Semaglutid 5 мг

▎ Семаглютиддердин структурасы

▎ Semaglutid изилдөө

Semaglutid изилдөө фон кандай?

Semaglutid адам глюкагон сыяктуу пептид-1 (GLP-1) аналогу болуп саналат, GLP-1 рецептордук агонист дары классына таандык. GLP-1 табигый түрдө пайда болгон гормон, тамактангандан кийин ичеги клеткалары тарабынан бөлүнүп чыгат, ал инсулин секрециясына көмөктөшөт жана кандагы глюкозанын деңгээлин жөнгө салуу үчүн глюкагондун секрециясын токтотот. Семаглютиддин өнүгүшү GLP-1дин физиологиялык функцияларын терең изилдөөдөн келип чыккан. GLP-1 денеде кыска жарым ажыроо мезгилине ээ, болжол менен 1-2 мүнөт, анткени ал организмдеги дипептидил пептидаза-4 (DPP-4) ферменттери тарабынан оңой бузулат. Бул чектөөнү жеңүү үчүн окумуштуулар GLP-1 түзүмүн өзгөртүп, конкреттүү аминокислоталарды алмаштырууну киргизип, анын DPP-4 энзимдерине туруктуулугун жогорулатуу үчүн коргоочу топторду кошуп, ошону менен организмдеги иш-аракетинин мөөнөтүн узартышкан ^[1] . Semaglutid структурасында 8-орундагы аланин α-аминоизобутирик кислотасы (Aib) менен алмаштырылат, бул препараттын туруктуулугун гана эмес, анын GLP-1 рецепторлору менен байланыштыруучу күчүн да күчөтөт ^[2] . Семаглютидтин C-терминусуна уникалдуу май кислотасынын каптал чынжырчасы кошулат, ал γ-глютамин аркылуу лизин калдыктары менен туташып, препараттын жарым ажыроо мөөнөтүн дагы узартат жана аны жумасына бир жолу сайып же күнүнө бир жолу оозеки кабыл алууга мүмкүндүк берет ^[1] . Semaglutid алгач түрү 2 метаболизм менен ооруган бейтаптар үчүн натыйжалуу дарылоону камсыз кылуу максатында, табигый GLP-1 изилдөө жана өзгөртүү негизинде иштелип чыккан ^{[1, 2]} . Бул структуралык оптималдаштыруу аркылуу Semaglutid GLP-1дин физиологиялык активдүүлүгүн сактап гана тим болбостон, анын фармакокинетикалык касиеттерин кыйла жакшыртат, маанилүү клиникалык маанидеги GLP-1 рецепторунун узакка созулган агонистине айланат. Semaglutid иштеп чыгуу 2 түрү метаболизм менен ооруган үчүн жаңы дарылоо ыкмаларын алып, олуттуу жетишкендик болуп саналат. Табигый GLP-1 структурасын оптималдаштыруу менен, ал кыска жарым ажыроо мезгилинин чектөөсүн жеңет жана препараттын туруктуулугун жана аракетинин узактыгын жакшыртат.

Semaglutid таасир механизми кандай?

Semaglutid узак иш глюкагон сыяктуу пептид-1 (GLP-1) рецептордук агонист болуп саналат жана анын иш-аракет механизми, негизинен, төмөнкү аспектилери аркылуу жетишилет:

Кандагы глюкозаны жөнгө салуу:

Semaglutid роман GLP-1 рецептор агонисти (GLP-1RA) болуп саналат. Анын негизги механизми тамакка болгон каалоону ооздуктоо, табитти токтотуу, майлуу тамактарга болгон артыкчылыкты азайтуу жана тамак-ашты азайтуу үчүн гипоталамус тамактандыруу борборун модуляциялоо болуп саналат. Ошондой эле токчулукту жогорулатат, ашказандын бошушун кечеңдетет жана ашказан-ичеги моторикасын азайтат, ошону менен арыктоого жетишет. Бул салмак азайтуу инсулин сезгичтигин жогорулатат жана кандагы глюкоза көлөмүн жөнгө салууга жардам берет ^[3] . Semaglutid бөлүштүрүлгөн нейрон жолдору аркылуу кемирүүчүлөрдүн салмак жоготууга түрткү берет. Изилдөөлөр көрсөткөндөй, ал мээнин сөңгөгүнө, септал ядросуна жана гипоталамуска таасир этет, бирок кан-мээ тосмосун кесип өтпөйт. Анын ордуна, ал айланма органдар жана карынча-проксималдык аймактар ​​аркылуу мээ менен өз ара аракеттенет. Semaglutid мээнин он аймагында, анын ичинде арткы мээ аймактарында жана каптал парабрахиалдык ядро ​​сыяктуу экинчилик аймактарда GLP-1R түз өз ара аракеттенүүсүз активдештирет. Автоматтык анализдер активдештирүү тамактын бүтүшүн көзөмөлдөп, кандагы глюкозаны жөнгө салуучу каптал парабрахиалдык ядронун нейрондорун камтыйт ^[4] .

Ашказан-ичегинин жөнгө салуу:

Semaglutid ашказан-ичеги моторикасын модуляциялоо үчүн вагус нерв жолун колдонуп, ичегидеги GLP-1 рецепторлоруна таасир этет. Ал антралдык жыйрылууларды басат, пилорикалык сфинктердин чыңалуусун күчөтөт жана ашказандагы тамак-аштын кармалышын узартат, он эки эли ичегиге кирүүнү кечеңдетет жана тамактан кийин кандагы глюкозанын кескин көтөрүлүшүнө жол бербей, стабилдүү деңгээлге алып келет ^[5] . Мындан тышкары, Semaglutid борбордук GLP-1 кабылдагычтарга, айрыкча, гипоталамус arcuate жана paraventricular ядролордо таасир этет. Ал нейропептид Y (NPY) жана агути менен байланышкан протеин (AgRP) сыяктуу табитти стимулдаштыруучу факторлорду тежейт, ал эми альфа-меланоциттерди стимулдаштыруучу гормондун (α-MSH) секрециясын күчөтүү үчүн проопиомеланокортин (POMC) нейрондорун активдештирет ^[5] . Бул иш-аракеттер токчулукту жаратат, ачкачылыкты азайтат жана тамак-ашты азайтат, салмакты башкарууга жардам берет жана кандагы глюкозаны көзөмөлдөөнү кыйыр түрдө жакшыртат.

Жүрөк-кан тамыр коргоо:

Semaglutid азот кычкылы (NO) жана кан тамыр эндотелий клеткаларынын башка vasodilators чыгарууга көмөктөшөт, vasodilation жана кан агымын жогорулатуу. Ал ошондой эле сезгенүүнү жана кычкылдануу стрессин токтотуп, эндотелийдин бузулушун жана атеросклероздун рискин азайтат. Аппетитти жана тамак-ашты ооздуктоо менен, ал арыктоого жардам берет, липиддердин метаболизмин жакшыртат, триглицериддерди жана аз тыгыздыктагы липопротеиддердин (LDL-C) деңгээлин төмөндөтөт жана жогорку тыгыздыктагы липопротеиндердин (HDL-C) деңгээлин жогорулатат. Мындан тышкары, ал бөйрөк гемодинамикасын жана нейроэндокриндик функцияны модуляциялоо, гипертония рискин төмөндөтүү жана жүрөк-кан тамыр ооруларынын тобокелдик факторлорун азайтуу аркылуу кан басымына пайдалуу болушу мүмкүн ^[6] .

WAT семаглютиддик жана транскрипциялык жөнгө салуу BAT айландыруу жана BAT жандандыруу.

Булак: PubMed ^[13]

Негизги эксперименттер жана изилдөөлөр

Химиялык түзүлүштү долбоорлоо жана оптималдаштыруу жагынан, семаглютидди долбоорлоодо, препараттын аракетинин узактыгын узартуу үчүн альбумин менен кайра байланышуу ыкмасы кабыл алынган. Май кислоталарынын жана байланыштыргычтардын оптималдуу айкалышын аныктоо менен альбумин менен байланышуу жөндөмдүүлүгү GLP-1 рецепторунун (GLP-1R) эффективдүүлүгүн сактоо менен максималдуу болду (Knudsen LB, 2019).

дары колдонуу жагынан, semaglutide жогорку салмак жоготуу таасири бар. Semaglutid глюкагон сыяктуу пептид-1-рецептор агонист (GLP-1 RA) жума сайын тери астына сайынуу мүмкүндүк берүүчү жарым ажыроо мөөнөтү узак. Анын арыктоо таасири укмуштуудай. 2-типтеги метаболизми (T2DM) менен ооруган бейтаптарда семаглютидди жума сайын тери астына сайынуу башка жумалык GLP-1RAларга караганда арыктоо үчүн натыйжалуураак көрүнөт. T2DM жок семиздик менен ооруган бейтаптар үчүн II фазада дозаны аныктоочу сыноодо семаглютидди күнүнө бир жолу тери астына сайуу плацебо жана күнүнө бир жолу 3,0 мг лираглютидге караганда арыктоо үчүн натыйжалуураак болгон. Бул изилдөөдө семаглютид менен шартталган арыктоо Европанын Дары-дармек Агенттиги (EMA) жана АКШнын Азык-түлүк жана дары-дармек башкармалыгы (FDA) тарабынан белгиленген семирүүгө каршы дарылардын стандартынан ашып кетти, эч кандай коопсуздук маселеси жок, бул семаглютидди күнүнө бир жолу тери астына сайынуу келечекте арыктоочу дары болушу мүмкүн экенин көрсөтүп турат ^[7] .

Semaglutid жүрөктүн иштешин жакшыртат жана жүрөк-кан тамыр ооруларын дарылоо үчүн колдонулат. STEP-HFpEF сынагынын натыйжалары жарыяланды, анда жогорку дозада антидиабеттик глюкагон сымал пептид 1 агонист семаглютид сакталып калган эъекция фракциясы (HFpEF) менен жүрөк жетишсиздигинин симптомдорун кыйла жакшыртат жана N-терминал про-В тибиндеги натриуретикалык пептиддердин (NT-proNP) деңгээлин төмөндөттү. Изилдөө курч семаглютидди дарылоонун адамдын оң дүлөйчөлөрүнүн обочолонгон трабекулаларына тийгизген таасирин сынап көрдү жана семаглютид аритмиянын тенденциясын жогорулатпастан, адамдын дүлөйчөлөрүнүн трабекулаларынын чыңалуусун дозага жараша үч эседен ашык жогорулатканы аныкталды. Бул таасир, кыязы, саркоплазмалык ретикулумдун Ca2+ сиңирүүсүнө байланыштуу. Жүрөк жетишсиздиги менен ооруган бейтаптарда жогорку дозада семаглютидди дарылоо дүлөйчөлөрдүн иштешин жакшыртат жана ошону менен симптомдорду басаңдата алат ^[8] .

Semaglutid алкоголсуз стеатогепатитти (NASH) дарылоо үчүн изилденип жатат. Анын рационалдуу дизайны кандагы глюкозаны көзөмөлдөөнү, салмакты, кан басымын, липиддерди, β-клеткалардын иштешин жана 2-типтеги метаболизми бар пациенттерде жүрөк-кан тамыр системасын жакшыртууга чоң салым кошкон. Мындан тышкары, семаглютиддин оозеки формуласын иштеп чыгуу бейтаптарга дарылоонун ылайыктуулугу жагынан кошумча пайдаларды сунуш кылышы мүмкүн ^[9] .

Популяциялар боюнча Semaglutid салмагын жоготуу Effects айырмачылыктар

Жүрөк-кан тамыр оорулары, ашыкча салмак же метаболизмсиз семирүү менен ооруган чоң кишилерде арыктоо эффекттери: 

SELECT жүрөк-кан тамыр натыйжалары сыноодо, semaglutide негизги терс жүрөк-кан тамыр окуяларды (MACE) 20% га 17,604 бар жүрөк-кан тамыр оорулары, ашыкча салмак же семирүү жана эч кандай метаболизм менен чоъдорго кыскарган ^[10] . Бул алдын ала такталган талдоодо, изилдөөчүлөр семаглютиддин салмагына, антропометрикалык натыйжаларына, коопсуздукка жана сабырдуулукка тийгизген таасирин дене массасынын базалык индекси (BMI) боюнча изилдешкен. Семаглютидди кабыл алган бейтаптар 65 жума бою туруктуу салмак жоготууга дуушар болушкан, 4 жылга чейин сакталган. 208-жумада семаглютид плацебого (-1,5%, -1,3 см жана -1,0%) салыштырмалуу салмагынын (-10,2%), белдин айланасынын (-7,7 см) жана белдин бийиктигинин (-6,9%) бир кыйла көбүрөөк төмөндөшүнө алып келди; бардык салыштыруулар аялдардын салмагын статистикалык жактан олуттуу жоготууга алып келди. бардык этникалык, дене түрлөрү жана аймактар Semaglutid ар бир BMI категориясы үчүн (<30, 30 үчүн <40 жана ≥40 кг / м⊃2;) үчүн азыраак олуттуу жагымсыз окуялар менен байланышкан (окуялар 1043, s. 51.07, жана 47.06 vs. 50.48, 49.66, 52.73 жана 60.85 үчүн Semaglutid, BMI категорияларынын төмөндөшү менен көтөрүлүп, сынама продуктунун токтотулушуна байланыштуу болгон. 208 жума, 4 жылдан ашык салмак жоготуу менен.

Метаболизми жок семирип кеткен же ашыкча салмактуу адамдарда арыктоо эффекттери:  

Системалык карап чыгуу метаболизми жок семиз же ашыкча салмактуу адамдарда semaglutide натыйжалуулугун жана коопсуздугун баалады ^[11] . Бул карап чыгуу семаглютиддин салмак жоготууга, зат алмашуу параметрлерине жана жалпы ден-соолукка тийгизген таасирин баса белгилеген бир нече клиникалык сыноолордун натыйжаларын синтездеди. Жыйынтыктар семаглютидди олуттуу салмак жоготуу жана семирүүгө байланыштуу ден соолук көрсөткүчтөрүнүн жакшыруусу менен байланыштырды, бул анын семиздик менен ооругандарды дарылоонун баалуу варианты катары сунуш кылат. 

Кант диабети менен оорубаган бейтаптардагы салмак жоготуу эффекттери (Бир нече РТКТдан алынган далилдер): 

96-105 кг базалык салмагы менен бейтаптарды камтыган төрт рандомизацияланган көзөмөлдөнгөн сыноолор (RCTs) арыктоо үчүн жума сайын 2.4 мг тери астындагы semaglutide плюс жашоо кийлигишүү (кеңеш берүү, диета, физикалык иш) бааланган ^[12] . Кант диабети менен оорубаган бейтаптардагы бир РТКТ (N = 1,961) 68 жумадан кийин (статистикалык жактан маанилүү) плацебо менен 15% (15 кг) жана 2% (3 кг) орточо салмак жоготуу жөнүндө билдирди. ≥5% салмак жоготууга жеткен бейтаптардын үлүшү 86% га каршы 32% ([NNT] = 2 дарылоо үчүн зарыл болгон сан), жана ≥10% салмак жоготуу 69% га каршы 12% (NNT = 2) болгон. Салмагын жоготуу ~60 жумада байкалат. Ашказан-ичеги жагымсыз окуялар (AEs) 74% каршы 48% (сан [NNH] = 3 зыян үчүн зарыл болгон) болгон. AEs улам токтотуу 3% каршы 7% болгон (NNH = 25). Окшош натыйжалар интенсивдүү жашоо кийлигишүүсү менен башка РТКТ байкалган (N = 611): semaglutide 16% (17 кг) 6% (6 кг) салмак жоготууга каршы. Кант диабети менен оорубаган бейтаптарда (N = 1,210) дозаны изилдөө РТКТда жума сайын 2,4 мг семаглютид, 1,0 мг семаглютид же плацебо 68 жумадан кийин 10%, 7% жана 3% орточо салмак жоготууга алып келген. ≥5% салмак жоготууга жеткен пропорциялар 69% (2,4 мг), 57% (1,0 мг) жана 29% (плацебо) болгон. 2,4 мг каршы 1,0 мг үчүн, NNT = 9. AE профилдери дозалар боюнча окшош болгон. Салмагын сактоо RCT (N = 803), диабет эмес катышуучулар 20 жума бою 2.4 мг semaglutide жума сайын кабыл алынган, андан кийин semaglutide улантуу же плацебо өтүү үчүн рандомизацияланган. 48 жумадан кийин, уланган semaglutide колдонуучулар 7% ээ плацебо колдонуучуларга каршы 8% жоготкон. 

Жыйынтыктап айтканда, semaglutide көп домендик колдонуу мааниси менен GLP-1 кабылдагыч агонист болуп саналат. Метаболизмди дарылоодо ал инсулин секрециясын илгерилетүү жана глюкагондун бөлүнүп чыгуусун токтотуу үчүн GLP-1 рецепторлорун байланыштырат, кандагы глюкозанын деңгээлин эффективдүү көзөмөлдөйт жана 2-типтеги метаболизми бар бейтаптар үчүн олуттуу дарылоо мүмкүнчүлүгүн камсыз кылат. Семирүүнү дарылоо тармагында семаглютид борбордук табитти басаңдатуу жана ашказандын кечиктирилиши сыяктуу механизмдер аркылуу энергияны алууну азайтып, семиздик менен ооругандардын салмагын жоготуп, зат алмашуу абалын жакшыртууга жардам берет. Мындан тышкары, semaglutide жүрөк-кан тамыр ооруларын алдын алуу жана дарылоодо потенциалдуу колдонуу келечегин көрсөтөт, ал эми жүрөк-кан тамыр тобокелдик факторлорун жакшыртуу, жүрөк-кан тамыр ооруларын азайтуу үчүн жаңы ыкманы сунуш кылат. Семаглютиддин пайда болушу ага байланышкан ооруларды дарылоо ыкмаларын байытып гана койбостон, бейтаптардын жашоо сапатын жана ден соолугун жакшыртууга жаңы үмүттөрдү да алып келет.

Автор жөнүндө

Жогоруда айтылган материалдардын бардыгы Cocer Peptides тарабынан изилденген, редакцияланган жана түзүлгөн.

Илимий журналдын автору

Хегнер П Регенсбург университетинин илимий кызматкери. Анын иши химия, жүрөк-кан тамыр системасы жана кардиологияны камтыйт. Химияда ал жүрөк-кан тамыр ден соолугуна байланыштуу реакцияларды изилдейт. Жүрөк-кан тамыр системасын изилдөөдө ал жүрөк жана кан тамыр функцияларын изилдеп, терапиялык түшүнүктөрдү издейт. Анын кардиология боюнча изилдөөлөрү жүрөк ооруларын алдын алууга, диагностикалоого жана дарылоого багытталган.

Хегнердин салымдары зор. Анын химиялык түшүнүгү жаңы жүрөк-кан тамыр дарысын иштеп чыгууга түрткү болду. Анын жүрөк жана кан тамыр механизмдери боюнча жасаган иштери жүрөк-кан тамыр ооруларын түшүнүүгө жардам берди. Клиникалык жактан анын изилдөөлөрү жүрөк ооруларын башкарууну жакшыртып, пациенттерге кам көрүү стандарттарын көтөрдү. Жалпысынан алганда, Хегнердин мультидисциплинардык мамилеси жүрөк-кан тамыр медицинасын байытып, оорулардын азайышына жана пациенттердин жакшы натыйжаларына үмүт берет. Hegner P цитата шилтемесинде келтирилген [8].

▎ Тиешелүү цитаталар

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. Semaglutid: диабети үчүн жаңы таң [J]. Пакистан Медикал Ассоциациясынын журналы, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ма Н, Хуан В, Ван Х, ж.б. Кичинекей молекула агонист [J] тарабынан GLP-1R активдештирүү боюнча структуралык түшүнүктөр. Cell Research, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Oral Semaglutid, биринчи жутулган глюкагон сыяктуу пептид-1 рецепторунун агонисти: Бул 2-типтеги метаболизм үчүн сыйкырдуу ок болушу мүмкүнбү? [J]. Эл аралык Молекулярдык илимдер журналы, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, et al. Semaglutid бөлүштүрүлгөн нейрон жолдору [J] аркылуу кемирүүчүлөрдүн дене салмагын төмөндөтөт. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Ичеги жана мээден алынган глюкагон сымал пептид-1 жана анын рецептордук агонистинин нейрондук таасирлери [J]. Метаболизмди иликтөө журналы, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, ж.б. Semaglutid Effects жүрөк-кан тамыр натыйжалары менен адамдар ашыкча салмак же семирүү (SELECT) негиздеме жана дизайн [J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. Semaglutid перспективдүү семирүүгө каршы дары катары [J]. Семирүү Обзорлору, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[8] Hegner P, Seitz S, Schopka S, ж.б. Semaglutid обочолонгон адамдын дүлөйчөсүндө жыйрылуу милдетин жакшыртат [J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[9] Knudsen LB, Lau J. The Discovery and Development of Liraglutide жана Semaglutid [J]. Эндокринологиядагы чек аралар, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et al. SELECT сыноо [J] метаболизми жок семирүү менен семаглутиддин узак мөөнөттүү салмак жоготуу таасирлери. Nature Medicine, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. Semaglutid таасири метаболизм жок семирүү же ашыкча салмагы бар адамдарда [J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Ojeniran M, Dube B, Peige A, et al. Semaglutid арыктоо үчүн [J]. Канадалык үй-бүлөлүк дарыгер, 2021,67(11):842.DOI:10.46747/cfp.6711842.

[13] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Spotlight on Mechanism of Action of Semaglutid [J]. Молекулярдык биологиядагы учурдагы маселелер, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

БУЛ ВЕБСАЙТТА БЕРИЛГЕН БАРДЫК МАКАЛАЛАР ЖАНА ПРОДУКЦИЯ ЖӨНҮНДӨ МААЛЫМАТТАР ЖАНА МААЛЫМАТТАРДЫ ТАРКАТУУ ЖАНА БИЛИМДҮҮ МАКСАТТАР ҮЧҮН.  

Бул веб-сайтта берилген өнүмдөр in vitro изилдөө үчүн гана арналган. In vitro изилдөө (латынча: *айнекте*, айнек идиште дегенди билдирет) адамдын денесинен тышкары жүргүзүлөт. Бул өнүмдөр фармацевтикалык эмес, АКШнын Азык-түлүк жана дары-дармек башкармалыгы (FDA) тарабынан бекитилген эмес жана кандайдыр бир медициналык абалды, ооруну же ооруну алдын алуу, дарылоо же айыктыруу үчүн колдонулбашы керек. Бул азыктарды адамдын же жаныбардын организмине ар кандай формада киргизүүгө мыйзам тарабынан катуу тыюу салынган.