-10,2%), obima struka (-7,7 cm) i omjera struka i visine (-6,9%) u poređenju sa placebom (-1,5%, -1,3 cm i -1,0%, respektivno; sva poređenja su bila statistički značajna kod svih muškaraca i gubitak težine kod žena). etničke pripadnosti, tipovi tijela i regije Semaglutid je bio povezan sa manje ozbiljnih neželjenih događaja Za svaku kategoriju BMI (<30, 30 do <35, 35 do <40, i ≥40 kg/m²), semaglutid je imao nižu stopu ozbiljnih neželjenih događaja (događaja na 100 osoba, 43). 51,07 i 47,06 naspram 50,48, 49,66, 52,73 i 60,85 za placebo). sedmicama, sa gubitkom težine tokom 4 godine.
Efekti gubitka težine kod gojaznih ili gojaznih osoba bez metabolizma:
Sistematski pregled procijenio je efikasnost i sigurnost semaglutida kod gojaznih ili gojaznih osoba bez metabolizma [11] . Ovaj pregled sintetizira rezultate višestrukih kliničkih ispitivanja, naglašavajući utjecaj semaglutida na gubitak težine, metaboličke parametre i ukupne zdravstvene rezultate. Nalazi su pokazali da je semaglutid povezan sa značajnim gubitkom težine i poboljšanjima zdravstvenih metrika povezanih s gojaznošću, što ukazuje na njegov potencijal kao vrijedne opcije liječenja za gojazne pacijente.
Efekti gubitka težine kod pacijenata bez dijabetesa (dokazi iz više RCT-ova):
Četiri randomizirana kontrolirana ispitivanja (RCT) koja su uključivala pacijente s početnom težinom od 96-105 kg procjenjivala su sedmično 2,4 mg subkutanog semaglutida plus intervencije u načinu života (savjetovanje, dijeta, fizička aktivnost) za gubitak težine [12] . Jedan RCT kod pacijenata bez dijabetesa (N = 1.961) prijavio je srednji gubitak težine od 15% (15 kg) naspram 2% (3 kg) sa placebom nakon 68 sedmica (statistički značajno). Udio pacijenata koji su postigli gubitak težine ≥5% bio je 86% naspram 32% (broj potreban za liječenje [NNT] = 2), a gubitak težine ≥10% bio je 69% naspram 12% (NNT = 2). Gubitak težine je na platou oko 60 sedmica. Gastrointestinalni neželjeni događaji (AE) su se javili u 74% naspram 48% (broj potreban za nanošenje štete [NNH] = 3). Prekid zbog neželjenih efekata bio je 7% naspram 3% (NNH = 25). Slični rezultati su uočeni u drugom RCT sa intenzivnom intervencijom u načinu života (N = 611): semaglutid je izazvao gubitak težine od 16% (17 kg) naspram 6% (6 kg). U RCT istraživanja doze kod pacijenata bez dijabetesa (N = 1.210), sedmično 2,4 mg semaglutida, 1,0 mg semaglutida ili placeba dali su srednji gubitak težine od 10%, 7% i 3% nakon 68 sedmica. Proporcije koje su postigle gubitak težine ≥5% bile su 69% (2,4 mg), 57% (1,0 mg) i 29% (placebo). Za 2,4 mg naspram 1,0 mg, NNT = 9. Profili AE su bili slični u različitim dozama. U RCT održavanja težine (N = 803), nedijabetičari su primali 2,4 mg semaglutida sedmično tokom 20 sedmica, a zatim su randomizirani da nastave sa semaglutidom ili pređu na placebo. Nakon 48 sedmica, kontinuirani korisnici semaglutida izgubili su 8% u odnosu na korisnike placeba koji su dobili 7%.
Ukratko, semaglutid je agonist GLP-1 receptora s primjenom u više domena. U liječenju metabolizma, vezuje se za GLP-1 receptore kako bi promovirao lučenje inzulina i inhibirao oslobađanje glukagona, efikasno kontrolirajući nivoe glukoze u krvi i pružajući značajnu opciju liječenja za pacijente s metabolizmom tipa 2. U području liječenja gojaznosti, semaglutid može značajno smanjiti unos energije kroz mehanizme kao što su centralna supresija apetita i odgođeno pražnjenje želuca, pomažući pretilim pacijentima da izgube težinu i poboljšaju njihov metabolički status. Osim toga, semaglutid pokazuje potencijalne izglede za primjenu u prevenciji i liječenju kardiovaskularnih bolesti, a njegovo poboljšanje kardiovaskularnih faktora rizika nudi novi pristup smanjenju incidencije kardiovaskularnih događaja. Pojava semaglutida ne samo da obogaćuje metode liječenja srodnih bolesti već i donosi novu nadu za poboljšanje kvalitete života i zdravlja pacijenata.
O autoru
Sve gore navedene materijale je istražio, uredio i sastavio Cocer Peptides.
Autor naučnog časopisa
Hegner P je istraživač na Univerzitetu u Regensburgu. Njegov rad obuhvata hemiju, kardiovaskularni sistem i kardiologiju. U hemiji istražuje reakcije povezane s kardiovaskularnim zdravljem. U studijama kardiovaskularnog sistema, on istražuje funkcije srca i krvnih žila, tražeći terapeutske uvide. Njegovo kardiološko istraživanje fokusira se na prevenciju, dijagnozu i liječenje srčanih bolesti.
Hegnerov doprinos je značajan. Njegovi hemijski uvidi potaknuli su razvoj novih kardiovaskularnih lijekova. Njegov rad na mehanizmima srca i krvnih žila poboljšao je razumijevanje kardiovaskularnih bolesti. Klinički, njegovo istraživanje je poboljšalo upravljanje srčanim bolestima, podižući standarde njege pacijenata. Sve u svemu, Hegnerov multidisciplinarni pristup obogaćuje kardiovaskularnu medicinu, nudeći nadu za smanjenje opterećenja bolesti i bolje ishode za pacijente. Hegner P je naveden u referenci citata [8].
