Semaglutidas 5 mg

▎ Semaglutidų struktūra

▎ Semaglutidų tyrimas

Koks yra Semaglutid tyrimų pagrindas?

Semaglutidas yra žmogaus gliukagono tipo peptido-1 (GLP-1) analogas, priklausantis GLP-1 receptorių agonistų vaistų klasei. GLP-1 yra natūraliai atsirandantis hormonas, kurį išskiria žarnyno ląstelės pavalgius, skatinantis insulino sekreciją ir slopinantis gliukagono sekreciją, kad reguliuotų gliukozės kiekį kraujyje. Semaglutidas buvo sukurtas atlikus nuodugnius GLP-1 fiziologinių funkcijų tyrimus. GLP-1 pusinės eliminacijos laikas organizme yra trumpas, apie 1-2 minutes, nes organizme jį lengvai skaido dipeptidilpeptidazės-4 (DPP-4) fermentai. Norėdami įveikti šį apribojimą, mokslininkai modifikavo GLP-1 struktūrą, įvesdami specifinius aminorūgščių pakaitalus ir pridėdami apsaugines grupes, kad padidintų jo atsparumą DPP-4 fermentams, taip pailgindami jo veikimo trukmę organizme ^[1] . Semaglutido struktūroje 8-oje padėtyje esantis alaninas yra pakeistas α-aminoizosviesto rūgštimi (Aib), kuri ne tik pagerina vaisto stabilumą, bet ir sustiprina jo surišimo jėgą su GLP-1 receptoriais ^[2] . Prie Semaglutido C-galo pridedama unikali riebalų rūgščių šoninė grandinė, kuri per γ-glutaminą yra sujungta su lizino liekana, taip dar labiau pailginant vaisto pusinės eliminacijos laiką ir leidžiant jį švirkšti kartą per savaitę arba gerti kartą per dieną ^[1] . Semaglutidas iš pradžių buvo sukurtas remiantis natūralaus GLP-1 tyrimais ir modifikavimu, siekiant užtikrinti veiksmingesnį gydymą pacientams, kurių metabolizmas 2 tipo ^{[1, 2]} . Dėl šių struktūrinių optimizacijų Semaglutid ne tik išlaiko fiziologinį GLP-1 aktyvumą, bet ir žymiai pagerina jo farmakokinetines savybes, tapdamas ilgai veikiančiu svarbios klinikinės vertės GLP-1 receptorių agonistu. Semaglutid sukūrimas yra reikšmingas pasiekimas, suteikiantis naujų gydymo galimybių pacientams, sergantiems 2 tipo metabolizmu. Optimizuodamas natūralaus GLP-1 struktūrą, jis įveikia trumpo pusinės eliminacijos laiką ir pagerina vaisto stabilumą bei veikimo trukmę.

Koks yra Semaglutid veikimo mechanizmas?

Semaglutidas yra ilgai veikiantis į gliukagoną panašus peptidas-1 (GLP-1) receptorių agonistas, o jo veikimo mechanizmas daugiausia pasiekiamas šiais aspektais:

Gliukozės kiekio kraujyje reguliavimas:

Semaglutidas yra naujas GLP-1 receptorių agonistas (GLP-1RA). Jo pagrindinis mechanizmas yra pažaboti potraukį maistui slopinant apetitą, mažinant pirmenybę riebiems maisto produktams ir moduliuojant pagumburio maitinimo centrą, kad sumažėtų maisto suvartojimas. Tai taip pat padidina sotumo jausmą, lėtina skrandžio ištuštinimą ir sumažina virškinimo trakto judrumą, todėl sumažėja svoris. Šis svorio mažinimas padidina jautrumą insulinui ir padeda reguliuoti gliukozės kiekį kraujyje ^[3] . Semaglutidas sukelia graužikų svorio mažėjimą per paskirstytus nervinius kelius. Tyrimai rodo, kad jis veikia smegenų kamieną, pertvaros branduolį ir pagumburį, bet neperžengia kraujo ir smegenų barjero. Vietoj to, jis sąveikauja su smegenimis per aplinkinius organus ir skilvelių proksimalines sritis. Semaglutidas aktyvuoja c-Fos dešimtyje smegenų sričių, įskaitant užpakalines smegenų sritis, į kurias tiesiogiai nukreipta, ir antrines sritis, tokias kaip šoninis parabrachialinis branduolys be tiesioginės GLP-1R sąveikos. Automatinės analizės rodo, kad aktyvacija apima šoninius parabrachialinius branduolio neuronus, kontroliuojančius valgio nutraukimą ir taip reguliuojančius gliukozės kiekį kraujyje ^[4] .

Virškinimo trakto reguliavimas:

Semaglutidas veikia GLP-1 receptorius žarnyne, naudodamas klajoklio nervo kelią, kad moduliuotų virškinimo trakto motoriką. Jis slopina antralių susitraukimus, stiprina pylorinio sfinkterio įtampą ir pailgina maisto susilaikymą skrandyje, atitolina patekimą į dvylikapirštę žarną ir užkerta kelią gliukozės šuoliams po valgio, todėl lygis tampa stabilesnis ^[5] . Be to, Semaglutidas veikia centrinius GLP-1 receptorius, ypač pagumburio arkiniuose ir paraventrikuliniuose branduoliuose. Jis slopina apetitą skatinančius veiksnius, tokius kaip neuropeptidas Y (NPY) ir su agouti susijęs baltymas (AgRP), o aktyvina proopiomelanokortino (POMC) neuronus, kad padidėtų alfa melanocitus stimuliuojančio hormono (α-MSH) sekrecija ^[5] . Šie veiksmai sukelia sotumo jausmą, mažina alkį ir maisto suvartojimą, padeda kontroliuoti svorį ir netiesiogiai gerina gliukozės kiekio kraujyje kontrolę.

Širdies ir kraujagyslių apsauga:

Semaglutidas skatina azoto oksido (NO) ir kitų kraujagysles plečiančių medžiagų išsiskyrimą iš kraujagyslių endotelio ląstelių, o tai pagerina vazodilataciją ir kraujotaką. Jis taip pat slopina uždegimą ir oksidacinį stresą, mažina endotelio pažeidimus ir aterosklerozės riziką. Mažindamas apetitą ir maisto suvartojimą, jis padeda numesti svorio, gerina lipidų apykaitą, mažina trigliceridų ir mažo tankio lipoproteinų cholesterolio (MTL-C) kiekį bei padidina didelio tankio lipoproteinų cholesterolio (DTL-C) kiekį. Be to, jis gali pagerinti kraujospūdį, nes moduliuoja inkstų hemodinamiką ir neuroendokrininę funkciją, mažina hipertenzijos riziką ir širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnius ^[6] .

Semaglutidas ir transkripcijos reguliavimas WAT konversija į GPGB ir GPGB aktyvinimas.

Šaltinis: PubMed ^[13]

Pagrindiniai eksperimentai ir tyrimai

Kalbant apie cheminės struktūros projektavimą ir optimizavimą, semaglutido projektavimo metu buvo priimtas grįžtamojo prisijungimo prie albumino metodas, siekiant pailginti vaisto veikimo trukmę. Nustačius optimalų riebalų rūgščių ir jungčių derinį, buvo maksimaliai padidintas gebėjimas prisijungti prie albumino, išlaikant GLP-1 receptoriaus (GLP-1R) veiksmingumą (Knudsen LB, 2019).

Kalbant apie vaistų vartojimą, semaglutidas turi puikų svorio mažinimo poveikį. Semaglutidas yra į gliukagoną panašus peptido-1 receptorių agonistas (GLP-1 RA), kurio pusinės eliminacijos laikas yra ilgas, todėl galima kas savaitę švirkšti po oda. Jo svorio metimo poveikis yra nepaprastas. Pacientams, sergantiems 2 tipo metabolizmu (T2DM), kas savaitę po oda švirkščiama semagliutido atrodo veiksmingesnė svorio netekimui nei kitos savaitės GLP-1RA. II fazės dozės nustatymo tyrime, kuriame dalyvavo nutukę pacientai, neturintys T2DM, vieną kartą per dieną po oda švirkščiamas semagliutidas buvo veiksmingesnis svorio netekimui nei placebas ir 3,0 mg liragliutido kartą per parą. Šiame tyrime semagliutido sukeltas svorio netekimas viršijo Europos vaistų agentūros (EMA) ir JAV maisto ir vaistų administracijos (FDA) nustatytą vaistų nuo nutukimo standartą, be saugumo problemų, o tai rodo, kad vieną kartą per dieną po oda švirkščiamas semagliutidas gali būti būsimu svorio mažinimo vaistu ^[7] .

Semaglutidas gali pagerinti širdies veiklą ir yra naudojamas širdies ir kraujagyslių ligoms gydyti. Paskelbti STEP-HFpEF tyrimo rezultatai, kurių metu didelės dozės antidiabetinis į gliukagoną panašus peptidas 1 agonistas semagliutidas reikšmingai pagerino širdies nepakankamumo simptomus su išsaugota išstūmimo frakcija (HFpEF) ir sumažino N-galo pro-B tipo natriuretinio peptido (NT-proBNP) kiekį. Tyrimo metu buvo patikrintas ūminio gydymo semaglutidu poveikis izoliuotoms žmogaus dešiniųjų prieširdžių trabekulėms ir nustatyta, kad semaglutidas, priklausomai nuo dozės, daugiau nei tris kartus padidino žmogaus prieširdžių trabekulių įtampą, nepadidindamas aritmijų tendencijos. Šis poveikis greičiausiai atsiranda dėl padidėjusio sarkoplazminio tinklo Ca2+ pasisavinimo. Širdies nepakankamumu sergančių pacientų gydymas didelėmis semagliutido dozėmis gali pagerinti prieširdžių funkciją ir taip palengvinti simptomus ^[8] .

Semaglutidas tiriamas nealkoholinio steatohepatito (NASH) gydymui. Jo racionalus dizainas labai padėjo pagerinti gliukozės kiekio kraujyje kontrolę, svorį, kraujospūdį, lipidus, β-ląstelių funkciją ir širdies ir kraujagyslių sistemą pacientams, kurių metabolizmas 2 tipo. Be to, geriamosios semaglutido formulės sukūrimas gali suteikti papildomos naudos pacientams, kalbant apie atitikimą gydymui ^[9] .

Semaglutidų svorio metimo poveikio skirtumai įvairiose populiacijose

Svorio metimo poveikis suaugusiesiems, sergantiems širdies ir kraujagyslių ligomis, antsvoriu ar nutukimu be metabolizmo: 

SELECT kardiovaskulinių baigčių tyrime semaglutidas sumažino pagrindinių nepageidaujamų kardiovaskulinių reiškinių (MACE) skaičių 20 % 17 604 suaugusiems, sergantiems širdies ir kraujagyslių ligomis, turintiems antsvorio ar nutukimo ir neturintiems metabolizmo ^[10] . Šioje iš anksto nurodytoje analizėje mokslininkai ištyrė semagliutido poveikį svoriui, antropometriniams rezultatams, saugai ir toleravimui pagal pradinį kūno masės indeksą (KMI). Pacientų, vartojusių semaglutidą, svoris nuolat mažėjo 65 savaites ir išliko iki 4 metų. 208 savaitę semaglutidas žymiai labiau sumažino vidutinį svorį (-10,2%), juosmens apimtį (-7,7 cm) ir juosmens ir ūgio santykį (-6,9%), palyginti su placebu (-1,5%, -1,3 cm ir -1,0%); visi palyginimai buvo statistiškai reikšmingi. Semaglutidas buvo susijęs su mažiau rimtų nepageidaujamų reiškinių kiekvienai KMI kategorijai (nuo 30 iki <35, 35 iki <40 ir ≥40 kg/m⊃2); 50,48, 49,66, 52,73 ir 60,85, vartojant placebą, buvo susijęs su padidėjusiu bandomojo produkto vartojimo nutraukimo dažniu, kuris didėjo mažėjant KMI kategorijoms.

Svorio netekimo poveikis nutukusiems ar antsvorį turintiems asmenims be metabolizmo:  

Sistemingoje apžvalgoje buvo įvertintas semagliutido veiksmingumas ir saugumas nutukusiems arba antsvorio neturintiems asmenims, neturintiems metabolizmo ^[11] . Šioje apžvalgoje apibendrinti kelių klinikinių tyrimų rezultatai, pabrėžiant semaglutido poveikį svorio metimui, medžiagų apykaitos parametrams ir bendriems sveikatos rezultatams. Išvados parodė, kad semaglutidas buvo susijęs su reikšmingu svorio kritimu ir su nutukimu susijusių sveikatos rodiklių pagerėjimu, o tai rodo, kad jis gali būti vertinga nutukusių pacientų gydymo galimybė. 

Svorio netekimo poveikis diabetu nesergantiems pacientams (įrodymai iš kelių RCT): 

Keturi atsitiktinių imčių kontroliuojami tyrimai (RCT), kuriuose dalyvavo pacientai, kurių pradinis svoris buvo 96–105 kg, kas savaitę įvertino 2,4 mg poodinio semagliutido ir gyvenimo būdo intervencijas (konsultavimas, dieta, fizinis aktyvumas) svorio mažinimui ^[12] . Vienas diabetu nesergančių pacientų RCT (N = 1 961) pranešė, kad po 68 savaičių svorio sumažėjo 15 % (15 kg), palyginti su 2 % (3 kg), vartojant placebą (statistiškai reikšminga). Pacientų, kuriems pavyko numesti svorio ≥5 %, dalis buvo 86 %, palyginti su 32 % (gydymui reikalingas skaičius [NNT] = 2), o ≥10 % svorio netekimas buvo 69 %, palyginti su 12 % (NNT = 2). Svorio kritimas sustojo ~ 60 savaičių. Virškinimo trakto nepageidaujami reiškiniai (AE) pasireiškė 74 %, palyginti su 48 % (skaičius, reikalingas pakenkti [NNH] = 3). Nutraukimas dėl nepageidaujamų reiškinių buvo 7 %, palyginti su 3 % (NNH = 25). Panašūs rezultatai buvo pastebėti ir kitoje RCT su intensyvia gyvenimo būdo intervencija (N = 611): semaglutidas sumažino 16 % (17 kg), palyginti su 6 % (6 kg) svorio. Atliekant dozių tyrimo RCT pacientams, nesergantiems cukriniu diabetu (N = 1 210), kas savaitę vartojami 2,4 mg semagliutido, 1,0 mg semagliutido arba placebo po 68 savaičių vidutiniškai sumažėjo 10%, 7% ir 3%. ≥5 % svorio netekimas buvo 69 % (2,4 mg), 57 % (1,0 mg) ir 29 % (placebas). 2,4 mg ir 1,0 mg NNT = 9. Skirtingų dozių AE profiliai buvo panašūs. Svorio palaikymo RCT (N = 803) metu diabetu nesergantys dalyviai 20 savaičių kas savaitę vartojo 2,4 mg semagliutido, tada buvo atsitiktinai suskirstyti ir toliau vartoti semaglutidą arba pereiti prie placebo. Po 48 savaičių nuolatiniai semagliutido vartotojai prarado 8%, o placebo vartoję 7%. 

Apibendrinant galima pasakyti, kad semaglutidas yra GLP-1 receptorių agonistas, turintis kelių domenų taikymo reikšmę. Metabolizmo gydymo metu jis jungiasi prie GLP-1 receptorių, skatindamas insulino sekreciją ir slopindamas gliukagono išsiskyrimą, veiksmingai kontroliuojant gliukozės kiekį kraujyje ir suteikiant svarbią gydymo galimybę pacientams, sergantiems 2 tipo metabolizmu. Nutukimo gydymo srityje semaglutidas gali žymiai sumažinti energijos suvartojimą pasitelkdamas tokius mechanizmus kaip centrinis apetito slopinimas ir uždelstas skrandžio ištuštinimas, padėdamas nutukusiems pacientams numesti svorio ir pagerinti jų medžiagų apykaitą. Be to, semaglutidas gali būti pritaikytas širdies ir kraujagyslių ligų prevencijai ir gydymui, o jo širdies ir kraujagyslių rizikos veiksnių gerinimas siūlo naują požiūrį į širdies ir kraujagyslių įvykių dažnio mažinimą. Semagliutido atsiradimas ne tik praturtina susijusių ligų gydymo metodus, bet ir suteikia naujų vilčių pagerinti pacientų gyvenimo kokybę ir sveikatą.

Apie Autorius

Visą aukščiau paminėtą medžiagą ištyrė, redagavo ir sudarė „Cocer Peptides“.

Mokslinio žurnalo autorius

Hegneris P yra Regensburgo universiteto mokslininkas. Jo darbas apima chemiją, širdies ir kraujagyslių sistemą ir kardiologiją. Chemijoje jis tiria reakcijas, susijusias su širdies ir kraujagyslių sveikata. Širdies ir kraujagyslių sistemos tyrimuose jis tiria širdies ir kraujagyslių funkcijas, siekdamas terapinių įžvalgų. Jo kardiologiniai tyrimai yra skirti širdies ligų prevencijai, diagnostikai ir gydymui.

Hegnerio indėlis yra reikšmingas. Jo cheminės įžvalgos paskatino naujų širdies ir kraujagyslių vaistų kūrimą. Jo darbas su širdies ir kraujagyslių mechanizmais pagerino širdies ir kraujagyslių ligų supratimą. Klinikiniu požiūriu jo tyrimai pagerino širdies ligų valdymą, padidino pacientų priežiūros standartus. Apskritai, Hegnerio daugiadisciplinis požiūris praturtina širdies ir kraujagyslių mediciną, suteikdamas vilties sumažinti ligų naštą ir geresnius pacientų rezultatus. Hegneris P yra nurodytas citatos nuorodoje [8].

▎ Atitinkamos citatos

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. Semaglutid: nauja aušra diabetikams [J]. Pakistano medicinos asociacijos žurnalas, 2023, 73 (3): 721.DOI: 10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X ir kt. Struktūrinės įžvalgos apie GLP-1R aktyvavimą mažos molekulės agonisto [J]. Cell Research, 2020, 30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Geriamasis semaglutidas, pirmasis nurijamas į gliukagoną panašus peptido-1 receptorių agonistas: ar tai gali būti stebuklinga 2 tipo metabolizmo kulka?[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021, 22(18).DOI: 10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ ir kt. Semaglutidas sumažina graužikų kūno svorį per paskirstytus nervinius kelius [J]. Jci Insight, 2020, 5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Iš žarnyno ir smegenų gauto gliukagono tipo peptido-1 ir jo receptorių agonisto neuroninis poveikis [J]. Journal of Metabolism Investigation, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryanas DH, Lingvay I, Colhoun HM ir kt. Semaglutido poveikis širdies ir kraujagyslių sistemos rezultatams žmonėms, turintiems antsvorio ar nutukimo (SELECT) Loginis pagrindas ir dizainas [J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Christou GA, Katsiki N, Blundell J ir kt. Semaglutidas kaip perspektyvus vaistas nuo nutukimo [J]. Obesity Reviews, 2019, 20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[8] Hegneris P, Seitzas S, Schopka S ir kt. Semaglutidas pagerina susitraukimo funkciją izoliuotame žmogaus atriume [J]. Europos širdies žurnalas, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[9] Knudsen LB, Lau J. Liraglutido ir semaglutido atradimas ir plėtra[J]. Endokrinologijos ribos, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J ir kt. Ilgalaikis semagliutido svorio mažinimo poveikis nutukimui be metabolizmo SELECT tyrime [J]. Gamtos medicina, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS ir kt. Semaglutido poveikis asmenims, turintiems nutukimą arba antsvorį be metabolizmo [J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Ojeniran M, Dube B, Paige A ir kt. Semaglutidas svorio metimui[J]. Kanados šeimos gydytojas, 2021,67(11):842.DOI:10.46747/cfp.6711842.

[13] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Semaglutido [J] veikimo mechanizmo dėmesys. Current Issues in Molecular Biology, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

VISI ŠIOJE SVETAINĖJE PATEIKTI STRAIPSNIAI IR PRODUKTŲ INFORMACIJA SKIRTAS TIK INFORMACIJOS SKLEIDIMO IR ŠVIETIMO TIKSLAMS.  

Šioje svetainėje pateikti produktai yra skirti tik in vitro tyrimams. In vitro tyrimai (lot. *in glass*, reiškiantys stikliniuose induose) atliekami už žmogaus kūno ribų. Šie produktai nėra vaistai, jų nepatvirtino JAV maisto ir vaistų administracija (FDA), todėl jų negalima naudoti siekiant užkirsti kelią, gydyti ar išgydyti bet kokią sveikatos būklę, ligą ar negalavimą. Įstatymai griežtai draudžia bet kokia forma įnešti šiuos produktus į žmogaus ar gyvūno organizmą.