|
1 комплет (10 вијали)
| Количина: | |
|---|---|
▎ Семаглутидна структура
Извор: PubChem |
Секвенца: His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys (Aeea-Aeea-γ-glu-octadecanedioic)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH Молекуларна формула: C 187H 291N 45O59 Молекуларна тежина: 4114 g/mol CAS број: 910463-68-2 PubChem CID: 56843331 Синоними: Рибелсус; Оземпик; Вегови |
▎ Семаглутидско истражување
Која е истражувачката позадина на Семаглутид?
Семаглутид е аналог на пептид-1 (GLP-1) сличен на човечки глукагон, кој припаѓа на класата на лекови агонисти на рецепторот GLP-1. GLP-1 е природен хормон кој се излачува од цревните клетки после јадење, кој го промовира лачењето на инсулин и го инхибира лачењето на глукагон за да го регулира нивото на гликоза во крвта. Развојот на Семаглутид потекнува од длабинско истражување на физиолошките функции на GLP-1. GLP-1 има краток полуживот во телото, околу 1-2 минути, бидејќи лесно се разградува од ензимите дипептидил пептидаза-4 (DPP-4) во телото. За да се надмине ова ограничување, научниците ја модифицираа структурата на GLP-1, воведувајќи специфични замени на аминокиселини и додавајќи заштитни групи за да ја подобрат неговата отпорност на ензимите DPP-4, а со тоа да го продолжат неговото времетраење на дејството во телото [1] . Во структурата на Семаглутид, аланин на позиција 8 се заменува со α-аминоизобутерна киселина (Aib), која не само што ја подобрува стабилноста на лекот, туку и ја подобрува неговата врзувачка сила со GLP-1 рецепторите [2] . Уникатен страничен синџир на масни киселини се додава на Ц-крајот на Семаглутид, кој е поврзан со остаток од лизин преку γ-глутамин, дополнително продолжувајќи го полуживотот на лекот и дозволувајќи му да се инјектира еднаш неделно или да се зема орално еднаш дневно [1] . Семаглутид првично беше развиен врз основа на истражување и модификација на природниот GLP-1, со цел да обезбеди поефективен третман за пациенти со метаболизам тип 2 [1, 2] . Преку овие структурни оптимизации, Семаглутид не само што ја задржува физиолошката активност на GLP-1, туку и значително ги подобрува неговите фармакокинетски својства, станувајќи агонист на рецепторот со долго дејство на GLP-1 со важна клиничка вредност. Развојот на Семаглутид е значајно достигнување, што носи нови опции за третман за пациенти со метаболизам тип 2. Со оптимизирање на структурата на природниот GLP-1, тој го надминува ограничувањето на неговиот краток полуживот и ја подобрува стабилноста на лекот и времетраењето на дејството.
Кој е механизмот на дејство на Семаглутид?
Семаглутид е агонист на рецепторот на пептид-1 (GLP-1) сличен на глукагон со долго дејство, а неговиот механизам на дејство главно се постигнува преку следниве аспекти:
Регулација на гликоза во крвта:
Семаглутид е нов агонист на рецепторот на GLP-1 (GLP-1RA). Нејзиниот примарен механизам е да ја спречи желбата за храна со инхибиција на апетитот, намалување на претпочитањето за храна со висока содржина на масти и модулирање на центарот за хранење на хипоталамусот за да го намали внесот на храна. Исто така, ја зголемува ситоста, го одложува празнењето на желудникот и ја намалува гастроинтестиналната подвижност, со што се постигнува губење на тежината. Ова намалување на тежината ја подобрува чувствителноста на инсулин и помага во регулирањето на нивото на гликоза во крвта [3] . Семаглутид предизвикува губење на тежината кај глодарите преку дистрибуирани нервни патишта. Студиите покажуваат дека делува на мозочното стебло, септалното јадро и хипоталамусот, но не ја преминува крвно-мозочната бариера. Наместо тоа, тој комуницира со мозокот преку циркувентрикуларните органи и вентрикуларно-проксималните области. Семаглутид го активира c-Fos во десет мозочни региони, вклучувајќи ги областите на задниот мозок директно насочени и секундарните региони како што е латералното парабрахијално јадро без директна интеракција GLP-1R. Автоматските анализи сугерираат дека активирањето вклучува латерално парабрахијално јадро неврони кои го контролираат прекинот на оброците, со што ја регулираат гликозата во крвта [4] .
Регулација на гастроинтестиналниот тракт:
Семаглутид делува на GLP-1 рецепторите во цревата, користејќи ја патеката на вагусниот нерв за да ја модулира гастроинтестиналната подвижност. Ги потиснува антралните контракции, ја зајакнува тензијата на пилоричниот сфинктер и го продолжува задржувањето на храната во желудникот, одложувајќи го влезот во дуоденумот и спречувајќи ги скоковите на гликозата во крвта после јадење, што доведува до постабилни нивоа [5] . Дополнително, Семаглутид влијае на централните GLP-1 рецептори, особено во хипоталамичните лачни и паравентрикуларните јадра. Ги инхибира факторите кои го стимулираат апетитот, како што се неуропептидот Y (NPY) и протеинот поврзан со агути (AgRP), додека ги активира невроните на проопиомеланокортин (POMC) за да го зајакне лачењето на алфа-меланоцит-стимулирачкиот хормон (α-MSH) [5] . Овие дејства предизвикуваат ситост, го намалуваат гладот и го намалуваат внесот на храна, помагајќи во управувањето со тежината и индиректно ја подобруваат контролата на гликозата во крвта.
Кардиоваскуларна заштита:
Семаглутид го промовира ослободувањето на азотен оксид (NO) и други вазодилататори од васкуларните ендотелијални клетки, подобрувајќи ја вазодилатацијата и протокот на крв. Исто така, го инхибира воспалението и оксидативниот стрес, намалувајќи го ендотелијалното оштетување и ризикот од атеросклероза. Со ограничување на апетитот и внесот на храна, помага при слабеење, го подобрува метаболизмот на липидите, ги намалува триглицеридите и липопротеинскиот холестерол со ниска густина (LDL-C) и го зголемува липопротеинскиот холестерол со висока густина (HDL-C). Покрај тоа, може да има корист од крвниот притисок со модулирање на бубрежната хемодинамика и невроендокрината функција, намалување на ризикот од хипертензија и намалување на факторите на ризик од кардиоваскуларни болести [6] .
Семаглутид и транскрипциона регулација на конверзија од WAT во BAT и активирање на BAT.
Извор: PubMed [13]
Клучни експерименти и истражувања
Во однос на дизајнот и оптимизацијата на хемиската структура, при дизајнирањето на семаглутид, беше усвоен метод на реверзибилно врзување за албумин за да се продолжи времетраењето на дејството на лекот. Со одредување на оптималната комбинација на масни киселини и поврзувачи, капацитетот за врзување со албуминот беше максимизиран додека се одржуваше ефикасноста на рецепторот GLP-1 (GLP-1R) (Knudsen LB, 2019).
Во однос на примената на лекот, семаглутидот има супериорни ефекти за губење на тежината. Семаглутид е агонист на рецепторот на пептид-1 сличен на глукагон (GLP-1 RA) со долг полуживот на елиминација, овозможувајќи неделна субкутана инјекција. Неговиот ефект на губење на тежината е извонреден. Кај пациенти со метаболизам тип 2 (T2DM), неделната субкутана инјекција на семаглутид изгледа поефикасна за губење на тежината од другите неделни GLP-1RA. Во фаза II испитување за наоѓање доза за дебели пациенти без Т2ДМ, субкутаната инјекција на семаглутид еднаш дневно била поефикасна за губење на тежината отколку плацебо и 3,0 mg лираглутид еднаш дневно. Слабеењето предизвикано од семаглутид во оваа студија го надмина стандардот за лекови против дебелина поставен од Европската агенција за лекови (EMA) и Американската агенција за храна и лекови (FDA), без безбедносни проблеми, што укажува дека еднаш дневно субкутано инјектирање на семаглутид има потенцијал да биде иден лек за губење на тежината [7] .
Семаглутид може да ја подобри срцевата функција и се користи за третман на кардиоваскуларни заболувања. Беа објавени резултатите од испитувањето STEP-HFpEF, во кое високите дози на антидијабетичен агонист на пептид 1 семаглутид, сличен на глукагон, значително ги подобрија симптомите на срцева слабост со зачувана ејекциона фракција (HFpEF) и намалени нивоа на натриуретичен пептид на N-терминалниот про-B-тип (NT-proBN). Студијата го тестираше ефектот на акутниот третман со семаглутид на изолирани човечки десни атријални трабекули и откри дека семаглутидот ја зголемува тензијата на човечките атријални трабекули за повеќе од три пати на начин зависен од дозата, без зголемување на тенденцијата за аритмии. Овој ефект најверојатно се должи на зголеменото навлегување на Ca2+ од саркоплазматскиот ретикулум. Третманот со високи дози на семаглутид кај пациенти со срцева слабост може да ја подобри атријалната функција и на тој начин да ги ублажи симптомите [8] .
Семаглутид се проучува за третман на безалкохолен стеатохепатитис (NASH). Неговиот рационален дизајн даде голем придонес за подобрување на контролата на гликозата во крвта, тежината, крвниот притисок, липидите, функцијата на β-клетките и кардиоваскуларниот систем кај пациенти со метаболизам тип 2. Покрај тоа, развојот на орална формулација на семаглутид може да понуди дополнителни придобивки за пациентите во однос на усогласеноста со третманот [9] .
Разлики во ефектите на семаглутид за губење на тежината кај популациите
Ефекти на губење на тежината кај возрасни со постојни кардиоваскуларни заболувања, прекумерна тежина или дебелина без метаболизам:
Во испитувањето за кардиоваскуларни исходи SELECT, семаглутидот ги намали големите несакани кардиоваскуларни настани (MACE) за 20% кај 17.604 возрасни со постоечки кардиоваскуларни болести, прекумерна тежина или дебелина и без метаболизам [10] . Во оваа претходно специфицирана анализа, истражувачите ги испитуваа ефектите на семаглутидот врз тежината, антропометриските резултати, безбедноста и подносливоста според основниот индекс на телесна маса (БМИ). Пациентите кои примале семаглутид доживеале одржливо губење на тежината во текот на 65 недели, кое траело до 4 години. Во 208-та недела, семаглутидот доведе до значително поголеми просечни намалувања на тежината (-10,2%), обемот на половината (-7,7 см) и односот на половината до висината (-6,9%) во споредба со плацебото (-1,5%, -1,3 см и -1,0%, соодветно; сите споредби беа статистички значајни за губење на тежината кај сите жени. етнички припадности, типови на тело и региони Семаглутидот беше поврзан со помалку сериозни несакани дејства За секоја категорија на БМИ (<30, 30 до <35, 35 до <40 и ≥40 kg/m²), семаглутидот имаше пониски стапки на сериозни несакани настани (настани на 100, 3, 3, 3.2. 47,06 наспроти 50,48, 49,66, 52,73 и 60,85 за плацебо беше поврзан со зголемени стапки на прекин на пробните производи, кои се зголемија со намалувањето на категориите на БМИ Во студијата SELECT, семаглутидот предизвика значително намалување на телесната тежина во однос на 2 недели. 4 години.
Ефекти на губење на тежината кај дебели или со прекумерна тежина поединци без метаболизам:
Систематски преглед ја проценуваше ефикасноста и безбедноста на семаглутидот кај дебели или со прекумерна тежина индивидуи без метаболизам [11] . Овој преглед ги синтетизираше резултатите од повеќе клинички испитувања, нагласувајќи го влијанието на семаглутидот врз губењето на тежината, метаболичките параметри и севкупните здравствени резултати. Наодите покажаа дека семаглутидот е поврзан со значително губење на тежината и подобрувања во здравствените метрики поврзани со дебелината, што укажува на неговиот потенцијал како вредна опција за третман за дебели пациенти.
Ефекти на губење на тежината кај пациенти кои не се дијабетичари (доказ од повеќекратни RCTs):
Четири рандомизирани контролирани испитувања (RCTs) кои вклучуваат пациенти со основна тежина од 96-105 kg, евалуирани неделно 2,4 mg поткожен семаглутид плус интервенции во животниот стил (советување, диета, физичка активност) за губење на тежината [12] . Еден RCT кај недијабетични пациенти (N = 1.961) пријавил просечно губење на тежината од 15% (15 kg) наспроти 2% (3 kg) со плацебо по 68 недели (статистички значајно). Процентот на пациенти кои постигнале ≥5% губење на тежината беше 86% наспроти 32% (број потребен за лекување [NNT] = 2) и ≥10% губење на тежината беше 69% наспроти 12% (NNT = 2). Слабеењето се зголеми на ~ 60 недели. Гастроинтестинални несакани дејства (АЕ) се случиле кај 74% наспроти 48% (број кој е потребен за да се наштети [NNH] = 3). Прекинувањето поради АЕ беше 7% наспроти 3% (NNH = 25). Слични резултати беа забележани во друг RCT со интензивна интервенција во животниот стил (N = 611): семаглутид предизвика 16% (17 kg) наспроти 6% (6 kg) губење на тежината. Во RCT со дози-истражување кај недијабетични пациенти (N = 1.210), неделно 2,4 mg семаглутид, 1,0 mg семаглутид или плацебо дадоа просечно губење на тежината од 10%, 7% и 3% по 68 недели. Пропорциите што постигнаа ≥5% губење на тежината беа 69% (2,4 mg), 57% (1,0 mg) и 29% (плацебо). За 2,4 mg наспроти 1,0 mg, NNT = 9. Профилите на AE беа слични во дозите. Во RCT за одржување на тежината (N = 803), учесниците кои не се дијабетичари добивале 2,4 mg семаглутид неделно во тек на 20 недели, а потоа биле рандомизирани за да продолжат со семаглутид или да се префрлат на плацебо. По 48 недели, континуираните корисници на семаглутид изгубија 8% наспроти корисниците на плацебо кои добија 7%.
Накратко, семаглутид е агонист на рецепторот на GLP-1 со вредност на примена на повеќе домени. Во третманот на метаболизмот, тој се врзува за GLP-1 рецепторите за да го промовира лачењето на инсулин и да го инхибира ослободувањето на глукагон, ефикасно контролирајќи ги нивоата на гликоза во крвта и обезбедувајќи значајна опција за третман за пациенти со метаболизам од тип 2. Во областа на третман на дебелината, семаглутидот може значително да го намали внесот на енергија преку механизми како што се централно потиснување на апетитот и одложено празнење на желудникот, помагајќи им на дебелите пациенти да изгубат тежина и да го подобрат нивниот метаболички статус. Дополнително, семаглутидот покажува потенцијални изгледи за примена во превенција и третман на кардиоваскуларни болести, а неговото подобрување на кардиоваскуларните ризик фактори нуди нов пристап за намалување на инциденцата на кардиоваскуларни настани. Појавата на семаглутид не само што ги збогатува методите на лекување на сродни болести, туку и носи нова надеж за подобрување на квалитетот на животот и здравјето на пациентите.
За авторот
Горенаведените материјали се сите истражени, уредени и составени од Cocer Peptides.
Научен весник Автор
Хегнер П е истражувач на Универзитетот во Регенсбург. Неговата работа опфаќа хемија, кардиоваскуларен систем и кардиологија. Во Хемија, тој ги истражува реакциите поврзани со кардиоваскуларното здравје. Во студиите за кардиоваскуларниот систем, тој ги испитува функциите на срцето и крвните садови, барајќи терапевтски увиди. Неговото истражување за кардиологија се фокусира на превенција, дијагноза и третман на срцеви заболувања.
Придонесите на Хегнер се значајни. Неговите хемиски сознанија поттикнаа развој на нови кардиоваскуларни лекови. Неговата работа на механизмите на срцето и крвните садови го подобри разбирањето на кардиоваскуларните болести. Клинички, неговото истражување го подобри управувањето со срцевите заболувања, подигајќи ги стандардите за грижа за пациентите. Севкупно, мултидисциплинарниот пристап на Хегнер ја збогатува кардиоваскуларната медицина, нудејќи надеж за намален товар на болеста и подобри резултати на пациентите. Хегнер П е наведен во референцата за цитирање [8].
