|
1 komplet (10 vial)
| Količina: | |
|---|---|
▎ Struktura semaglutida
Vir: PubChem |
Zaporedje: His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys (Aeea-Aeea-γ-glu-octadecanedioic)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH Molekulska formula: C 187H 291N 45O59 Molekulska masa: 4114 g/mol Številka CAS: 910463-68-2 PubChem CID: 56843331 Sinonimi: Rybelsus; Ozempic; Wegovy |
▎ Raziskave semaglutida
Kakšno je raziskovalno ozadje semaglutida?
Semaglutid je analog človeškega glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1), ki spada v razred agonistov receptorjev GLP-1. GLP-1 je naravno prisoten hormon, ki ga po jedi izločajo črevesne celice in spodbuja izločanje insulina ter zavira izločanje glukagona za uravnavanje ravni glukoze v krvi. Razvoj semaglutida je izhajal iz poglobljenih raziskav fizioloških funkcij GLP-1. GLP-1 ima v telesu kratko razpolovno dobo, približno 1-2 minuti, saj ga v telesu zlahka razgradijo encimi dipeptidil peptidaza-4 (DPP-4). Da bi presegli to omejitev, so znanstveniki spremenili strukturo GLP-1, uvedli specifične aminokislinske substitucije in dodali zaščitne skupine, da bi povečali njegovo odpornost na encime DPP-4, s čimer so podaljšali njegovo delovanje v telesu [1] . V strukturi semaglutida je alanin na položaju 8 nadomeščen z α-aminoizomasleno kislino (Aib), ki ne le izboljša stabilnost zdravila, ampak tudi poveča njegovo vezavno moč z receptorji GLP-1 [2] . Edinstvena stranska veriga maščobne kisline je dodana C-koncu semaglutida, ki je povezan z ostankom lizina preko γ-glutamina, kar dodatno podaljša razpolovno dobo zdravila in omogoča, da se ga injicira enkrat na teden ali jemlje peroralno enkrat na dan [1] . Semaglutid je bil prvotno razvit na podlagi raziskav in modifikacije naravnega GLP-1, katerega cilj je bil zagotoviti učinkovitejše zdravljenje bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 [1, 2] . S temi strukturnimi optimizacijami semaglutid ne le ohranja fiziološko aktivnost GLP-1, temveč tudi znatno izboljša njegove farmakokinetične lastnosti in tako postane dolgodelujoči agonist receptorja GLP-1 s pomembno klinično vrednostjo. Razvoj zdravila Semaglutid je pomemben dosežek, saj prinaša nove možnosti zdravljenja bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2. Z optimizacijo strukture naravnega GLP-1 premaga omejitev njegove kratke razpolovne dobe in izboljša stabilnost in trajanje delovanja zdravila.
Kakšen je mehanizem delovanja semaglutida?
Semaglutid je dolgodelujoči agonist receptorja glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1), njegov mehanizem delovanja pa je dosežen predvsem z naslednjimi vidiki:
Regulacija glukoze v krvi:
Semaglutid je nov agonist receptorja GLP-1 (GLP-1RA). Njegov primarni mehanizem je zajeziti željo po hrani z zaviranjem apetita, zmanjšanjem naklonjenosti hrani z visoko vsebnostjo maščob in moduliranjem hipotalamičnega centra za hranjenje, da se zmanjša vnos hrane. Poveča tudi sitost, upočasni praznjenje želodca in zmanjša gibljivost prebavil, s čimer doseže izgubo teže. To zmanjšanje telesne teže poveča občutljivost za insulin in pomaga uravnavati raven glukoze v krvi [3] . Semaglutid povzroča izgubo teže pri glodavcih prek porazdeljenih nevronskih poti. Študije kažejo, da deluje na možgansko deblo, septalno jedro in hipotalamus, vendar ne prehaja krvno-možganske pregrade. Namesto tega sodeluje z možgani prek cirkumventrikularnih organov in ventrikularnih proksimalnih območij. Semaglutid aktivira c-Fos v desetih možganskih regijah, vključno z neposredno ciljnimi območji zadnjih možganov in sekundarnimi regijami, kot je lateralno parabrahialno jedro brez neposredne interakcije GLP-1R. Avtomatske analize kažejo, da aktivacija vključuje nevrone stranskega parabrahialnega jedra, ki nadzorujejo prekinitev obroka in tako uravnavajo glukozo v krvi [4] .
Regulacija prebavil:
Semaglutid deluje na receptorje GLP-1 v črevesju z uporabo poti vagusnega živca za modulacijo gibljivosti prebavil. Zavira antralne kontrakcije, krepi napetost pilorične mišice zapiralke in podaljša zadrževanje hrane v želodcu, odloži vstop v dvanajstnik in prepreči postprandialne skoke glukoze v krvi, kar vodi do bolj stabilnih ravni [5] . Poleg tega semaglutid vpliva na centralne receptorje GLP-1, zlasti v arkuatnem in paraventrikularnem jedru hipotalamusa. Zavira dejavnike, ki spodbujajo apetit, kot sta nevropeptid Y (NPY) in z agoutijem povezan protein (AgRP), hkrati pa aktivira nevrone proopiomelanokortina (POMC), da povečajo izločanje alfa-melanocite stimulirajočega hormona (α-MSH) [5] . Ta dejanja povzročijo sitost, zmanjšajo lakoto in zmanjšajo vnos hrane, pomagajo pri uravnavanju telesne teže in posredno izboljšajo nadzor glukoze v krvi.
Zaščita srca in ožilja:
Semaglutid spodbuja sproščanje dušikovega oksida (NO) in drugih vazodilatatorjev iz vaskularnih endotelijskih celic, s čimer poveča vazodilatacijo in pretok krvi. Prav tako zavira vnetje in oksidativni stres ter zmanjšuje poškodbe endotelija in tveganje za aterosklerozo. Z zaviranjem apetita in vnosa hrane pomaga pri izgubi teže, izboljša metabolizem lipidov, znižuje trigliceride in holesterol lipoproteinov nizke gostote (LDL-C) ter zvišuje holesterol lipoproteinov visoke gostote (HDL-C). Poleg tega lahko koristi krvnemu tlaku z moduliranjem ledvične hemodinamike in nevroendokrinega delovanja, zniževanjem tveganja za hipertenzijo in zmanjševanjem dejavnikov tveganja za srčno-žilne bolezni [6] .
Semaglutid in transkripcijska regulacija pretvorbe WAT v BAT in aktivacija BAT.
Vir: PubMed [13]
Ključni poskusi in raziskave
V smislu zasnove in optimizacije kemijske strukture je bila med zasnovo semaglutida sprejeta metoda reverzibilne vezave na albumin za podaljšanje trajanja delovanja zdravila. Z določitvijo optimalne kombinacije maščobnih kislin in linkerjev je bila vezavna kapaciteta na albumin maksimirana, hkrati pa je bila ohranjena učinkovitost na receptor GLP-1 (GLP-1R) (Knudsen LB, 2019).
Kar zadeva uporabo zdravil, ima semaglutid vrhunske učinke pri hujšanju. Semaglutid je glukagonu podoben agonist receptorja peptida-1 (GLP-1 RA) z dolgim razpolovnim časom izločanja, kar omogoča tedensko subkutano injiciranje. Njegov učinek na hujšanje je izjemen. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 (T2DM) se zdi, da je tedensko subkutano injiciranje semaglutida bolj učinkovito za hujšanje kot drugi tedenski GLP-1RA. V preskušanju faze II za določanje odmerka pri debelih bolnikih brez T2DM je bilo subkutano injiciranje semaglutida enkrat na dan učinkovitejše pri izgubi teže kot placebo in 3,0 mg liraglutida enkrat na dan. Izguba teže, ki jo je povzročil semaglutid v tej študiji, je presegla standard za zdravila proti debelosti, ki sta ga določila Evropska agencija za zdravila (EMA) in Ameriška agencija za hrano in zdravila (FDA), brez varnostnih težav, kar kaže, da ima subkutano injiciranje semaglutida enkrat na dan potencial za prihodnje zdravilo za hujšanje [7]. .
Semaglutid lahko izboljša delovanje srca in se uporablja za zdravljenje bolezni srca in ožilja. Objavljeni so bili rezultati preskušanja STEP-HFpEF, v katerem so visoki odmerki antidiabetičnega agonista glukagonu podobnega peptida 1 semaglutida bistveno izboljšali simptome srčnega popuščanja z ohranjenim iztisnim deležem (HFpEF) in znižanimi ravnmi natriuretičnega peptida N-terminalnega tipa pro-B (NT-proBNP). Študija je testirala učinek akutnega zdravljenja s semaglutidom na izolirane trabekule desnega atrija človeka in ugotovila, da je semaglutid povečal napetost trabekul človeškega atrija za več kot trikrat na način, ki je odvisen od odmerka, ne da bi povečal nagnjenost k aritmijam. Ta učinek je najverjetneje posledica povečanega privzema Ca2+ v sarkoplazemskem retikulumu. Zdravljenje z velikimi odmerki semaglutida pri bolnikih s srčnim popuščanjem lahko izboljša atrijsko delovanje in tako ublaži simptome [8] .
Semaglutid preučujejo za zdravljenje nealkoholnega steatohepatitisa (NASH). Njegova racionalna zasnova je veliko prispevala k izboljšanju nadzora glukoze v krvi, teže, krvnega tlaka, lipidov, delovanja celic β in kardiovaskularnega sistema pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Poleg tega lahko razvoj peroralne formulacije semaglutida nudi dodatne koristi bolnikom v smislu skladnosti z zdravljenjem [9] .
Razlike v učinkih semaglutida na hujšanje med populacijami
Učinki na izgubo teže pri odraslih z obstoječo srčno-žilno boleznijo, prekomerno telesno težo ali debelostjo brez sladkorne bolezni:
V preskušanju srčno-žilnih izidov SELECT je semaglutid zmanjšal glavne neželene kardiovaskularne dogodke (MACE) za 20 % pri 17.604 odraslih z obstoječo srčno-žilno boleznijo, prekomerno telesno težo ali debelostjo in brez sladkorne bolezni [10] . V tej vnaprej določeni analizi so raziskovalci preučevali učinke semaglutida na težo, antropometrične rezultate, varnost in prenašanje glede na osnovni indeks telesne mase (ITM). Bolniki, ki so prejemali semaglutid, so v 65 tednih vzdrževali hujšanje, ki je trajalo do 4 leta. Po 208 tednih je semaglutid povzročil bistveno večje povprečno zmanjšanje teže (-10,2 %), obsega pasu (-7,7 cm) in razmerja med pasom in višino (-6,9 %) v primerjavi s placebom (-1,5 %, -1,3 cm oziroma -1,0 %; vse primerjave so bile statistično značilne. Klinično pomembna izguba teže se je pojavila pri moških in ženskah, vseh semaglutid je bil povezan z manj resnimi neželenimi dogodki (<30, 30 do <35, 35 do <40 in ≥40 kg/m⊃2); 51,07 in 47,06 v primerjavi s 50,48, 49,66, 52,73 in 60,85 za placebo). tednov, izguba teže pa je trajala 4 leta.
Učinki hujšanja pri debelih ali prekomerno težkih posameznikih brez sladkorne bolezni:
Sistematični pregled je ocenil učinkovitost in varnost semaglutida pri debelih ali prekomerno težkih posameznikih brez sladkorne bolezni [11] . Ta pregled je sintetiziral rezultate več kliničnih preskušanj, ki poudarjajo vpliv semaglutida na izgubo teže, presnovne parametre in splošne zdravstvene rezultate. Ugotovitve so pokazale, da je bil semaglutid povezan s pomembno izgubo teže in izboljšavami zdravstvenih meritev, povezanih z debelostjo, kar kaže na njegov potencial kot dragocene možnosti zdravljenja debelih bolnikov.
Učinki hujšanja pri bolnikih brez sladkorne bolezni (dokazi iz več RCT):
Štiri randomizirana nadzorovana preskušanja (RCT), ki so vključevala bolnike z izhodiščno težo 96–105 kg, so ocenjevala tedensko 2,4 mg podkožnega semaglutida in posege v življenjski slog (svetovanje, dieta, telesna dejavnost) za zmanjšanje telesne mase [12] . En RCT pri bolnikih brez sladkorne bolezni (N = 1.961) je poročal o povprečni izgubi teže 15 % (15 kg) v primerjavi z 2 % (3 kg) pri placebu po 68 tednih (statistično značilno). Delež bolnikov, ki so dosegli ≥5-odstotno izgubo telesne mase, je bil 86 % proti 32 % (število, potrebno za zdravljenje [NNT] = 2), ≥10-odstotna izguba telesne mase pa je bila 69 % proti 12 % (NNT = 2). Izguba teže se je dosegla pri ~60 tednih. Gastrointestinalni neželeni dogodki (AE) so se pojavili pri 74 % proti 48 % (število, potrebno za škodo [NNH] = 3). Prekinitev zaradi neželenih učinkov je bila 7 % v primerjavi s 3 % (NNH = 25). Podobne rezultate so opazili v drugem RCT z intenzivnim posegom v življenjski slog (N = 611): semaglutid je povzročil 16 % (17 kg) v primerjavi s 6 % (6 kg) izgube teže. V RCT za raziskovanje odmerka pri bolnikih brez sladkorne bolezni (N = 1.210) so tedenski 2,4 mg semaglutida, 1,0 mg semaglutida ali placebo povzročili povprečno izgubo teže za 10 %, 7 % in 3 % po 68 tednih. Deleži, ki so dosegli ≥5 % izgubo telesne mase, so bili 69 % (2,4 mg), 57 % (1,0 mg) in 29 % (placebo). Za 2,4 mg v primerjavi z 1,0 mg je NNT = 9. Profili AE so bili med odmerki podobni. V RCT za vzdrževanje telesne teže (N = 803) so udeleženci brez sladkorne bolezni prejemali 2,4 mg semaglutida tedensko 20 tednov, nato pa so bili randomizirani za nadaljevanje semaglutida ali prehod na placebo. Po 48 tednih so nadaljnji uporabniki semaglutida izgubili 8 %, medtem ko so uporabniki placeba pridobili 7 %.
Če povzamemo, semaglutid je agonist receptorja GLP-1 z vrednostjo uporabe na več področjih. Pri zdravljenju sladkorne bolezni se veže na receptorje GLP-1 za spodbujanje izločanja inzulina in zaviranje sproščanja glukagona, učinkovito nadzoruje raven glukoze v krvi in zagotavlja pomembno možnost zdravljenja za bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2. Na področju zdravljenja debelosti lahko semaglutid znatno zmanjša vnos energije prek mehanizmov, kot sta osrednje zaviranje apetita in zakasnjeno praznjenje želodca, kar pomaga debelim bolnikom pri izgubi teže in izboljšanju njihovega presnovnega stanja. Poleg tega semaglutid kaže potencialne možnosti uporabe pri preprečevanju in zdravljenju srčno-žilnih bolezni, njegovo izboljšanje srčno-žilnih dejavnikov tveganja pa ponuja nov pristop k zmanjšanju incidence srčno-žilnih dogodkov. Pojav semaglutida ne le obogati metode zdravljenja povezanih bolezni, ampak prinaša tudi novo upanje za izboljšanje kakovosti življenja in zdravja bolnikov.
O avtorju
Vse zgoraj omenjene materiale je raziskal, uredil in zbral Cocer Peptides.
Avtor znanstvene revije
Hegner P je raziskovalec na Univerzi v Regensburgu. Njegovo delo obsega kemijo, kardiovaskularni sistem in kardiologijo. Pri kemiji raziskuje reakcije, povezane z zdravjem srca in ožilja. V študijah srčno-žilnega sistema preiskuje delovanje srca in ožilja ter išče terapevtske vpoglede. Njegove kardiološke raziskave se osredotočajo na preprečevanje, diagnozo in zdravljenje bolezni srca.
Hegnerjevi prispevki so pomembni. Njegovi kemijski vpogledi so spodbudili razvoj novih zdravil za srce in ožilje. Njegovo delo o mehanizmih srca in ožilja je izboljšalo razumevanje bolezni srca in ožilja. Klinično so njegove raziskave izboljšale obvladovanje bolezni srca in dvignile standarde oskrbe bolnikov. Na splošno Hegnerjev multidisciplinarni pristop bogati kardiovaskularno medicino in ponuja upanje za zmanjšanje bremen bolezni in boljše rezultate pri bolnikih. Hegner P je naveden v sklicevanju na citat [8].
