Sémaglutide 5mg

▎ Structure sémaglutide

▎ Recherche sur les sémaglutides

Quel est le contexte de recherche de Semaglutide ?

Le sémaglutide est un analogue du peptide-1 de type glucagon humain (GLP-1), appartenant à la classe des médicaments agonistes des récepteurs du GLP-1. Le GLP-1 est une hormone naturelle sécrétée par les cellules intestinales après un repas, qui favorise la sécrétion d'insuline et inhibe la sécrétion de glucagon pour réguler la glycémie. Le développement de Semaglutid est né d'une recherche approfondie sur les fonctions physiologiques du GLP-1. Le GLP-1 a une courte demi-vie dans l’organisme, environ 1 à 2 minutes, car il est facilement dégradé par les enzymes dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) présentes dans l’organisme. Pour surmonter cette limitation, les scientifiques ont modifié la structure du GLP-1, en introduisant des substitutions d'acides aminés spécifiques et en ajoutant des groupes protecteurs pour améliorer sa résistance aux enzymes DPP-4, prolongeant ainsi sa durée d'action dans l'organisme ^[1] . Dans la structure du Semaglutid, l'alanine en position 8 est remplacée par l'acide α-aminoisobutyrique (Aib), ce qui améliore non seulement la stabilité du médicament mais renforce également sa force de liaison avec les récepteurs GLP-1 ^[2] . Une chaîne latérale d'acide gras unique est ajoutée à l'extrémité C du Semaglutid, qui est reliée à un résidu lysine via la γ-glutamine, prolongeant encore la demi-vie du médicament et lui permettant d'être injecté une fois par semaine ou pris par voie orale une fois par jour ^[1] . Semaglutid a été initialement développé sur la base de la recherche et de la modification du GLP-1 naturel, dans le but de fournir un traitement plus efficace aux patients présentant un métabolisme de type 2 ^{[1, 2]} . Grâce à ces optimisations structurelles, Semaglutid conserve non seulement l'activité physiologique du GLP-1, mais améliore également considérablement ses propriétés pharmacocinétiques, devenant ainsi un agoniste des récepteurs du GLP-1 à action prolongée et d'une valeur clinique importante. Le développement de Semaglutid constitue une réalisation importante, apportant de nouvelles options de traitement pour les patients présentant un métabolisme de type 2. En optimisant la structure du GLP-1 naturel, il surmonte la limitation de sa courte demi-vie et améliore la stabilité et la durée d'action du médicament.

Quel est le mécanisme d’action de Semaglutide ?

Le sémaglutide est un agoniste des récepteurs du peptide-1 de type glucagon (GLP-1) à action prolongée, et son mécanisme d'action est principalement obtenu à travers les aspects suivants :

Régulation de la glycémie :

Le sémaglutide est un nouvel agoniste du récepteur GLP-1 (GLP-1RA). Son mécanisme principal consiste à freiner les fringales en inhibant l'appétit, en réduisant la préférence pour les aliments riches en graisses et en modulant le centre d'alimentation hypothalamique pour diminuer la consommation alimentaire. Il augmente également la satiété, retarde la vidange gastrique et réduit la motilité gastro-intestinale, permettant ainsi une perte de poids. Cette perte de poids améliore la sensibilité à l'insuline et aide à réguler la glycémie ^[3] . Le sémaglutide induit une perte de poids chez les rongeurs via des voies neuronales distribuées. Des études montrent qu'il agit sur le tronc cérébral, le noyau septal et l'hypothalamus mais ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique. Au lieu de cela, il interagit avec le cerveau via les organes circumventriculaires et les zones ventriculaires proximales. Le sémaglutide active c-Fos dans dix régions du cerveau, y compris les zones du cerveau postérieur directement ciblées et les régions secondaires comme le noyau parabrachial latéral sans interaction directe avec le GLP-1R. Des analyses automatiques suggèrent que l'activation implique les neurones du noyau parabrachial latéral contrôlant la fin des repas, régulant ainsi la glycémie ^[4] .

Régulation gastro-intestinale :

Le sémaglutide agit sur les récepteurs GLP-1 dans l'intestin, en utilisant la voie du nerf vague pour moduler la motilité gastro-intestinale. Il supprime les contractions antrales, renforce la tension du sphincter pylorique et prolonge la rétention gastrique des aliments, retardant l'entrée duodénale et empêchant les pics de glycémie postprandiale, conduisant à des niveaux plus stables ^[5] . De plus, Semaglutid affecte les récepteurs centraux du GLP-1, en particulier dans les noyaux hypothalamiques arqués et paraventriculaires. Il inhibe les facteurs stimulant l'appétit comme le neuropeptide Y (NPY) et la protéine liée à l'agouti (AgRP), tout en activant les neurones de la proopiomélanocortine (POMC) pour stimuler la sécrétion de l'hormone alpha-mélanocytaire (α-MSH) ^[5] . Ces actions induisent la satiété, réduisent la faim et diminuent la consommation alimentaire, facilitant ainsi la gestion du poids et améliorant indirectement le contrôle de la glycémie.

Protection cardiovasculaire :

Le sémaglutide favorise la libération d'oxyde nitrique (NO) et d'autres vasodilatateurs par les cellules endothéliales vasculaires, améliorant ainsi la vasodilatation et le flux sanguin. Il inhibe également l’inflammation et le stress oxydatif, réduisant ainsi les dommages endothéliaux et le risque d’athérosclérose. En réduisant l'appétit et la prise alimentaire, il facilite la perte de poids, améliore le métabolisme des lipides, abaisse les triglycérides et le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C) et augmente le cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL-C). De plus, il pourrait être bénéfique pour la tension artérielle en modulant l’hémodynamique rénale et la fonction neuroendocrinienne, réduisant ainsi le risque d’hypertension et les facteurs de risque de maladies cardiovasculaires ^[6]. .

Régulation sémaglutide et transcriptionnelle de la conversion WAT en BAT et de l'activation de BAT.

Source : PubMed ^[13]

Expériences et recherches clés

En termes de conception et d'optimisation de la structure chimique, lors de la conception du sémaglutide, une méthode de liaison réversible à l'albumine a été adoptée pour prolonger la durée d'action du médicament. En déterminant la combinaison optimale d'acides gras et de lieurs, la capacité de liaison à l'albumine a été maximisée tout en maintenant l'efficacité sur le récepteur GLP-1 (GLP-1R) (Knudsen LB, 2019).

En termes d’application médicamenteuse, le sémaglutide a des effets supérieurs sur la perte de poids. Le sémaglutide est un agoniste des récepteurs du peptide-1 de type glucagon (GLP-1 RA) avec une longue demi-vie d'élimination, permettant une injection sous-cutanée hebdomadaire. Son effet de perte de poids est remarquable. Chez les patients présentant un métabolisme de type 2 (DT2), l'injection sous-cutanée hebdomadaire de sémaglutide semble plus efficace pour perdre du poids que les autres GLP-1RA hebdomadaires. Dans un essai de recherche de dose de phase II chez des patients obèses sans DT2, une injection sous-cutanée une fois par jour de sémaglutide s'est avérée plus efficace pour perdre du poids qu'un placebo et 3,0 mg de liraglutide une fois par jour. La perte de poids provoquée par le sémaglutide dans cette étude a dépassé la norme pour les médicaments anti-obésité fixée par l'Agence européenne des médicaments (EMA) et la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, sans aucun problème de sécurité, ce qui indique qu'une injection sous-cutanée une fois par jour de sémaglutide a le potentiel d'être un futur médicament de perte de poids ^[7] .

Le sémaglutide peut améliorer la fonction cardiaque et est utilisé pour le traitement des maladies cardiovasculaires. Les résultats de l'essai STEP-HFpEF ont été annoncés, dans lesquels le sémaglutide, agoniste du peptide 1 de type glucagon antidiabétique à haute dose, a amélioré de manière significative les symptômes de l'insuffisance cardiaque avec une fraction d'éjection préservée (HFpEF) et une réduction des niveaux de peptide natriurétique de type pro-B N-terminal (NT-proBNP). L'étude a testé l'effet d'un traitement aigu par sémaglutide sur des trabécules auriculaires droites humaines isolées et a révélé que le sémaglutide augmentait la tension des trabécules auriculaires humaines de plus de trois fois de manière dose-dépendante, sans augmenter la tendance aux arythmies. Cet effet est très probablement dû à une absorption accrue de Ca2+ dans le réticulum sarcoplasmique. Un traitement par sémaglutide à haute dose chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque peut améliorer la fonction auriculaire et ainsi atténuer les symptômes ^[8] .

Le sémaglutide est étudié pour le traitement de la stéatohépatite non alcoolique (NASH). Sa conception rationnelle a grandement contribué à améliorer le contrôle de la glycémie, le poids, la tension artérielle, les lipides, la fonction des cellules β et le système cardiovasculaire chez les patients présentant un métabolisme de type 2. De plus, le développement d’une formulation orale de sémaglutide pourrait offrir des avantages supplémentaires aux patients en termes d’observance du traitement ^[9]. .

Différences dans les effets du sémaglutide sur la perte de poids selon les populations

Effets de la perte de poids chez les adultes souffrant d'une maladie cardiovasculaire, d'un surpoids ou d'une obésité sans métabolisme : 

Dans l'essai SELECT sur les résultats cardiovasculaires, le sémaglutide a réduit les événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) de 20 % chez 17 604 adultes souffrant d'une maladie cardiovasculaire, d'un surpoids ou d'une obésité et d'un métabolisme nul ^[10] . Dans cette analyse prédéfinie, les chercheurs ont examiné les effets du sémaglutide sur le poids, les résultats anthropométriques, la sécurité et la tolérabilité en fonction de l'indice de masse corporelle (IMC) de base. Les patients recevant du sémaglutide ont connu une perte de poids soutenue sur 65 semaines, persistant jusqu'à 4 ans. À 208 semaines, le sémaglutide a entraîné des réductions moyennes significativement plus importantes du poids (-10,2 %), du tour de taille (-7,7 cm) et du rapport taille/taille (-6,9 %) par rapport au placebo (-1,5 %, -1,3 cm et -1,0 %, respectivement ; toutes les comparaisons étaient statistiquement significatives. Une perte de poids cliniquement significative s'est produite chez les hommes et les femmes, toutes les ethnies, tous les types de corps et toutes les régions. Le sémaglutide a été associé à moins d'effets indésirables graves. Pour chaque catégorie d'IMC (<30, 30 à <35, 35 à <40 et ≥40 kg/m⊃2 ;), le sémaglutide présentait des taux d'événements indésirables graves plus faibles (événements pour 100 années-personnes : 43,23, 43,54, 51,07 et 47,06 contre 50,48, 49,66, 52,73 et 60,85 pour le placebo). Le sémaglutide était lié à une augmentation des taux d'arrêt du produit testé, qui augmentaient avec la diminution des catégories d'IMC. Dans l'essai SELECT, le sémaglutide a induit une perte de poids clinique et des améliorations anthropométriques significatives par rapport au placebo à 208 semaines, avec une perte de poids soutenue sur 4 ans.

Effets de la perte de poids chez les personnes obèses ou en surpoids sans métabolisme :  

Une revue systématique a évalué l'efficacité et la sécurité du sémaglutide chez les personnes obèses ou en surpoids sans métabolisme ^[11] . Cette revue a synthétisé les résultats de plusieurs essais cliniques, mettant en évidence l'impact du sémaglutide sur la perte de poids, les paramètres métaboliques et les résultats globaux en matière de santé. Les résultats ont indiqué que le sémaglutide était associé à une perte de poids significative et à des améliorations des paramètres de santé liés à l'obésité, ce qui suggère son potentiel en tant qu'option thérapeutique précieuse pour les patients obèses. 

Effets de la perte de poids chez les patients non diabétiques (preuves issues de plusieurs ECR) : 

Quatre essais contrôlés randomisés (ECR) portant sur des patients pesant au départ entre 96 et 105 kg ont évalué une dose hebdomadaire de 2,4 mg de sémaglutide sous-cutané ainsi que des interventions liées au mode de vie (conseils, régime alimentaire, activité physique) pour perdre du poids ^[12] . Un ECR mené auprès de patients non diabétiques (N = 1 961) a rapporté une perte de poids moyenne de 15 % (15 kg) contre 2 % (3 kg) avec le placebo après 68 semaines (statistiquement significative). La proportion de patients obtenant une perte de poids ≥ 5 % était de 86 % contre 32 % (nombre à traiter [NNT] = 2), et une perte de poids ≥ 10 % était de 69 % contre 12 % (NNT = 2). La perte de poids a atteint un plateau à environ 60 semaines. Des événements indésirables (EI) gastro-intestinaux sont survenus dans 74 % des cas contre 48 % (nombre nécessaire pour nuire [NNH] = 3). Les arrêts dus aux EI étaient de 7 % contre 3 % (NNH = 25). Des résultats similaires ont été observés dans un autre ECR portant sur une intervention intensive sur le mode de vie (N = 611) : le sémaglutide a induit une perte de poids de 16 % (17 kg) contre 6 % (6 kg). Dans un ECR d'exploration de la dose chez des patients non diabétiques (N = 1 210), 2,4 mg de sémaglutide, 1,0 mg de sémaglutide ou un placebo hebdomadaires ont entraîné des pertes de poids moyennes de 10 %, 7 % et 3 % après 68 semaines. Les proportions atteignant une perte de poids ≥ 5 % étaient de 69 % (2,4 mg), 57 % (1,0 mg) et 29 % (placebo). Pour 2,4 mg contre 1,0 mg, NNT = 9. Les profils EI étaient similaires d’une dose à l’autre. Dans un ECR sur le maintien du poids (N = 803), les participants non diabétiques ont reçu 2,4 mg de sémaglutide par semaine pendant 20 semaines, puis ont été randomisés pour continuer le traitement par le sémaglutide ou passer au placebo. Après 48 semaines, les utilisateurs continus de sémaglutide ont perdu 8 % contre 7 % pour les utilisateurs du placebo. 

En résumé, le sémaglutide est un agoniste des récepteurs GLP-1 ayant une valeur d’application multidomaine. Dans le traitement du métabolisme, il se lie aux récepteurs GLP-1 pour favoriser la sécrétion d'insuline et inhiber la libération de glucagon, contrôlant ainsi efficacement la glycémie et offrant une option thérapeutique importante pour les patients présentant un métabolisme de type 2. Dans le domaine du traitement de l'obésité, le sémaglutide peut réduire considérablement l'apport énergétique grâce à des mécanismes tels que la suppression centrale de l'appétit et le retard de la vidange gastrique, aidant ainsi les patients obèses à perdre du poids et à améliorer leur statut métabolique. De plus, le sémaglutide présente des perspectives d'application potentielles dans la prévention et le traitement des maladies cardiovasculaires, et son amélioration des facteurs de risque cardiovasculaire offre une nouvelle approche pour réduire l'incidence des événements cardiovasculaires. L'émergence du sémaglutide enrichit non seulement les méthodes de traitement des maladies associées, mais apporte également un nouvel espoir pour améliorer la qualité de vie et la santé des patients.

À propos de l'auteur

Les documents mentionnés ci-dessus sont tous recherchés, édités et compilés par Cocer Peptides.

Auteur de revue scientifique

Hegner P est chercheur à l'Université de Ratisbonne. Son travail couvre la chimie, le système cardiovasculaire et la cardiologie. En chimie, il explore les réactions liées à la santé cardiovasculaire. Dans ses études sur le système cardiovasculaire, il sonde les fonctions cardiaques et vasculaires, à la recherche d'informations thérapeutiques. Ses recherches en cardiologie portent sur la prévention, le diagnostic et le traitement des maladies cardiaques.

Les contributions de Hegner sont significatives. Ses connaissances en chimie ont stimulé le développement de nouveaux médicaments cardiovasculaires. Ses travaux sur les mécanismes cardiaques et vasculaires ont amélioré la compréhension des maladies cardiovasculaires. Sur le plan clinique, ses recherches ont amélioré la gestion des maladies cardiaques, élevant ainsi les normes de soins aux patients. Dans l'ensemble, l'approche multidisciplinaire de Hegner enrichit la médecine cardiovasculaire, offrant l'espoir d'une réduction du fardeau de la maladie et de meilleurs résultats pour les patients. Hegner P est répertorié dans la référence de la citation [8].

▎ Citations pertinentes

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. Semaglutid : une nouvelle aube pour les diabétiques[J]. Journal de l'Association médicale du Pakistan, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X et al. Aperçu structurel de l'activation du GLP-1R par un agoniste à petite molécule [J]. Recherche cellulaire, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Oral Semaglutid, le premier agoniste ingérable des récepteurs du peptide 1 de type glucagon : pourrait-il être une solution miracle pour le métabolisme de type 2 ? [J]. Journal international des sciences moléculaires, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ et al. Le sémaglutide réduit le poids corporel des rongeurs via des voies neuronales distribuées [J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Effets neuronaux du peptide-1 de type glucagon dérivé de l'intestin et du cerveau et de son agoniste des récepteurs [J]. Journal of Metabolism Investigation, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM et al. Effets du sémaglutide sur les résultats cardiovasculaires chez les personnes en surpoids ou en obésité (SELECT) justification et conception [J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Christou GA, Katsiki N, Blundell J et al. Le sémaglutide comme médicament anti-obésité prometteur [J]. Examens sur l'obésité, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[8] Hegner P, Seitz S, Schopka S et al. Le sémaglutide améliore la fonction contractile dans l'oreillette humaine isolée [J]. Journal européen du cœur, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[9] Knudsen LB, Lau J. La découverte et le développement du liraglutide et du sémaglutid[J]. Frontières en endocrinologie, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J et al. Effets de perte de poids à long terme du sémaglutide dans l'obésité sans métabolisme dans l'essai SELECT [J]. Médecine naturelle, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS et al. Effet du sémaglutide chez les personnes souffrant d'obésité ou de surpoids sans métabolisme [J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Ojeniran M, Dubé B, Paige A et al. Sémaglutide pour perdre du poids[J]. Médecin de famille canadien, 2021,67(11):842.DOI:10.46747/cfp.6711842.

[13] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Pleins feux sur le mécanisme d'action du Semaglutid[J]. Problèmes actuels en biologie moléculaire, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

TOUS LES ARTICLES ET INFORMATIONS SUR LES PRODUITS FOURNIS SUR CE SITE WEB SONT UNIQUEMENT À DES FINS DE DIFFUSION D'INFORMATIONS ET À DES FINS ÉDUCATIVES.  

Les produits proposés sur ce site Internet sont destinés exclusivement à la recherche in vitro. La recherche in vitro (latin : *in glass*, signifiant dans la verrerie) est menée en dehors du corps humain. Ces produits ne sont pas des produits pharmaceutiques, n'ont pas été approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et ne doivent pas être utilisés pour prévenir, traiter ou guérir un problème médical, une maladie ou un trouble. Il est strictement interdit par la loi d'introduire ces produits dans le corps humain ou animal sous quelque forme que ce soit.