Semaqlutid 5 mq

▎ Semaqlutid strukturu

▎ Semaqlutid Araşdırması

Semaglutidin tədqiqat fonu nədir?

Semaqlutid, GLP-1 reseptor agonist dərmanlar sinfinə aid olan insan qlükaqona bənzər peptid-1 (GLP-1) analoqudur. GLP-1, yeməkdən sonra bağırsaq hüceyrələri tərəfindən ifraz olunan, insulin ifrazını təşviq edən və qanda qlükoza səviyyəsini tənzimləmək üçün qlükaqonun ifrazını maneə törədən təbii bir hormondur. Semaglutidin inkişafı GLP-1-in fizioloji funksiyalarına dair dərin tədqiqatlardan qaynaqlanır. GLP-1 bədəndə dipeptidil peptidaza-4 (DPP-4) fermentləri tərəfindən asanlıqla parçalandığı üçün bədəndə qısa bir yarımxaricolma dövrünə malikdir, təxminən 1-2 dəqiqə. Bu məhdudiyyəti aradan qaldırmaq üçün alimlər GLP-1-in strukturunu dəyişdirərək, onun DPP-4 fermentlərinə qarşı müqavimətini artırmaq üçün xüsusi amin turşusu əvəzetmələrini tətbiq edərək və qoruyucu qruplar əlavə edərək, orqanizmdə fəaliyyət müddətini uzatdılar ^[1] . Semaglutidin strukturunda 8-ci mövqedə olan alanin α-aminoizobutirik turşu (Aib) ilə əvəz olunur ki, bu da dərmanın sabitliyini yaxşılaşdırmaqla yanaşı, GLP-1 reseptorları ilə bağlanma gücünü də artırır ^[2] . Semaglutidin C-terminusuna unikal yağ turşusu yan zənciri əlavə olunur ki, bu da γ-qlutamin vasitəsilə lizin qalığına bağlanır, bu da preparatın yarı ömrünü daha da uzadır və həftədə bir dəfə yeridilməsinə və ya gündə bir dəfə ağızdan qəbul edilməsinə imkan verir ^[1] . Semaglutid ilkin olaraq təbii GLP-1-in tədqiqi və modifikasiyası əsasında hazırlanıb, 2-ci tip metabolizmi olan xəstələr üçün daha effektiv müalicəni təmin etmək məqsədi daşıyır ^{[1, 2]} . Bu struktur optimallaşdırmalar vasitəsilə Semaglutid yalnız GLP-1-in fizioloji aktivliyini saxlamır, həm də onun farmakokinetik xassələrini əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdırır və mühüm klinik əhəmiyyətə malik uzunmüddətli fəaliyyət göstərən GLP-1 reseptor agonistinə çevrilir. Semaglutidin inkişafı 2-ci tip metabolizmi olan xəstələr üçün yeni müalicə variantları gətirən əhəmiyyətli bir nailiyyətdir. Təbii GLP-1-in strukturunu optimallaşdırmaqla, onun qısa yarımxaricolma dövrünün məhdudiyyətini aradan qaldırır və dərmanın dayanıqlığını və təsir müddətini yaxşılaşdırır.

Semaglutidin təsir mexanizmi nədir?

Semaglutid uzun müddət fəaliyyət göstərən qlükaqona bənzər peptid-1 (GLP-1) reseptor agonistidir və onun təsir mexanizmi əsasən aşağıdakı aspektlər vasitəsilə əldə edilir:

Qan qlükozasının tənzimlənməsi:

Semaglutid yeni GLP-1 reseptor agonistidir (GLP-1RA). Onun əsas mexanizmi iştahı maneə törətməklə, yüksək yağlı qidalara üstünlük verməklə və qida qəbulunu azaltmaq üçün hipotalamik qidalanma mərkəzini modulyasiya etməklə qida istəklərini cilovlamaqdır. O, həmçinin toxluq hissini artırır, mədə boşalmasını gecikdirir və mədə-bağırsaq hərəkətliliyini azaldır və bununla da arıqlamağa nail olur. Bu çəki azalması insulinə həssaslığı artırır və qanda qlükoza səviyyəsini tənzimləməyə kömək edir ^[3] . Semaglutid paylanmış sinir yolları vasitəsilə gəmiricilərdə çəki itkisinə səbəb olur. Tədqiqatlar göstərir ki, beyin sapı, septal nüvə və hipotalamusa təsir edir, lakin qan-beyin baryerini keçmir. Əvəzində o, mədəcik ətrafı orqanlar və mədəcik-proksimal sahələr vasitəsilə beyinlə qarşılıqlı əlaqədə olur. Semaglutid, birbaşa GLP-1R qarşılıqlı əlaqəsi olmadan arxa beyin bölgələri və yan parabraxial nüvə kimi ikincil bölgələr də daxil olmaqla on beyin bölgəsində c-Fos-u aktivləşdirir. Avtomatik analizlər göstərir ki, aktivasiya qidanın dayandırılmasına nəzarət edən, beləliklə qan qlükozasını tənzimləyən lateral parabraxial nüvə neyronlarını əhatə edir ^[4] .

Mədə-bağırsaq traktının tənzimlənməsi:

Semaglutid mədə-bağırsaq hərəkətliliyini modulyasiya etmək üçün vagus sinir yolundan istifadə edərək bağırsaqdakı GLP-1 reseptorlarına təsir göstərir. Antral daralmaları boğur, pilorik sfinkterin gərginliyini gücləndirir və mədədə qidanın saxlanmasını uzadır, onikibarmaq bağırsağa daxil olmağı gecikdirir və yeməkdən sonra qanda qlükoza sıçrayışlarının qarşısını alır, daha stabil səviyyələrə gətirib çıxarır ^[5] . Bundan əlavə, Semaglutid mərkəzi GLP-1 reseptorlarına, xüsusən də hipotalamik qövs və paraventrikulyar nüvələrdə təsir göstərir. Neyropeptid Y (NPY) və agouti ilə əlaqəli protein (AgRP) kimi iştahı stimullaşdıran amilləri inhibə edir, eyni zamanda alfa-melanosit stimullaşdırıcı hormon (α-MSH) sekresiyasını artırmaq üçün proopiomelanokortin (POMC) neyronlarını aktivləşdirir ^[5] . Bu hərəkətlər toxluq hissi yaradır, aclığı azaldır və qida qəbulunu azaldır, çəki idarə etməyə kömək edir və dolayı yolla qan qlükoza nəzarətini yaxşılaşdırır.

Ürək-damar müdafiəsi:

Semaglutid damar endotel hüceyrələrindən azot oksidinin (NO) və digər vazodilatatorların sərbəst buraxılmasına kömək edir, vazodilatasiyanı və qan axını artırır. O, həmçinin iltihabı və oksidləşdirici stressi maneə törədir, endotel zədələnməsini və ateroskleroz riskini azaldır. İştahı və qida qəbulunu məhdudlaşdıraraq, kilo verməyə kömək edir, lipid mübadiləsini yaxşılaşdırır, trigliseridləri və aşağı sıxlıqlı lipoprotein xolesterini (LDL-C) azaldır və yüksək sıxlıqlı lipoprotein xolesterini (HDL-C) artırır. Bundan əlavə, böyrək hemodinamikasını və neyroendokrin funksiyanı modulyasiya etməklə, hipertoniya riskini azaltmaqla və ürək-damar xəstəlikləri risk faktorlarını azaltmaqla qan təzyiqinə fayda verə bilər ^[6] .

WAT-ın BAT-a çevrilməsi və BAT aktivləşdirilməsinin semaqlutid və transkripsiya tənzimlənməsi.

Mənbə: PubMed ^[13]

Əsas təcrübələr və tədqiqatlar

Kimyəvi strukturun dizaynı və optimallaşdırılması baxımından, semaqlutidin dizaynı zamanı dərmanın təsir müddətini uzatmaq üçün albuminlə geri dönən bağlanma üsulu qəbul edilmişdir. Yağ turşularının və bağlayıcıların optimal birləşməsini təyin etməklə, GLP-1 reseptorunda (GLP-1R) effektivliyi qoruyarkən albuminə bağlanma qabiliyyəti maksimuma çatdırıldı (Knudsen LB, 2019).

Dərman tətbiqi baxımından semaqlutidin üstün kilo itkisi təsirləri var. Semaqlutid həftəlik dərialtı inyeksiyaya imkan verən uzun yarımxaricolma dövrü ilə qlükaqona bənzər peptid-1 reseptor agonistidir (GLP-1 RA). Onun arıqlama təsiri diqqətəlayiqdir. Tip 2 metabolizmi (T2DM) olan xəstələrdə semaqlutidin həftəlik subkutan yeridilməsi digər həftəlik GLP-1RA-lara nisbətən arıqlamaq üçün daha təsirli görünür. T2DM olmayan piylənmə xəstələri üçün doz təyin edən II faza tədqiqatında gündə bir dəfə semaqlutidin subkutan yeridilməsi plasebo və gündə bir dəfə 3,0 mq liraqlutid ilə müqayisədə çəki itirmək üçün daha təsirli olmuşdur. Bu tədqiqatda semaqlutidin səbəb olduğu kilo itkisi, Avropa Dərman Agentliyi (EMA) və ABŞ Qida və Dərman Administrasiyası (FDA) tərəfindən təyin edilmiş piylənmə əleyhinə dərmanlar üçün standartı aşdı, heç bir təhlükəsizlik problemi olmadan, semaqlutidin gündə bir dəfə subkutan inyeksiyasının gələcəkdə arıqlama dərmanı olma potensialına malik olduğunu göstərir ^[7] .

Semaglutid ürək fəaliyyətini yaxşılaşdıra bilər və ürək-damar xəstəliklərinin müalicəsində istifadə olunur. STEP-HFpEF sınağının nəticələri açıqlandı, bu sınaqda yüksək dozada antidiyabetik qlükaqonabənzər peptid 1 agonist semaqlutid qorunmuş ejeksiyon fraksiya (HFpEF) ilə ürək çatışmazlığı simptomlarını əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdırdı və N-terminal pro-B tipli natriuretik peptid (NT-BNP) səviyyələrini aşağı saldı. Tədqiqat kəskin semaqlutid müalicəsinin təcrid olunmuş insan sağ qulaqcıq trabekulalarına təsirini sınaqdan keçirdi və semaqlutidin aritmiya meylini artırmadan, dozadan asılı olaraq insan qulaqcıq trabekulalarının gərginliyini üç dəfədən çox artırdığını müəyyən etdi. Bu təsir çox güman ki, sarkoplazmatik retikulumun Ca2+ qəbulunun artması ilə əlaqədardır. Ürək çatışmazlığı olan xəstələrdə yüksək dozada semaqlutid müalicəsi atriyal funksiyanı yaxşılaşdıra və beləliklə simptomları yüngülləşdirə bilər ^[8] .

Semaglutid alkoqolsuz steatohepatitin (NASH) müalicəsi üçün öyrənilir. Onun rasional dizaynı 2-ci tip metabolizmi olan xəstələrdə qan qlükozasına nəzarət, çəki, qan təzyiqi, lipidlər, β-hüceyrə funksiyası və ürək-damar sisteminin yaxşılaşdırılmasına böyük töhfələr vermişdir. Bundan əlavə, semaqlutidin oral formulunun inkişafı xəstələrə müalicəyə uyğunluq baxımından əlavə faydalar təklif edə bilər ^[9] .

Populyasiyalar arasında Semaglutidin Arıqlama Təsirlərindəki Fərqlər

Mövcud ürək-damar xəstəliyi, artıq çəki və ya metabolizmi olmayan piylənmə olan yetkinlərdə arıqlama effektləri: 

SELECT ürək-damar nəticələrinə dair sınaqda semaqlutid ürək-damar xəstəlikləri, artıq çəki və ya piylənmə olan və metabolizmi olmayan 17604 böyüklərdə əsas mənfi ürək-damar hadisələrini (MACE) 20% azaldıb ^[10] . Bu əvvəlcədən müəyyən edilmiş təhlildə tədqiqatçılar semaqlutidin çəkiyə, antropometrik nəticələrə, təhlükəsizliyə və tolerantlığa təsirini əsas bədən kütləsi indeksi (BMI) ilə araşdırdılar. Semaqlutid qəbul edən xəstələr 65 həftə ərzində 4 ilə qədər davam edən davamlı çəki itkisi yaşadılar. 208-ci həftədə semaqlutid plasebo ilə (müvafiq olaraq -1,5%, -1,3 sm və -1,0%) ilə müqayisədə çəkidə (-10,2%), bel çevrəsində (-7,7 sm) və bel-boy nisbətində (-6,9%) əhəmiyyətli dərəcədə daha çox orta azalmalara səbəb oldu; bütün müqayisələr qadın və statin baxımından əhəmiyyətli çəki itkisi ilə baş verdi. bütün etnik mənsubiyyətlər, bədən tipləri və bölgələr Semaglutid daha az ciddi mənfi hadisələrlə əlaqələndirilmişdir. 51.07 və 47.06 ilə müqayisədə 50.48, 49.66, 52.73 və 60.85 plasebo üçün Semaglutid, BMI kateqoriyalarının azalması ilə yüksələn sınaq məhsulunun dayandırılması ilə əlaqəli idi. 208 həftə, çəki itkisi 4 il ərzində davam etdi.

Metabolizmi olmayan obez və ya artıq çəkili şəxslərdə arıqlamanın təsirləri:  

Sistematik bir araşdırma, metabolizmi olmayan obez və ya kilolu insanlarda semaqlutidin effektivliyini və təhlükəsizliyini qiymətləndirdi ^[11] . Bu baxış semaqlutidin kilo itkisinə, metabolik parametrlərə və ümumi sağlamlıq nəticələrinə təsirini vurğulayan çoxsaylı klinik sınaqların nəticələrini sintez etdi. Tapıntılar semaqlutidin əhəmiyyətli kilo itkisi və piylənmə ilə bağlı sağlamlıq göstəricilərində yaxşılaşma ilə əlaqəli olduğunu göstərdi və bu, onun obez xəstələr üçün dəyərli müalicə seçimi kimi potensialını təklif etdi. 

Qeyri-diabetli xəstələrdə arıqlamanın təsirləri (Çoxlu RCT-lərin sübutu): 

Əsas çəkisi 96-105 kq olan xəstələrin iştirak etdiyi dörd randomizə edilmiş nəzarətli sınaq (RCT) həftəlik 2,4 mq subkutan semaqlutid və arıqlamaq üçün həyat tərzi müdaxilələrini (məsləhət, pəhriz, fiziki fəaliyyət) qiymətləndirdi ^[12] . Qeyri-diabetli xəstələrdə bir RCT (N = 1,961) 68 həftədən sonra plasebo ilə orta çəki itkisinin 15% (15 kq) və 2% (3 kq) olduğunu bildirdi (statistik cəhətdən əhəmiyyətli). ≥5% arıqlamağa nail olan xəstələrin nisbəti 86% qarşı 32% ([NNT] = 2 müalicə üçün lazım olan sayı) və ≥10% çəki itkisi 69% qarşı 12% (NNT = 2) olmuşdur. Çəki itkisi ~ 60 həftədə artmışdır. Gastrointestinal mənfi hadisələr (AE) 74% -ə qarşı 48% ([NNH] = 3 zərər üçün lazım olan sayı) baş verdi. AE-lərə görə dayandırma 3%-ə qarşı 7% təşkil etmişdir (NNH = 25). Oxşar nəticələr intensiv həyat tərzi müdaxiləsi ilə (N = 611) başqa bir RCT-də müşahidə edildi: semaqlutid 16% (17 kq) və 6% (6 kq) çəki itkisinə səbəb oldu. Qeyri-diabetli xəstələrdə (N = 1,210), həftəlik 2,4 mq semaqlutid, 1,0 mq semaqlutid və ya plasebo qəbulu 68 həftədən sonra 10%, 7% və 3% orta çəki itkisinə səbəb oldu. ≥5% çəki itkisinə nail olan nisbətlər 69% (2.4 mq), 57% (1.0 mq) və 29% (plasebo) olmuşdur. 2,4 mq və 1,0 mq üçün NNT = 9. AE profilləri dozalar üzrə oxşar idi. Çəki saxlayan RCT-də (N = 803), qeyri-diyabetik iştirakçılar 20 həftə ərzində həftəlik 2.4 mq semaqlutid qəbul etdilər, sonra semaqlutidə davam etmək və ya plaseboya keçmək üçün randomizə edildi. 48 həftədən sonra davam edən semaqlutid istifadəçiləri 8% itirdi, plasebo istifadəçiləri isə 7% qazandı. 

Xülasə, semaqlutid çox domenli tətbiq dəyəri olan GLP-1 reseptor agonistidir. Metabolizma müalicəsində insulin ifrazını təşviq etmək və qlükaqonun sərbəst buraxılmasını maneə törətmək üçün GLP-1 reseptorlarına bağlanır, qanda qlükoza səviyyələrini effektiv şəkildə idarə edir və 2-ci tip metabolizmi olan xəstələr üçün əhəmiyyətli bir müalicə seçimi təmin edir. Piylənmənin müalicəsi sahəsində semaqlutid mərkəzi iştahın yatırılması və mədə boşalmasının gecikməsi kimi mexanizmlər vasitəsilə enerji qəbulunu əhəmiyyətli dərəcədə azalda bilər, obez xəstələrin arıqlamasına və onların metabolik vəziyyətini yaxşılaşdırmağa kömək edir. Bundan əlavə, semaqlutid ürək-damar xəstəliklərinin qarşısının alınması və müalicəsində potensial tətbiq perspektivlərini göstərir və onun ürək-damar risk faktorlarının yaxşılaşdırılması ürək-damar hadisələrinin hallarının azaldılmasına yeni bir yanaşma təklif edir. Semaqlutidin ortaya çıxması nəinki əlaqəli xəstəliklərin müalicə üsullarını zənginləşdirir, həm də xəstələrin həyat keyfiyyətini və sağlamlığını yaxşılaşdırmaq üçün yeni ümidlər gətirir.

Müəllif haqqında

Yuxarıda qeyd olunan materialların hamısı Cocer Peptides tərəfindən araşdırılmış, redaktə edilmiş və tərtib edilmişdir.

Elmi Jurnalın Müəllifi

Hegner P Regensburg Universitetinin tədqiqatçısıdır. Onun işi kimya, ürək-damar sistemi və kardiologiyanı əhatə edir. Kimyada o, ürək-damar sağlamlığı ilə əlaqəli reaksiyaları araşdırır. Ürək-damar sistemi tədqiqatlarında o, terapevtik anlayışlar axtararaq ürək və damar funksiyalarını araşdırır. Onun Kardiologiya sahəsində tədqiqatları ürək xəstəliklərinin qarşısının alınması, diaqnostikası və müalicəsinə yönəlmişdir.

Hegnerin töhfələri əhəmiyyətlidir. Onun kimyəvi anlayışları yeni ürək-damar dərmanlarının inkişafına təkan verdi. Ürək və damar mexanizmləri üzərindəki işi ürək-damar xəstəlikləri haqqında anlayışı genişləndirdi. Klinik olaraq, onun araşdırması ürək xəstəliklərinin idarə edilməsini təkmilləşdirərək xəstəyə qulluq standartlarını yüksəltdi. Ümumiyyətlə, Heqnerin multidissiplinar yanaşması ürək-damar təbabətini zənginləşdirir, xəstəlik yüklərinin azaldılmasına və xəstələrin daha yaxşı nəticələrinə ümid verir. Hegner P sitat istinadında verilmişdir [8].

▎ Müvafiq Sitatlar

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. Semaglutid: diabet xəstələri üçün yeni şəfəq [J]. Pakistan Tibb Assosiasiyasının jurnalı, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, et al. Kiçik molekul agonisti [J] tərəfindən GLP-1R-nin aktivləşdirilməsinə dair struktur anlayışlar. Hüceyrə Araşdırması, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Oral Semaglutid, ilk həzm oluna bilən qlükaqon kimi peptid-1 reseptor agonisti: 2-ci tip metabolizm üçün sehrli bir güllə ola bilərmi?[J]. Beynəlxalq Molekulyar Elmlər Jurnalı, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, et al. Semaglutid paylanmış sinir yolları [J] vasitəsilə gəmiricilərdə bədən çəkisini azaldır. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Bağırsaq və beyindən qaynaqlanan qlükaqona bənzər peptid-1 və onun reseptor agonistinin [J] sinir təsirləri. Metabolizm Araşdırmaları Jurnalı, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, et al. Kilolu və ya Piylənmə olan İnsanlarda Semaglutidin Ürək-damar Nəticələrinə Təsiri (SEÇİM) əsaslandırma və dizayn [J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. Semaglutid perspektivli antiobezite dərmanı kimi [J]. Obezite Baxışları, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[8] Hegner P, Seitz S, Schopka S, et al. Semaglutid təcrid olunmuş insan atriumunda kontraktil funksiyanı yaxşılaşdırır [J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[9] Knudsen LB, Lau J. Liraglutide və Semaglutidin kəşfi və inkişafı [J]. Endokrinologiyada sərhədlər, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et al. SELECT sınaqında [J] metabolizma olmadan piylənmədə semaqlutidin uzunmüddətli kilo itkisi təsiri. Təbiət Təbabəti, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. Semaglutidin Metabolizmi Olmayan Piylənmə və ya Kilolu Şəxslərdə Təsiri [J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Ojeniran M, Dube B, Paige A, et al. Arıqlamaq üçün Semaglutid [J]. Kanadalı Ailə Həkimi, 2021,67(11):842.DOI:10.46747/cfp.6711842.

[13] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Spotlight on the Mechanism of Action of Semaglutid[J]. Molekulyar Biologiyanın Mövcud Problemləri, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

BU SAYFADƏ TƏQDİM EDİLƏN BÜTÜN MƏQALƏLƏR VƏ MƏHSUL HAQQINDA MƏLUMAT YALNIZ MƏLUMATIN YAYILMASI VƏ MƏHSUL MƏQSƏDLƏRİ ÜÇÜNDÜR.  

Bu veb-saytda təqdim olunan məhsullar yalnız in vitro tədqiqat üçün nəzərdə tutulub. In vitro tədqiqat (latınca: *şüşədə*, şüşə qabda deməkdir) insan orqanizmindən kənarda aparılır. Bu məhsullar əczaçılıq deyil, ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) tərəfindən təsdiqlənməyib və hər hansı tibbi vəziyyəti, xəstəlik və ya xəstəliyin qarşısını almaq, müalicə etmək və ya müalicə etmək üçün istifadə edilməməlidir. Bu məhsulların insan və ya heyvan orqanizminə hər hansı formada daxil edilməsi qanunla qəti qadağandır.