|
1 kits(10 ka panaksan)
| Gidaghanon: | |
|---|---|
▎ Semaglutid Structure
Tinubdan: PubChem |
Pagkasunodsunod: Iyang-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys (Aeea-Aeea-γ-glu-octadecanedioic)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH Pormula sa Molekular: C 187H 291N 45O59 Molekular nga Timbang: 4114 g/mol Numero sa CAS: 910463-68-2 PubChem CID: 56843331 Synonyms: Rybelsus; Ozempic; Wegovy |
▎ Pagpanukiduki sa Semaglutid
Unsa ang background sa panukiduki sa Semaglutid?
Ang Semaglutid usa ka analogue nga sama sa glucagon nga peptide-1 (GLP-1) sa tawo, nga nahisakop sa klase sa mga tambal nga agonist nga receptor sa GLP-1. Ang GLP-1 usa ka natural nga hormone nga gitago sa mga selula sa tinai pagkahuman sa pagkaon, nga nagpasiugda sa pagtago sa insulin ug gipugngan ang pagtago sa glucagon aron makontrol ang lebel sa glucose sa dugo. Ang pag-uswag sa Semaglutid naggikan sa lawom nga panukiduki bahin sa mga pisyolohikal nga gimbuhaton sa GLP-1. Ang GLP-1 adunay mubo nga katunga sa kinabuhi sa lawas, mga 1-2 ka minuto, tungod kay kini dali nga madaot sa dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) nga mga enzyme sa lawas. Aron mabuntog kini nga limitasyon, gibag-o sa mga siyentista ang istruktura sa GLP-1, gipaila ang piho nga mga substitusyon sa amino acid ug pagdugang mga grupo sa pagpanalipod aron mapauswag ang resistensya niini sa mga enzyme sa DPP-4, sa ingon gipalugway ang gidugayon sa paglihok niini sa lawas [1] . Sa istruktura sa Semaglutid, ang alanine sa posisyon nga 8 gipulihan sa α-aminoisobutyric acid (Aib), nga dili lamang makapauswag sa kalig-on sa tambal apan makapauswag usab sa pwersa sa pagbugkos niini sa mga receptor sa GLP-1 [2] . Ang usa ka talagsaon nga fatty acid side chain gidugang sa C-terminus sa Semaglutid, nga konektado sa usa ka lysine residue pinaagi sa γ-glutamine, nga dugang nga nagpalugway sa tunga sa kinabuhi sa tambal ug gitugotan kini nga ma-injected kausa sa usa ka semana o gikuha sa binaba kausa sa usa ka adlaw [1] . Ang Semaglutid sa sinugdan naugmad base sa panukiduki ug pagbag-o sa natural nga GLP-1, nga nagtumong sa paghatag usa ka labi ka epektibo nga pagtambal alang sa mga pasyente nga adunay type 2 nga metabolismo [1, 2] . Pinaagi sa kini nga mga pag-optimize sa istruktura, ang Semaglutid dili lamang nagpabilin ang pisyolohikal nga kalihokan sa GLP-1 apan labi usab nga nagpauswag sa mga kabtangan sa pharmacokinetic niini, nga nahimong usa ka dugay nga naglihok nga GLP-1 receptor agonist nga hinungdanon nga klinikal nga kantidad. Ang pag-uswag sa Semaglutid usa ka hinungdanon nga kalampusan, nga nagdala bag-ong mga kapilian sa pagtambal alang sa mga pasyente nga adunay type 2 nga metabolismo. Pinaagi sa pag-optimize sa istruktura sa natural nga GLP-1, nabuntog niini ang limitasyon sa mubo nga katunga sa kinabuhi niini ug gipauswag ang kalig-on ug gidugayon sa paglihok sa tambal.
Unsa ang mekanismo sa paglihok sa Semaglutid?
Ang Semaglutid usa ka long-acting glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist, ug ang mekanismo sa paglihok niini kasagarang makab-ot pinaagi sa mosunod nga mga aspeto:
Regulasyon sa glucose sa dugo:
Ang Semaglutid usa ka nobela nga GLP-1 receptor agonist (GLP-1RA). Ang panguna nga mekanismo niini mao ang pagpugong sa mga pangandoy sa pagkaon pinaagi sa pagpugong sa gana, pagkunhod sa gusto sa mga pagkaon nga taas ang tambok, ug pag-modulate sa hypothalamic feeding center aron makunhuran ang pag-inom sa pagkaon. Kini usab nagdugang sa pagkabusog, paglangan sa paghubas sa tiyan, ug pagkunhod sa gastrointestinal motility, sa ingon makab-ot ang pagkawala sa timbang. Kini nga pagkunhod sa gibug-aton makapauswag sa pagkasensitibo sa insulin ug makatabang sa pag-regulate sa lebel sa glucose sa dugo [3] . Ang semaglutid nag-aghat sa pagkawala sa timbang sa mga rodent pinaagi sa gipang-apod-apod nga mga agianan sa neural. Gipakita sa mga pagtuon nga kini naglihok sa brainstem, septal nucleus, ug hypothalamus apan dili makatabok sa blood-brain barrier. Hinunoa, kini makig-uban sa utok pinaagi sa circumventricular organs ug ventricular-proximal nga mga dapit. Gi-aktibo sa Semaglutid ang c-Fos sa napulo ka mga rehiyon sa utok, lakip ang mga lugar sa hindbrain nga direktang gipunting ug mga sekondaryang rehiyon sama sa lateral parabrachial nucleus nga wala direkta nga interaksyon sa GLP-1R. Ang awtomatikong pag-analisar nagsugyot nga ang pagpaaktibo naglakip sa lateral parabrachial nucleus neuron nga nagkontrol sa pagtapos sa pagkaon, sa ingon nag-regulate sa glucose sa dugo [4] .
Regulasyon sa gastrointestinal:
Ang semaglutid naglihok sa GLP-1 nga mga receptor sa gut, gamit ang vagus nerve pathway aron mabag-o ang gastrointestinal motility. Gipugngan niini ang mga kontraksyon sa antral, gipalig-on ang tensyon sa pyloric sphincter, ug gipalugwayan ang pagpabilin sa pagkaon sa tiyan, gilangan ang pagsulod sa duodenal ug gipugngan ang mga pagtaas sa glucose sa dugo pagkahuman nangaon, nga mosangput sa mas lig-on nga lebel [5] . Dugang pa, ang Semaglutid nakaapekto sa sentral nga GLP-1 nga mga receptor, labi na sa hypothalamic arcuate ug paraventricular nuclei. Gipugngan niini ang mga hinungdan nga makapadasig sa gana sama sa neuropeptide Y (NPY) ug protina nga may kalabotan sa agouti (AgRP), samtang gi-aktibo ang mga neuron nga proopiomelanocortin (POMC) aron mapausbaw ang pagtago sa alpha-melanocyte-stimulating hormone (α-MSH) [5] . Kini nga mga aksyon makapabusog, makapakunhod sa kagutom, ug makapakunhod sa pag-inom sa pagkaon, makatabang sa pagdumala sa timbang ug dili direkta nga pagpalambo sa pagkontrol sa glucose sa dugo.
Panalipod sa Cardiovascular:
Ang Semaglutid nagpasiugda sa pagpagawas sa nitric oxide (NO) ug uban pang mga vasodilator gikan sa mga selula sa vascular endothelial, nga nagpalambo sa vasodilation ug pag-agos sa dugo. Gipugngan usab niini ang panghubag ug stress sa oxidative, pagkunhod sa kadaot sa endothelial ug peligro sa atherosclerosis. Pinaagi sa pagpugong sa gana sa pagkaon ug pag-inom sa pagkaon, kini makatabang sa pagbug-at sa timbang, pagpaayo sa metabolismo sa lipid, pagpaubos sa triglycerides ug low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), ug pagpataas sa high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C). Dugang pa, kini mahimong makabenepisyo sa presyon sa dugo pinaagi sa pag-modulate sa renal hemodynamics ug neuroendocrine function, pagpaubos sa risgo sa hypertension ug pagpakunhod sa risgo sa cardiovascular disease [6] .
Semaglutid ug transcriptional regulation sa WAT ngadto sa BAT conversion ug BAT activation.
Tinubdan: PubMed [13]
Pangunang mga eksperimento ug panukiduki
Sa mga termino sa disenyo sa istruktura sa kemikal ug pag-optimize, sa panahon sa disenyo sa semaglutide, usa ka pamaagi sa mabalik nga pagbugkos sa albumin ang gisagop aron mapalugwayan ang gidugayon sa paglihok sa tambal. Pinaagi sa pagtino sa kamalaumon nga kombinasyon sa mga fatty acid ug mga linker, ang kapasidad sa pagbugkos sa albumin gipa-maximize samtang gipadayon ang pagka-epektibo sa GLP-1 receptor (GLP-1R) (Knudsen LB, 2019).
Sa termino sa paggamit sa droga, ang semaglutide adunay labaw nga epekto sa pagkawala sa timbang. Ang Semaglutid usa ka glucagon-like peptide-1 receptor agonist (GLP-1 RA) nga adunay taas nga elimination half-life, nga nagtugot sa matag semana nga subcutaneous injection. Talagsaon ang epekto niini sa pagkawala sa timbang. Sa mga pasyente nga adunay type 2 nga metabolismo (T2DM), ang senemana nga subcutaneous injection sa semaglutide ingon labi ka epektibo alang sa pagkawala sa timbang kaysa ubang mga senemana nga GLP-1RA. Sa usa ka hugna II nga pagsulay sa pagpangita sa dosis alang sa mga pasyente nga sobra ka tambok nga wala T2DM, usa ka adlaw-adlaw nga subcutaneous injection sa semaglutide mas epektibo alang sa pagkawala sa timbang kaysa sa placebo ug kausa-adlaw nga 3.0mg liraglutide. Ang pagkawala sa timbang nga gipahinabo sa semaglutide sa kini nga pagtuon milabaw sa sumbanan alang sa mga tambal nga anti-obesity nga gitakda sa European Medicines Agency (EMA) ug sa US Food and Drug Administration (FDA), nga wala’y mga isyu sa kaluwasan, nga nagpaila nga usa ka adlaw-adlaw nga subcutaneous injection sa semaglutide adunay potensyal nga mahimong usa ka umaabot nga tambal sa pagkawala sa timbang [7] .
Ang semaglutid makapauswag sa function sa kasingkasing ug gigamit alang sa pagtambal sa mga sakit sa cardiovascular. Ang mga resulta sa STEP-HFpEF nga pagsulay gipahibalo, diin ang high-dose antidiabetic glucagon-like peptide 1 agonist semaglutide nakapauswag sa mga sintomas sa pagkapakyas sa kasingkasing nga adunay gipreserbar nga ejection fraction (HFpEF) ug pagkunhod sa N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) nga lebel. Gisulayan sa pagtuon ang epekto sa acute semaglutide nga pagtambal sa nahilit nga human right atrial trabeculae ug nakit-an nga ang semaglutide nagdugang sa tensyon sa human atrial trabeculae nga sobra sa tulo ka beses sa usa ka paagi nga nagsalig sa dosis, nga wala nagdugang ang kalagmitan sa arrhythmias. Kini nga epekto lagmit tungod sa pagdugang sa sarcoplasmic reticulum Ca2+ uptake. Ang taas nga dosis nga pagtambal sa semaglutide sa mga pasyente nga napakyas sa kasingkasing mahimo’g mapauswag ang function sa atrial ug sa ingon makunhuran ang mga sintomas [8] .
Ang semaglutid gitun-an alang sa pagtambal sa non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Ang makatarunganon nga disenyo niini nakahatag ug dakong kontribusyon sa pagpausbaw sa pagkontrol sa glucose sa dugo, gibug-aton, presyon sa dugo, mga lipid, β-cell function, ug sa cardiovascular system sa mga pasyente nga adunay type 2 nga metabolismo. Dugang pa, ang pag-uswag sa usa ka oral nga pormulasyon sa semaglutide mahimong maghatag dugang nga mga benepisyo sa mga pasyente sa mga termino sa pagsunod sa pagtambal [9] .
Mga Kalainan sa Pagbug-at sa Timbang Epekto sa Semaglutid Sa tibuok Populasyon
Mga Epekto sa Pagbug-at sa Timbang sa mga Hingkod nga adunay Naglungtad nga Sakit sa Cardiovascular, Sobra sa Timbang o Katambok nga Wala’y Metabolismo:
Sa SELECT cardiovascular outcomes trial, ang semaglutide nakunhoran ang mayor nga adverse cardiovascular events (MACE) sa 20% sa 17,604 nga mga hamtong nga adunay kasamtangan nga cardiovascular disease, sobra sa timbang o sobra nga katambok, ug walay metabolismo [10] . Niini nga pre-specified analysis, gisusi sa mga tigdukiduki ang mga epekto sa semaglutide sa gibug-aton, mga resulta sa anthropometric, kaluwasan, ug pagkamatugtanon pinaagi sa baseline body mass index (BMI). Ang mga pasyente nga nakadawat og semaglutide nakasinati og padayon nga pagkawala sa timbang sulod sa 65 ka semana, nga nagpadayon hangtod sa 4 ka tuig. Sa 208 ka semana, ang semaglutide misangpot sa mas dako nga mean nga pagkunhod sa gibug-aton (-10.2%), hawak sa sirkumperensiya (-7.7 cm), ug waist-to-taas nga ratio (-6.9%) kumpara sa placebo (-1.5%, -1.3 cm, ug -1.0%, sa tinagsa; ang tanan nga pagtandi sa tanan nga mga pagtandi sa gibug-aton sa timbang, ang tanan nga mga pagtandi sa timbang sa mga babaye nahitabo sa estadistika. Ang mga tipo sa lawas, ug mga rehiyon gilangkit sa mas diyutay nga seryoso nga dili maayo nga mga panghitabo Alang sa matag BMI nga kategorya (<30, 30 ngadto sa <35, 35 ngadto sa <40, ug ≥40 kg / m²), ang semaglutide adunay mas ubos nga grabe nga dili maayo nga mga rate sa panghitabo (mga panghitabo kada 100 ka tawo-ka tuig: 43.43, 43,43, 43. batok sa 50.48, 49.66, 52.73, ug 60.85 alang sa placebo).
Mga Epekto sa Pagwala sa Timbang sa Tambok o Tambok nga mga Indibidwal nga walay Metabolismo:
Ang usa ka sistematikong pagrepaso nagtimbang-timbang sa kaepektibo ug kaluwasan sa semaglutide sa tambok o sobra sa timbang nga mga tawo nga walay metabolismo [11] . Kini nga pagrepaso nag-synthesize sa mga resulta gikan sa daghang mga klinikal nga mga pagsulay, nga nagpasiugda sa epekto sa semaglutide sa pagkawala sa timbang, metabolic parameters, ug sa kinatibuk-ang resulta sa panglawas. Ang mga nahibal-an nagpakita nga ang semaglutide nalangkit sa mahinungdanong pagkawala sa timbang ug mga pag-uswag sa mga metrics sa panglawas nga may kalabutan sa hilabihang katambok, nga nagsugyot sa potensyal niini isip usa ka bililhon nga opsyon sa pagtambal alang sa tambok nga mga pasyente.
Mga Epekto sa Pagkawala sa Timbang sa mga Pasyente nga Dili Diabetic (Ebidensya gikan sa Daghang RCT):
Upat ka randomized controlled trials (RCTs) nga naglambigit sa mga pasyente nga adunay baseline nga gibug-aton sa 96-105 kg nga gi-evaluate kada semana 2.4 mg subcutaneous semaglutide plus lifestyle interventions (pagtambag, pagkaon, pisikal nga kalihokan) alang sa pagkawala sa timbang [12] . Usa ka RCT sa non-diabetic nga mga pasyente (N = 1,961) nagtaho sa usa ka mean nga pagkawala sa timbang nga 15% (15 kg) kumpara sa 2% (3 kg) nga adunay placebo human sa 68 ka semana (statistiko nga mahinungdanon). Ang proporsiyon sa mga pasyente nga nakab-ot ang ≥5% nga pagkawala sa timbang mao ang 86% kumpara sa 32% (gidaghanon nga gikinahanglan sa pagtambal [NNT] = 2), ug ≥10% ang pagkawala sa timbang mao ang 69% kumpara sa 12% (NNT = 2). Ang pagkawala sa timbang mius-os sa ~60 ka semana. Gastrointestinal adverse events (AEs) nahitabo sa 74% kumpara sa 48% (gidaghanon nga gikinahanglan aron makadaot [NNH] = 3). Ang paghunong tungod sa AEs mao ang 7% kumpara sa 3% (NNH = 25). Ang susamang mga resulta naobserbahan sa laing RCT nga adunay intensive lifestyle intervention (N = 611): semaglutide induced 16% (17 kg) vs. 6% (6 kg) weight loss. Sa usa ka dose-exploration RCT sa mga non-diabetic nga mga pasyente (N = 1,210), kada semana 2.4 mg semaglutide, 1.0 mg semaglutide, o placebo miresulta sa nagkahulogang pagkawala sa timbang nga 10%, 7%, ug 3% human sa 68 ka semana. Ang mga proporsyon nga nakab-ot ang ≥5% nga pagkawala sa timbang mao ang 69% (2.4 mg), 57% (1.0 mg), ug 29% (placebo). Alang sa 2.4 mg kumpara sa 1.0 mg, NNT = 9. Ang mga profile sa AE parehas sa mga dosis. Sa usa ka RCT nga pagmentinar sa timbang (N = 803), ang mga partisipante nga dili diabetes nakadawat og 2.4 mg semaglutide kada semana sulod sa 20 ka semana, dayon gi-randomized aron magpadayon sa semaglutide o mobalhin sa placebo. Pagkahuman sa 48 nga mga semana, ang nagpadayon nga mga tiggamit sa semaglutide nawad-an sa 8% kumpara sa mga tiggamit sa placebo nga nakakuha og 7%.
Sa katingbanan, ang semaglutide usa ka agonist nga receptor sa GLP-1 nga adunay kantidad nga aplikasyon sa multi-domain. Sa pagtambal sa metabolismo, naggapos kini sa mga receptor sa GLP-1 aron mapauswag ang pagtago sa insulin ug pugngan ang pagpagawas sa glucagon, epektibo nga pagkontrol sa lebel sa glucose sa dugo ug paghatag usa ka hinungdanon nga kapilian sa pagtambal alang sa mga pasyente nga adunay type 2 nga metabolismo. Sa natad sa pagtambal sa sobra nga katambok, ang semaglutide mahimo’g makunhuran ang pag-inom sa enerhiya pinaagi sa mga mekanismo sama sa pagpugong sa sentral nga gana ug paglangan sa pagtangtang sa gastric, pagtabang sa mga tambok nga pasyente nga mawad-an sa timbang ug mapaayo ang ilang kahimtang sa metaboliko. Dugang pa, ang semaglutide nagpakita sa potensyal nga mga prospect sa aplikasyon sa pagpugong ug pagtambal sa mga sakit sa cardiovascular, ug ang pag-uswag sa mga hinungdan sa risgo sa cardiovascular nagtanyag usa ka bag-ong pamaagi sa pagkunhod sa insidente sa mga panghitabo sa cardiovascular. Ang pagtumaw sa semaglutide dili lamang makapauswag sa mga pamaagi sa pagtambal alang sa mga may kalabutan nga mga sakit apan nagdala usab og bag-ong paglaum alang sa pagpalambo sa kalidad sa kinabuhi ug kahimsog sa mga pasyente.
Mahitungod sa Awtor
Ang nahisgotan nga mga materyales tanan gisiksik, gi-edit ug gihugpong sa Cocer Peptides.
Awtor sa Scientific Journal
Si Hegner P usa ka tigdukiduki sa Unibersidad sa Regensburg. Ang iyang trabaho naglangkob sa Chemistry, Cardiovascular System, ug Cardiology. Sa Chemistry, gisusi niya ang mga reaksyon nga nahigot sa kahimsog sa cardiovascular. Sa mga pagtuon sa Cardiovascular System, gisusi niya ang mga function sa kasingkasing ug sudlanan, nangita mga panabut sa terapyutik. Ang iyang panukiduki sa Cardiology nagpunting sa pagpugong sa sakit sa kasingkasing, pagdayagnos, ug pagtambal.
Importante ang mga kontribusyon ni Hegner. Ang iyang kemikal nga mga panan-aw nakapadasig sa bag-ong pagpalambo sa tambal sa cardiovascular. Ang iyang trabaho sa mga mekanismo sa kasingkasing ug mga sudlanan nakapauswag sa pagsabut sa mga sakit sa cardiovascular. Sa klinika, ang iyang panukiduki nakapauswag sa pagdumala sa sakit sa kasingkasing, nagpataas sa mga sumbanan sa pag-atiman sa pasyente. Sa kinatibuk-an, ang multidisciplinary nga pamaagi ni Hegner nagpalambo sa cardiovascular nga tambal, nga naghatag paglaum alang sa pagkunhod sa mga palas-anon sa sakit ug mas maayo nga resulta sa pasyente. Si Hegner P gilista sa reperensiya sa citation [8].
