سماگلوتید 5 میلی گرم

▎ ساختار سماگلوتید

▎ تحقیقات سماگلوتید

پیشینه تحقیقاتی Semaglutid چیست؟

سماگلوتید یک آنالوگ پپتید-1 (GLP-1) شبیه گلوکاگون انسانی است که به کلاس داروهای آگونیست گیرنده GLP-1 تعلق دارد. GLP-1 یک هورمون طبیعی است که پس از خوردن غذا توسط سلول های روده ترشح می شود و ترشح انسولین را تقویت می کند و ترشح گلوکاگون را برای تنظیم سطح گلوکز خون مهار می کند. توسعه Semaglutid از تحقیقات عمیق در مورد عملکردهای فیزیولوژیکی GLP-1 سرچشمه گرفته است. GLP-1 نیمه عمر کوتاهی در بدن دارد، حدود 1-2 دقیقه، زیرا به راحتی توسط آنزیم های دی پپتیدیل پپتیداز-4 (DPP-4) در بدن تجزیه می شود. برای غلبه بر این محدودیت، دانشمندان ساختار GLP-1 را اصلاح کردند، با معرفی جایگزین‌های اسید آمینه خاص و افزودن گروه‌های محافظ برای افزایش مقاومت آن در برابر آنزیم‌های DPP-4، در نتیجه طول مدت اثر آن در بدن را طولانی‌تر ^کردند . در ساختار سماگلوتید، آلانین در موقعیت 8 با اسید α-آمینو ایزوبوتیریک (Aib) جایگزین می شود، که نه تنها پایداری دارو را بهبود می بخشد، بلکه نیروی اتصال آن را با گیرنده های GLP-1 نیز افزایش می دهد ^[2] . یک زنجیره جانبی اسید چرب منحصر به فرد به انتهای C Semaglutid اضافه می شود که از طریق γ-گلوتامین به باقی مانده لیزین متصل می شود و نیمه عمر دارو را بیشتر می کند و اجازه می دهد هفته ای یک بار تزریق شود یا یک بار در روز به صورت خوراکی مصرف شود ^[1] . Semaglutid در ابتدا بر اساس تحقیقات و اصلاح GLP-1 طبیعی با هدف ارائه درمان موثرتری برای بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 توسعه یافت ^{[1، 2]} . از طریق این بهینه سازی های ساختاری، Semaglutid نه تنها فعالیت فیزیولوژیکی GLP-1 را حفظ می کند، بلکه به طور قابل توجهی خواص فارماکوکینتیک آن را بهبود می بخشد و به یک آگونیست گیرنده GLP-1 طولانی اثر با ارزش بالینی مهم تبدیل می شود. توسعه Semaglutid یک دستاورد مهم است که گزینه های درمانی جدیدی را برای بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 به ارمغان می آورد. با بهینه سازی ساختار طبیعی GLP-1، بر محدودیت نیمه عمر کوتاه خود غلبه کرده و پایداری و مدت اثر دارو را بهبود می بخشد.

مکانیسم اثر سماگلوتید چیست؟

سماگلوتید یک آگونیست گیرنده پپتید 1 (GLP-1) شبه گلوکاگون طولانی اثر است و مکانیسم اثر آن عمدتاً از طریق جنبه های زیر حاصل می شود:

تنظیم گلوکز خون:

سماگلوتید یک آگونیست جدید گیرنده GLP-1 (GLP-1RA) است. مکانیسم اولیه آن مهار هوس غذایی با مهار اشتها، کاهش تمایل به غذاهای پرچرب و تعدیل مرکز تغذیه هیپوتالاموس برای کاهش مصرف غذا است. همچنین سیری را افزایش می دهد، تخلیه معده را به تاخیر می اندازد و تحرک دستگاه گوارش را کاهش می دهد و در نتیجه به کاهش وزن می رسد. این کاهش وزن باعث افزایش حساسیت به انسولین می شود و به تنظیم سطح گلوکز خون کمک می کند ^[3] . سماگلوتید از طریق مسیرهای عصبی توزیع شده باعث کاهش وزن در جوندگان می شود. مطالعات نشان می دهد که روی ساقه مغز، هسته سپتوم و هیپوتالاموس اثر می گذارد اما از سد خونی مغزی عبور نمی کند. در عوض، از طریق اندام های دور بطنی و نواحی بطنی- پروگزیمال با مغز تعامل دارد. سماگلوتید c-Fos را در ده ناحیه مغز فعال می کند، از جمله نواحی مغز عقبی که مستقیماً هدف قرار می گیرند و مناطق ثانویه مانند هسته جانبی پارابراکیال بدون تعامل مستقیم GLP-1R. تحلیل‌های خودکار نشان می‌دهد که فعال‌سازی شامل نورون‌های هسته جانبی پارابراکیال است که پایان غذا را کنترل می‌کنند، بنابراین قند خون را تنظیم می‌کنند ^[4] .

تنظیم دستگاه گوارش:

سماگلوتید روی گیرنده های GLP-1 در روده عمل می کند و از مسیر عصب واگ برای تعدیل حرکت دستگاه گوارش استفاده می کند. انقباضات آنترال را سرکوب می کند، کشش اسفنکتر پیلور را تقویت می کند و احتباس غذای معده را طولانی می کند، ورود اثنی عشر را به تاخیر می اندازد و از افزایش گلوکز خون پس از غذا جلوگیری می کند که منجر به سطوح پایدارتر می شود ^[5] . علاوه بر این، سماگلوتید بر گیرنده‌های مرکزی GLP-1، به ویژه در هسته‌های کمانی هیپوتالاموس و پارا بطنی تأثیر می‌گذارد. این دارو عوامل محرک اشتها مانند نوروپپتید Y (NPY) و پروتئین مرتبط با آگوتی (AgRP) را مهار می کند، در حالی که نورون های پروپیوملانوکورتین (POMC) را برای افزایش ترشح هورمون محرک آلفا ملانوسیت (α-MSH) فعال می کند ^[5] . این اقدامات باعث سیری، کاهش گرسنگی و کاهش مصرف غذا، کمک به مدیریت وزن و بهبود غیر مستقیم کنترل قند خون می شود.

محافظت از قلب و عروق:

سماگلوتید باعث آزادسازی اکسید نیتریک (NO) و سایر گشادکننده‌های عروق از سلول‌های اندوتلیال عروقی می‌شود و اتساع عروق و جریان خون را افزایش می‌دهد. همچنین التهاب و استرس اکسیداتیو را مهار می کند و آسیب اندوتلیال و خطر تصلب شرایین را کاهش می دهد. با مهار اشتها و مصرف غذا، به کاهش وزن، بهبود متابولیسم لیپید، کاهش تری گلیسیرید و کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL-C) و افزایش کلسترول لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL-C) کمک می کند. علاوه بر این، ممکن است با تعدیل همودینامیک کلیه و عملکرد عصبی غدد درون ریز، کاهش خطر فشار خون بالا و کاهش عوامل خطر بیماری قلبی عروقی برای فشار خون مفید باشد ^[6] .

تنظیم سماگلوتید و رونویسی تبدیل WAT به BAT و فعال سازی BAT.

منبع: PubMed ^[13]

آزمایشات و تحقیقات کلیدی

از نظر طراحی ساختار شیمیایی و بهینه‌سازی، در طول طراحی سماگلوتید، روشی برای اتصال برگشت‌پذیر به آلبومین برای طولانی‌تر کردن مدت اثر دارو اتخاذ شد. با تعیین ترکیب بهینه اسیدهای چرب و پیوند دهنده‌ها، ظرفیت اتصال به آلبومین با حفظ اثربخشی روی گیرنده GLP-1 (GLP-1R) به حداکثر رسید (Knudsen LB, 2019).

از نظر کاربرد دارو، سماگلوتاید دارای اثرات کاهش وزن عالی است. سماگلوتید یک آگونیست گیرنده پپتید-1 شبه گلوکاگون (GLP-1 RA) با نیمه عمر حذف طولانی است که امکان تزریق زیر جلدی هفتگی را فراهم می کند. اثر کاهش وزن آن قابل توجه است. در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 (T2DM)، تزریق زیر جلدی هفتگی سماگلوتاید برای کاهش وزن موثرتر از سایر GLP-1RAهای هفتگی به نظر می رسد. در یک کارآزمایی مرحله دوم یافتن دوز برای بیماران چاق بدون دیابت T2، تزریق زیر جلدی سماگلوتاید یک بار در روز برای کاهش وزن مؤثرتر از دارونما و 3.0 میلی گرم لیراگلوتاید در روز بود. کاهش وزن ناشی از سماگلوتاید در این مطالعه از استاندارد داروهای ضد چاقی که توسط آژانس دارویی اروپا (EMA) و سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) تعیین شده بود، بدون هیچ مشکل ایمنی فراتر رفت و این نشان می‌دهد که تزریق زیر جلدی سماگلوتید به صورت روزانه، پتانسیل تبدیل شدن به یک داروی کاهش وزن در آینده را دارد ^[7] .

سماگلوتید می تواند عملکرد قلب را بهبود بخشد و برای درمان بیماری های قلبی عروقی استفاده می شود. نتایج کارآزمایی STEP-HFpEF اعلام شد، که در آن سماگلوتید آگونیست پپتید 1 شبه گلوکاگون ضد دیابت با دوز بالا به طور قابل توجهی علائم نارسایی قلبی را با کسر جهشی حفظ شده (HFpEF) و کاهش سطح پپتید ناتریورتیک نوع pro-B (NT-proBNP) N ترمینال بهبود بخشید. این مطالعه اثر درمان حاد سماگلوتید را بر روی ترابکول‌های دهلیزی راست انسان آزمایش کرد و دریافت که سماگلوتید کشش ترابکول‌های دهلیزی انسان را بیش از سه برابر به روشی وابسته به دوز افزایش داد، بدون اینکه تمایل به آریتمی را افزایش دهد. این اثر به احتمال زیاد به دلیل افزایش جذب Ca2 + شبکه سارکوپلاسمی است. درمان سماگلوتید با دوز بالا در بیماران نارسایی قلبی می تواند عملکرد دهلیزی را بهبود بخشد و در نتیجه علائم را کاهش دهد ^[8] .

سماگلوتید برای درمان استئاتوهپاتیت غیر الکلی (NASH) در حال مطالعه است. طراحی منطقی آن کمک زیادی به بهبود کنترل قند خون، وزن، فشار خون، لیپیدها، عملکرد سلول های بتا و سیستم قلبی عروقی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 کرده است. علاوه بر این، توسعه یک فرمول خوراکی سماگلوتید ممکن است مزایای بیشتری را برای بیماران از نظر انطباق با درمان ارائه دهد ^[9] .

تفاوت در اثرات کاهش وزن سماگلوتید در بین جمعیت ها

اثرات کاهش وزن در بزرگسالان مبتلا به بیماری قلبی عروقی موجود، اضافه وزن یا چاقی بدون دیابت: 

در کارآزمایی پیامدهای قلبی عروقی SELECT، سماگلوتید عوارض جانبی عمده قلبی عروقی (MACE) را در 17604 بزرگسال مبتلا به بیماری قلبی عروقی موجود، اضافه وزن یا چاقی و بدون دیابت 20 درصد کاهش داد ^[10] . در این تجزیه و تحلیل از پیش تعیین شده، محققان اثرات سماگلوتید بر وزن، نتایج تن سنجی، ایمنی و تحمل را با شاخص توده بدنی پایه (BMI) بررسی کردند. بیمارانی که سماگلوتاید دریافت می کردند، کاهش وزن پایدار را طی 65 هفته تجربه کردند که تا 4 سال ادامه داشت. در هفته 208، سماگلوتید منجر به کاهش قابل توجهی در وزن (10.2- درصد)، دور کمر (7.7- سانتی متر) و نسبت دور کمر به قد (6.9- درصد) در مقایسه با دارونما (به ترتیب 1.5-، 1.3- و 1.0- درصد) شد؛ همه مقایسه‌ها از نظر آماری کاهش وزن معنی‌دار بودند. قومیت ها، انواع بدن، و مناطق سماگلوتید با عوارض جانبی کمتری همراه بود برای هر دسته BMI (<30، 30 تا <35، 35 تا <40، و ≥40 کیلوگرم بر مترمربع)، نرخ عوارض جانبی جدی کمتری داشت (7.4، 3.5 و 3.5 نفر در سال). 47.06 در مقابل 50.48، 49.66، 52.73، و 60.85 برای دارونما با افزایش نرخ قطع محصول آزمایشی مرتبط بود، که با کاهش دسته های BMI در کارآزمایی SELECT، کاهش وزن بالینی قابل توجهی را در مقایسه با 2 هفته افزایش داد. 4 سال.

اثرات کاهش وزن در افراد چاق یا دارای اضافه وزن بدون دیابت:  

یک مرور سیستماتیک اثربخشی و ایمنی سماگلوتاید را در افراد چاق یا دارای اضافه وزن بدون دیابت ارزیابی کرد ^[11] . این بررسی نتایج حاصل از آزمایش‌های بالینی متعدد را ترکیب کرد و تأثیر سماگلوتید بر کاهش وزن، پارامترهای متابولیک و نتایج کلی سلامت را برجسته کرد. یافته ها نشان داد که سماگلوتاید با کاهش وزن قابل توجه و بهبود معیارهای سلامت مرتبط با چاقی مرتبط است که پتانسیل آن را به عنوان یک گزینه درمانی ارزشمند برای بیماران چاق نشان می دهد. 

اثرات کاهش وزن در بیماران غیر دیابتی (شواهد از RCT های متعدد): 

چهار کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده (RCT) شامل بیماران با وزن پایه 96-105 کیلوگرم، سماگلوتید زیر جلدی 2.4 میلی‌گرم هفتگی به همراه مداخلات سبک زندگی (مشاوره، رژیم غذایی، فعالیت بدنی) را برای کاهش وزن ارزیابی کردند ^[12] . یک RCT در بیماران غیر دیابتی (N = 1961) میانگین کاهش وزن را 15٪ (15 کیلوگرم) در مقابل 2٪ (3 کیلوگرم) با دارونما پس از 68 هفته گزارش کرد (از نظر آماری معنی دار). نسبت بیمارانی که ≥5٪ کاهش وزن داشتند، 86٪ در مقابل 32٪ (تعداد مورد نیاز برای درمان [NNT] = 2)، و ≥10٪ کاهش وزن 69٪ در مقابل 12٪ بود (NNT = 2). کاهش وزن در 60 هفتگی افزایش یافت. عوارض جانبی گوارشی (AEs) در 74% در مقابل 48% رخ داده است (تعداد مورد نیاز برای آسیب رساندن به [NNH] = 3). قطع به دلیل AEs 7٪ در مقابل 3٪ بود (NNH = 25). نتایج مشابهی در RCT دیگری با مداخله سبک زندگی فشرده مشاهده شد (N = 611): سماگلوتید باعث کاهش وزن 16٪ (17 کیلوگرم) در مقابل 6٪ (6 کیلوگرم) وزن شد. در یک RCT اکتشافی دوز در بیماران غیر دیابتی (N = 1210)، هفتگی 2.4 میلی گرم سماگلوتاید، 1.0 میلی گرم سماگلوتاید یا دارونما پس از 68 هفته میانگین کاهش وزن 10٪، 7٪ و 3٪ را به همراه داشت. نسبت های دستیابی به کاهش وزن ≥5٪ 69٪ (2.4 میلی گرم)، 57٪ (1.0 میلی گرم)، و 29٪ (دارونما) بود. برای 2.4 میلی گرم در مقابل 1.0 میلی گرم، NNT = 9. پروفایل AE در دوز مشابه بود. در یک RCT حفظ وزن (N = 803)، شرکت‌کنندگان غیر دیابتی 2.4 میلی‌گرم سماگلوتاید به‌مدت 20 هفته در هفته دریافت کردند، سپس برای ادامه سماگلوتید یا تغییر به دارونما تصادفی شدند. پس از 48 هفته، مصرف کنندگان سماگلوتید ادامه دادند 8٪ در مقابل مصرف کنندگان دارونما که 7٪ افزایش یافتند. 

به طور خلاصه، semaglutide یک آگونیست گیرنده GLP-1 با ارزش کاربردی چند دامنه است. در درمان دیابت، به گیرنده‌های GLP-1 متصل می‌شود تا ترشح انسولین را تقویت کرده و آزادسازی گلوکاگون را مهار کند، به طور موثر سطح گلوکز خون را کنترل می‌کند و یک گزینه درمانی قابل توجه برای بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 ارائه می‌کند. در زمینه درمان چاقی، سماگلوتاید می تواند به طور قابل توجهی انرژی دریافتی را از طریق مکانیسم هایی مانند سرکوب اشتها مرکزی و تاخیر در تخلیه معده کاهش دهد و به بیماران چاق کمک کند وزن خود را کاهش دهند و وضعیت متابولیک خود را بهبود بخشند. علاوه بر این، سماگلوتاید چشم‌اندازهای کاربردی بالقوه‌ای را در پیشگیری و درمان بیماری‌های قلبی عروقی نشان می‌دهد و بهبود عوامل خطر قلبی عروقی آن رویکرد جدیدی برای کاهش بروز حوادث قلبی عروقی ارائه می‌دهد. ظهور سماگلوتید نه تنها روش های درمانی بیماری های مرتبط را غنی می کند، بلکه امید جدیدی را برای بهبود کیفیت زندگی و سلامت بیماران به ارمغان می آورد.

درباره نویسنده

مطالب فوق الذکر همه توسط Cocer Peptides تحقیق، ویرایش و گردآوری شده است.

نویسنده مجله علمی

هگنر پی محقق دانشگاه رگنسبورگ است. کار او شامل شیمی، سیستم قلبی عروقی و قلب و عروق است. در شیمی، او واکنش های مرتبط با سلامت قلب و عروق را بررسی می کند. در مطالعات سیستم قلبی عروقی، او عملکرد قلب و عروق را بررسی می کند و به دنبال بینش های درمانی است. تحقیقات قلب و عروق او بر پیشگیری، تشخیص و درمان بیماری قلبی متمرکز است.

مشارکت هگنر قابل توجه است. بینش شیمیایی او باعث توسعه داروهای قلبی عروقی جدید شده است. کار او بر روی مکانیسم های قلب و عروق درک بیماری های قلبی عروقی را افزایش داده است. از نظر بالینی، تحقیقات او مدیریت بیماری قلبی را بهبود بخشیده و استانداردهای مراقبت از بیمار را بالا برده است. به طور کلی، رویکرد چند رشته ای هگنر، پزشکی قلبی عروقی را غنی می کند و امیدی را برای کاهش بار بیماری و نتایج بهتر بیماران ارائه می دهد. هگنر P در مرجع استناد [8] ذکر شده است.

▎ نقل قول های مرتبط

[1] Memon A، Tehrim M، Kumari B. Semaglutid: طلوع جدید برای دیابتی ها [J]. مجله انجمن پزشکی پاکستان، 2023،73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H، Huang W، Wang X، و همکاران. بینش های ساختاری در مورد فعال سازی GLP-1R توسط یک آگونیست مولکولی کوچک [J]. Cell Research، 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] کیم اچ اس، یونگ سی اچ. سماگلوتید خوراکی، اولین آگونیست گیرنده پپتید-1 مشابه گلوکاگون قابل بلعیدن: آیا می تواند یک گلوله جادویی برای دیابت نوع 2 باشد؟[J]. مجله بین المللی علوم مولکولی، 2021،22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S، Salinas CG، Paulsen SJ، و همکاران. سماگلوتید وزن بدن جوندگان را از طریق مسیرهای عصبی توزیع شده کاهش می دهد [J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K، Yada T. اثرات عصبی پپتید-1 شبه گلوکاگون مشتق از روده و مغز و آگونیست گیرنده آن [J]. مجله بررسی دیابت، 1395، 7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH، Lingvay I، Colhoun HM، و همکاران. دلیل و طراحی تأثیرات سماگلوتید بر پیامدهای قلبی عروقی در افراد دارای اضافه وزن یا چاقی (SELECT) [J]. American Heart Journal, 2020, 229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] کریستو GA، Katsiki N، Blundell J، و همکاران. سماگلوتید به عنوان یک داروی امیدبخش ضد چاقی [J]. بررسی های چاقی، 2019، 20(6): 805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[8] Hegner P، Seitz S، Schopka S، و همکاران. سماگلوتید عملکرد انقباضی را در دهلیز انسان ایزوله [J] بهبود می بخشد. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[9] Knudsen LB، Lau J. کشف و توسعه Liraglutide و Semaglutid[J]. Frontiers in Endocrinology, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[10] Ryan DH، Lingvay I، Deanfield J، و همکاران. اثرات کاهش وزن طولانی مدت سماگلوتید در چاقی بدون دیابت در کارآزمایی SELECT [J]. Nature Medicine, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] النازی م، الشهرانی ج.ا، الجابری ع، و همکاران. اثر سماگلوتید در افراد چاق یا اضافه وزن بدون دیابت [J]. مجله علوم پزشکی Cureus, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Ojeniran M, Dube B, Paige A, et al. سماگلوتید برای کاهش وزن [J]. پزشک خانواده کانادایی، 2021,67(11):842.DOI:10.46747/cfp.6711842.

[13] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Spotlight on the Mechanism of Action of Semaglutid[J]. مسائل جاری در زیست شناسی مولکولی، 2024،46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

تمام مقالات و اطلاعات محصول ارائه شده در این وب سایت صرفاً برای انتشار اطلاعات و اهداف آموزشی است.  

محصولات ارائه شده در این وب سایت منحصراً برای تحقیقات آزمایشگاهی در نظر گرفته شده است. تحقیقات آزمایشگاهی (لاتین: *in glass*، به معنی در ظروف شیشه ای) در خارج از بدن انسان انجام می شود. این محصولات دارویی نیستند، توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) تایید نشده اند و نباید برای پیشگیری، درمان یا درمان هر گونه بیماری، بیماری یا بیماری استفاده شوند. ورود این محصولات به بدن انسان یا حیوان به هر شکلی طبق قانون اکیدا ممنوع است.