Semaglutid 5mg

▎ מבנה Semaglutid

מקור: PubChem

רצף: His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys (Aeea-Aeea-γ-glu-octadecanedioic)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH נוסחה מולקולרית: C 187H 291N 45O59 משקל מולקולרי: 4114 גרם/מול מספר CAS: 910463-68-2 PubChem CID: 56843331 מילים נרדפות: ריבלסוס; אוזמפיק; Wegovy

▎ מחקר סמגלוטי

מהו הרקע המחקרי של Semaglutid?

Semaglutid הוא אנלוג של פפטיד-1 (GLP-1) דמוי-גלוקגון אנושי, השייך לקבוצת התרופות האגוניסטים לקולטן GLP-1. GLP-1 הוא הורמון טבעי המופרש על ידי תאי המעי לאחר אכילה, המעודד הפרשת אינסולין ומעכב הפרשת גלוקגון כדי לווסת את רמות הגלוקוז בדם. הפיתוח של Semaglutid מקורו במחקר מעמיק על התפקודים הפיזיולוגיים של GLP-1. ל-GLP-1 זמן מחצית חיים קצר בגוף, כ-1-2 דקות, מכיוון שהוא מתפרק בקלות על ידי אנזימים דיפפטידיל פפטידאז-4 (DPP-4) בגוף. כדי להתגבר על מגבלה זו, מדענים שינו את המבנה של GLP-1, הכניסו תחליפי חומצות אמינו ספציפיות והוסיפו קבוצות הגנה כדי לשפר את עמידותו לאנזימי DPP-4, ובכך האריכו את משך פעולתו בגוף ^[1] . במבנה של Semaglutid, האלנין בעמדה 8 מוחלף בחומצה α-aminoisobutyric (Aib), אשר לא רק משפרת את יציבות התרופה אלא גם מגבירה את כוח הקישור שלה עם קולטני GLP-1 ^[2] . שרשרת צד ייחודית של חומצות שומן מתווספת לקצה ה-C של Semaglutid, המחובר לשארית ליזין באמצעות γ-גלוטמין, מה שמאריך עוד יותר את זמן מחצית החיים של התרופה ומאפשר להזריק פעם בשבוע או ליטול דרך הפה פעם ביום ^[1] . Semaglutid פותחה בתחילה על בסיס מחקר ושינוי של GLP-1 טבעי, במטרה לספק טיפול יעיל יותר לחולים עם סוכרת מסוג 2 ^{[1, 2]} . באמצעות אופטימיזציות מבניות אלו, Semaglutid לא רק שומר על הפעילות הפיזיולוגית של GLP-1 אלא גם משפר משמעותית את התכונות הפרמקוקינטיות שלו, והופך לאגוניסט לקולטן GLP-1 בעל ערך קליני חשוב. הפיתוח של Semaglutid הוא הישג משמעותי, המביא אפשרויות טיפול חדשות לחולים עם סוכרת מסוג 2. על ידי ייעול המבנה של ה-GLP-1 הטבעי, הוא מתגבר על מגבלה של זמן מחצית החיים הקצר שלו ומשפר את יציבות התרופה ומשך פעולתה.

 

מהו מנגנון הפעולה של Semaglutid?

Semaglutid הוא אגוניסט קולטן ל-GLP-1 דמוי גלוקגון טווח ארוך, ומנגנון הפעולה שלו מושג בעיקר באמצעות ההיבטים הבאים:

ויסות רמת הגלוקוז בדם:

Semaglutid הוא אגוניסט חדש לקולטן GLP-1 (GLP-1RA). המנגנון העיקרי שלו הוא לרסן את התשוקה למזון על ידי עיכוב התיאבון, הפחתת העדפה למזונות עתירי שומן, ושינוי מרכז ההזנה ההיפותלמוס כדי להפחית את צריכת המזון. זה גם מגביר את השובע, מעכב את ריקון הקיבה ומפחית את תנועתיות מערכת העיכול, ובכך משיג ירידה במשקל. הפחתת משקל זו מגבירה את הרגישות לאינסולין ומסייעת לווסת את רמות הגלוקוז בדם ^[3] . Semaglutid גורם לירידה במשקל במכרסמים דרך מסלולים עצביים מבוזרים. מחקרים מראים שהוא פועל על גזע המוח, גרעין המחיצה וההיפותלמוס אך אינו חוצה את מחסום הדם-מוח. במקום זאת, הוא מקיים אינטראקציה עם המוח דרך איברים circumventricular ואזורים חדרים-פרוקסימליים. Semaglutid מפעיל את c-Fos בעשרה אזורי מוח, כולל אזורים במוח האחורי הממוקדים ישירות ואזורים משניים כמו הגרעין הפרברכיאלי לרוחב ללא אינטראקציה ישירה של GLP-1R. ניתוחים אוטומטיים מצביעים על כך שהפעלה כרוכה בתאי עצב של גרעין פר-ברכיאלי לרוחב השולטים על סיום הארוחה, ובכך מווסתים את רמת הגלוקוז בדם ^[4] .

ויסות מערכת העיכול:

Semaglutid פועל על קולטני GLP-1 במעיים, תוך שימוש במסלול עצב הוואגוס כדי לווסת את תנועתיות מערכת העיכול. הוא מדכא התכווצויות אנטראליות, מחזק את מתח הסוגר הפילורי, ומאריך את שימור המזון בקיבה, עיכוב כניסת התריסריון ומונע עליות גלוקוז בדם לאחר הארוחה, מה שמוביל לרמות יציבות יותר ^[5] . בנוסף, Semaglutid משפיע על קולטני GLP-1 מרכזיים, במיוחד בגרעינים הקשתיים והפרה-חדריים של ההיפותלמוס. זה מעכב גורמים מעוררי תיאבון כמו נוירופפטיד Y (NPY) וחלבון קשור לאגוטי (AgRP), תוך הפעלת נוירוני פרואופיומלנוקורטין (POMC) כדי להגביר את הפרשת ההורמון המגרה אלפא-מלנוציטים (α-MSH) ^[5] . פעולות אלו מעוררות שובע, מפחיתות רעב ומקטינות את צריכת המזון, מסייעות בניהול משקל ומשפרות בעקיפין את בקרת הגלוקוז בדם.

הגנה קרדיווסקולרית:

Semaglutid מעודד שחרור של תחמוצת חנקן (NO) ומרחיבי כלי דם אחרים מתאי האנדותל של כלי הדם, משפר את הרחבת כלי הדם וזרימת הדם. זה גם מעכב דלקת ולחץ חמצוני, מפחית נזק אנדותל וסיכון לטרשת עורקים. על ידי בלימת התיאבון וצריכת המזון, הוא מסייע לירידה במשקל, משפר את חילוף החומרים של שומנים, מוריד טריגליצרידים וכולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL-C), ומעלה כולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות גבוהה (HDL-C). יתר על כן, הוא עשוי להועיל ללחץ הדם על ידי אפנון המודינמיקה הכלייתית ותפקוד נוירואנדוקריני, הורדת הסיכון ליתר לחץ דם והפחתת גורמי הסיכון למחלות לב וכלי דם ^[6] .

 

 

סמגלוטייד וויסות תעתיק של המרת WAT ל-BAT והפעלת BAT.

מקור: PubMed ^[13]

ניסויים ומחקרים מרכזיים

מבחינת עיצוב ואופטימיזציה של המבנה הכימי, במהלך תכנון הסמגלוטיד אומצה שיטה של ​​קשירה הפיכה לאלבומין כדי להאריך את משך הפעולה של התרופה. על ידי קביעת השילוב האופטימלי של חומצות שומן ומקשרים, יכולת הקישור לאלבומין הוגדלה תוך שמירה על היעילות על הקולטן GLP-1 (GLP-1R) (Knudsen LB, 2019).

במונחים של יישום תרופות, לסמגלוטיד יש השפעות ירידה במשקל מעולה. Semaglutid הוא אגוניסט קולטן לפפטיד-1 דמוי גלוקגון (GLP-1 RA) עם זמן מחצית חיים ארוך של חיסול, המאפשר הזרקה תת עורית שבועית. השפעת הירידה במשקל שלו יוצאת דופן. בחולים עם סוכרת מסוג 2 (T2DM), הזרקה תת עורית שבועית של semaglutide נראית יעילה יותר לירידה במשקל מאשר GLP-1RAs שבועיים אחרים. בניסוי שלב II למציאת מינון לחולים שמנים ללא T2DM, הזרקה תת עורית פעם יומית של Semaglutide הייתה יעילה יותר לירידה במשקל מאשר פלצבו ו-3.0 מ'ג לירגלוטיד פעם ביום. הירידה במשקל שנגרמה על ידי semaglutide במחקר זה חרגה מהסטנדרט לתרופות נוגדות השמנת יתר שנקבעו על ידי סוכנות התרופות האירופית (EMA) ומנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), ללא בעיות בטיחות, מה שמצביע על כך שלהזרקה תת עורית פעם יומית של semaglutide יש פוטנציאל להיות תרופה עתידית לירידה במשקל ^[7] .

Semaglutid יכול לשפר את תפקוד הלב ומשמש לטיפול במחלות לב וכלי דם. הוכרזו תוצאות ניסוי STEP-HFpEF, שבו מינון גבוה של פפטיד 1 אגוניסט אגוניסט של פפטיד 1 אנטי-סוכרתי שיפר משמעותית את הסימפטומים של אי ספיקת לב עם מקטע פליטה משומר (HFpEF) והפחתת רמות N-termine pro-B-type peptide natriuretic (NT-proBNP). המחקר בדק את ההשפעה של טיפול ב-Semaglutide חריף על טרבקולות פרוזדורים ימניים מבודדות ומצא ש-Semaglutide הגביר את המתח של טרבקולות פרוזדורים אנושיים ביותר מפי שלושה באופן תלוי מינון, מבלי להגביר את הנטייה להפרעות קצב. השפעה זו נובעת ככל הנראה מספיגה מוגברת של Ca2+ ברשת הסרקופלזמה. טיפול סמגלוטידי במינון גבוה בחולי אי ספיקת לב יכול לשפר את תפקוד פרוזדורים ובכך להקל על הסימפטומים ^[8] .

Semaglutid נחקר לטיפול בסטאטהפטיטיס לא-אלכוהולית (NASH). העיצוב הרציונלי שלו תרם רבות לשיפור בקרת הגלוקוז בדם, משקל, לחץ דם, שומנים, תפקוד תאי β ומערכת הלב וכלי הדם בחולים עם סוכרת מסוג 2. יתרה מכך, פיתוח פורמולציה פומית של semaglutide עשויה להציע יתרונות נוספים לחולים במונחים של עמידה בטיפול ^[9] .

הבדלים בהשפעות הירידה במשקל של סמגלוטיד בין אוכלוסיות

השפעות ירידה במשקל אצל מבוגרים עם מחלות לב וכלי דם קיימות, עודף משקל או השמנת יתר ללא סוכרת: 

בניסוי SELECT Cardiovascular Outcomes, Semaglutide הפחית אירועים קרדיו-וסקולריים חמורים (MACE) ב-20% ב-17,604 מבוגרים עם מחלות קרדיווסקולריות קיימות, עודף משקל או השמנת יתר וללא סוכרת ^[10] . בניתוח שצוין מראש, החוקרים בחנו את ההשפעות של semaglutide על משקל, תוצאות אנתרופומטריות, בטיחות וסבילות לפי מדד מסת הגוף הבסיסי (BMI). חולים שקיבלו Semaglutide חוו ירידה מתמשכת במשקל במשך 65 שבועות, שנמשכה עד 4 שנים. לאחר 208 שבועות, semaglutide הוביל לירידה משמעותית יותר בממוצע במשקל (-10.2%), היקף מותניים (-7.7 ס'מ) ויחס מותניים לגובה (-6.9%) בהשוואה לפלסבו (-1.5%, -1.3 ס'מ ו-1.0%, בהתאמה; כל ההשוואות היו מובהקות מבחינה סטטיסטית של משקל וירידה ב-C בקרב נשים. מוצא אתני, סוגי גוף ואזורים ל-Semaglutid היו קשורים לפחות אירועים חריגים עבור כל קטגוריית BMI (<30, 30 עד <35, 35 עד <40, ו-≥40 kg/m²), ל-Semaglutide היו שיעורי תופעות לוואי חמורות נמוכות יותר (אירועים לכל 100, 3.5, 4, 5, 5 ו-100 שנות אדם. 47.06 לעומת 50.48, 49.66, 52.73 ו-60.85 עבור פלצבו היו קשורים לשיעורי הפסקת ניסוי מוגברים, שעלו עם ירידה בקטגוריות ה-BMI בניסוי SELECT, semaglutide גרם לירידה משמעותית במשקל עם ירידה של 208 רמות במשקל עם ירידה ממושכת במשקל בשבוע. 4 שנים.

השפעות ירידה במשקל אצל אנשים שמנים או עודף משקל ללא סוכרת:  

סקירה שיטתית העריכה את היעילות והבטיחות של semaglutide באנשים שמנים או הסובלים מעודף משקל ללא סוכרת ^[11] . סקירה זו סינתזה תוצאות ממספר ניסויים קליניים, והדגישה את ההשפעה של semaglutide על ירידה במשקל, פרמטרים מטבוליים ותוצאות בריאותיות כלליות. ממצאים הצביעו על קשר של סמגלוטייד לירידה משמעותית במשקל ולשיפורים במדדי בריאות הקשורים להשמנה, מה שמצביע על הפוטנציאל שלו כאפשרות טיפול רבת ערך עבור חולים שמנים. 

השפעות ירידה במשקל בחולים שאינם חולי סוכרת (עדויות ממספר RCTs): 

ארבעה מחקרים אקראיים מבוקרים (RCTs) שכללו מטופלים עם משקל בסיס של 96-105 ק'ג העריכו שבועי של 2.4 מ'ג semaglutide תת עורי בתוספת התערבויות בסגנון חיים (ייעוץ, דיאטה, פעילות גופנית) לירידה במשקל ^[12] . RCT אחד בחולים שאינם סוכרתיים (N = 1,961) דיווח על ירידה ממוצעת במשקל של 15% (15 ק'ג) לעומת 2% (3 ק'ג) עם פלצבו לאחר 68 שבועות (משמעותית סטטיסטית). שיעור החולים שהשיגו ירידה במשקל של ≥5% היה 86% לעומת 32% (מספר הדרוש לטיפול [NNT] = 2), וירידה של ≥10% במשקל הייתה 69% לעומת 12% (NNT = 2). הירידה במשקל הגיעה לרמה של ~60 שבועות. תופעות לוואי במערכת העיכול (AEs) התרחשו ב-74% לעומת 48% (מספר הדרוש לפגיעה [NNH] = 3). הפסקת הטיפול עקב AEs הייתה 7% לעומת 3% (NNH = 25). תוצאות דומות נצפו ב-RCT אחר עם התערבות אינטנסיבית באורח חיים (N=611): semaglutide גרמה לירידה של 16% (17 ק'ג) לעומת 6% (6 ק'ג) במשקל. ב-RCT של בדיקת מינון בחולים שאינם סוכרתיים (N=1,210), 2.4 מ'ג סמגלוטייד, 1.0 מ'ג סמגלוטייד, או פלצבו הניבו ירידה ממוצעת במשקל של 10%, 7% ו-3% לאחר 68 שבועות. הפרופורציות שהשיגו ירידה במשקל של ≥5% היו 69% (2.4 מ'ג), 57% (1.0 מ'ג) ו-29% (פלצבו). עבור 2.4 מ'ג לעומת 1.0 מ'ג, NNT = 9. פרופילי AE היו דומים במינונים. ב-RCT לשמירה על המשקל (N=803), משתתפים שאינם חולי סוכרת קיבלו 2.4 מ'ג סמגלוטייד שבועי במשך 20 שבועות, ולאחר מכן חולקו אקראית להמשך סמגלוטייד או לעבור לפלצבו. לאחר 48 שבועות, המשתמשים המשיכו ב-semaglutide איבדו 8% לעומת משתמשי פלצבו עם עלייה של 7%. 

לסיכום, semaglutide הוא אגוניסט לקולטן GLP-1 עם ערך יישום מרובה תחומים. בטיפול בסוכרת, הוא נקשר לקולטני GLP-1 כדי לקדם את הפרשת האינסולין ולעכב את שחרור הגלוקגון, לשלוט ביעילות על רמות הגלוקוז בדם ולספק אפשרות טיפול משמעותית לחולים עם סוכרת מסוג 2. בתחום הטיפול בהשמנת יתר, סמגלוטייד יכול להפחית משמעותית את צריכת האנרגיה באמצעות מנגנונים כמו דיכוי תיאבון מרכזי ועיכוב בריקון קיבה, המסייע לחולים שמנים לרדת במשקל ולשפר את מצבם המטבולי. בנוסף, semaglutide מראה סיכויי יישום פוטנציאליים במניעה וטיפול במחלות לב וכלי דם, והשיפור שלו בגורמי סיכון קרדיווסקולריים מציע גישה חדשה להפחתת השכיחות של אירועים קרדיווסקולריים. הופעת הסמגלוטיד לא רק מעשירה את שיטות הטיפול במחלות קשורות אלא גם מביאה תקווה חדשה לשיפור איכות החיים והבריאות של החולים.

 

אודות המחבר

החומרים הנ'ל נחקרים, נערכים ומקובצים על ידי Cocer Peptides.

מחבר כתב עת מדעי

הגנר פ הוא חוקר באוניברסיטת רגנסבורג. עבודתו מקיפה כימיה, מערכת לב וכלי דם וקרדיולוגיה. בכימיה, הוא חוקר תגובות הקשורות לבריאות הלב וכלי הדם. במחקרי מערכת הלב וכלי הדם, הוא חוקר את תפקודי הלב וכלי הדם, מחפש תובנות טיפוליות. המחקר הקרדיולוגי שלו מתמקד במניעת מחלות לב, אבחון וטיפול.

תרומותיו של הגנר משמעותיות. התובנות הכימיות שלו דרבנו פיתוח תרופות קרדיווסקולריות חדשות. עבודתו על מנגנוני הלב וכלי הדם שיפרה את ההבנה של מחלות לב וכלי דם. מבחינה קלינית, המחקר שלו שיפר את הטיפול במחלות לב, והעלה את הסטנדרטים של טיפול בחולים. בסך הכל, הגישה הרב-תחומית של הגנר מעשירה את הרפואה הקרדיווסקולרית, ומציעה תקווה להפחתת עומסי המחלה ותוצאות טובות יותר של המטופל. הגנר פ רשום בהפניה לציטוט [8].

▎ ציטוטים רלוונטיים

[1] ממון א, תהרים מ, קומרי ב. סמגלוטיד: שחר חדש לחולי סוכרת[J]. Journal of the Pakistan Medical Association, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, et al. תובנות מבניות לגבי ההפעלה של GLP-1R על ידי אגוניסט מולקולה קטנה [J]. Cell Research, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Oral Semaglutid, האגוניסט הראשון לקולטן פפטיד-1 הניתן לבליעה: האם זה יכול להיות כדור קסם לסוכרת מסוג 2?[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, et al. Semaglutid מוריד את משקל הגוף במכרסמים דרך מסלולים עצביים מבוזרים[J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. השפעות עצביות של פפטיד-1 דמוי גלוקגון שמקורו במעיים ובמוח והאגוניסט שלו לקולטן [J]. Journal of Diabetes Investigation, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, et al. השפעות Semaglutid על תוצאות קרדיווסקולריות אצל אנשים עם עודף משקל או השמנת יתר (SELECT) רציונל ועיצוב[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. Semaglutid כתרופה מבטיחה נגד השמנת יתר[J]. השמנת יתר ביקורות, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[8] Hegner P, Seitz S, Schopka S, et al. Semaglutid משפר את תפקוד ההתכווצות באטריום אנושי מבודד[J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[9] Knudsen LB, Lau J. The Discovery and Development of Liraglutide and Semaglutid[J]. Frontiers in Endocrinology, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et al. השפעות ארוכות טווח של ירידה במשקל של semaglutide בהשמנת יתר ללא סוכרת בניסוי SELECT[J]. Nature Medicine, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. השפעת Semaglutid באנשים עם השמנת יתר או עודף משקל ללא סוכרת[J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Ojeniran M, Dube B, Paige A, et al. Semaglutid לירידה במשקל[J]. רופא משפחה קנדי, 2021,67(11):842.DOI:10.46747/cfp.6711842.

[13] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. זרקור על מנגנון הפעולה של Semaglutid[J]. סוגיות עכשוויות בביולוגיה מולקולרית, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

כל המאמרים ומידע המוצר המסופקים באתר אינטרנט זה מיועדים אך ורק להפצת מידע ולמטרות חינוכיות.  

המוצרים המסופקים באתר זה מיועדים אך ורק למחקר במבחנה. מחקר במבחנה (בלטינית: *בזכוכית*, כלומר בכלי זכוכית) מתבצע מחוץ לגוף האדם. מוצרים אלה אינם תרופות, לא אושרו על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), ואסור להשתמש בהם כדי למנוע, לטפל או לרפא כל מצב רפואי, מחלה או מחלה. חל איסור מוחלט על פי חוק להחדיר מוצרים אלו לגוף האדם או החיה בכל צורה שהיא.