|
1 комплект (10 флакон)
| Саны: | |
|---|---|
▎ FOXO4-DRI структурасы
Булак: PubChem |
Ырааттуулук: LTLRKEPASEIAQSILEAYSQNGWANRRSGGKRPPPRRRQRRKKRG Молекулярдык формула: C 228H 388N 86O64 Молекулярдык Салмагы: 5358 г/моль PubChem CID: 168431240 Синонимдер: EX-A7431 |
▎ FOXO4-DRI изилдөө
FOXO4-DRIнин изилдөө фону кандай?
Клеткалык карылык боюнча терең изилдөө:
Клеткалык карылык механизмин тынымсыз терең изилдөө менен клетканын карылыгы көптөгөн физиологиялык процесстерде, ошондой эле оорулардын пайда болушунда жана өнүгүшүндө негизги ролду ойной тургандыгы аныкталган. Карыган клеткалар ар кандай цитокиндерди жана сезгенүү медиаторлорун топтоп, бөлүп чыгарып, курчап турган клеткалардын функцияларына таасирин тийгизип, ткандардын жана органдардын функцияларынын төмөндөшүнө алып келет. Ошондуктан, уюлдук карылык жараянына кийлигишүү үчүн ыкмаларын табуу изилдөө ысык чекит болуп калды.
FOXO4 протеининин ачылышы:
FOXO4 айры кутуча белок O үй-бүлө мүчөсү (FOXO) жана клетка өсүшү, дифференциация, апоптоз жана стресс жооп сыяктуу ар кандай биологиялык процесстерде маанилүү ролду ойнойт. Изилдөөлөр FOXO4 клеткалык карылык менен тыгыз байланышта экенин жана ал гендердин бир катар экспрессиясын жөнгө салуу менен клеткалардын карылык процессине таасир этиши мүмкүн экенин аныкташкан. Мисалы, FOXO4 кээ бир антиоксидант гендердин экспрессиясын жана ДНКны оңдоочу гендердин экспрессиясын активдештирип, клетканын кычкылдануу стрессине жана ДНКнын бузулушуна туруктуулугун жогорулатып, клетканын карылыгын кечеңдетет.
Чакан молекулалык бирикмелердин скрининги:
FOXO4 протеининин функциясын түшүнүүнүн негизинде илимпоздор FOXO4 активдүүлүгүн жөнгө сала ала турган кичинекей молекулалуу кошулмаларды скринингге киришти. Алар атайын FOXO4 протеинди активдештирип, анын карылыкка каршы таасирин көрсөтүп, ага байланыштуу ооруларды дарылоочу кичинекей молекулалуу зат табабыз деп үмүт кылышкан. Көптөгөн эксперименталдык скринингдерден жана оптималдаштыруудан кийин, акырында FOXO4-DRI кичинекей молекулалык кошулмасы табылган. Ал атайын FOXO4 протеин менен байланышып, анын ылдыйкы сигнал берүү жолун активдештирип, клетканын карылыгын жана ага байланыштуу физиологиялык функцияларды жөнгө салууда роль ойной алат.
FOXO4-DRI аракетинин механизми кандай?
1. Картаюуга каршы
FOXO4-DRI FOXO4 протеинди активдештирип, андан кийин клетканын метаболизмин, пролиферациясын жана апоптоз процесстерин жөнгө сала алат. FOXO4 белок клеткаларда маанилүү жөнгө салуучу ролду ойнойт. Ал бир катар ылдыйкы гендердин экспрессиясын жөнгө салуу аркылуу клетканын стресске туруктуулугун күчөтүп, клетканын карылыгын жана зыянын азайтат. Мисалы, FOXO4 антиоксидант энзимдердин экспрессиясына көмөктөшөт жана клетка ичиндеги реактивдүү кычкылтек түрлөрүнүн деңгээлин төмөндөтөт, ошентип клеткаларга кычкылдануу стрессинин зыянын азайтат [1, 2] . Мындан тышкары, FOXO4 ошондой эле клетка циклине байланыштуу гендердин экспрессиясын жөнгө салат, ашыкча клетканын көбөйүшүнө тоскоол болот жана клеткалардын нормалдуу метаболизмин жана функциясын сактай алат.
2. Эркектердин кеч башталган гипогонадизминдеги аракет механизми
FOXO4 жана p53 менен өз ара аракеттенүү:
Эркектердин кеч пайда болгон гипогонадизми – бул жаш куракка байланыштуу оору жана анын негизги механизми урук безиндеги карыган Лейдиг клеткаларынын иштешинин бузулушу болуп саналат. Бул айры куту O (FOXO) транскрипция фактору FOXO4 атайын адамдын Лейдиг клеткаларында туюндурулганы жана анын карылардагы ядрого көчүрүлүшү тестостерон синтезинин төмөндөшү менен байланыштуу экендиги аныкталган. Белгилүү бир FOXO4 блокатору катары, FOXO4-DRI FOXO4 менен p53 ортосундагы өз ара аракеттенүүнү бузуп, карыган Лейдиг клеткаларында p53 ядролук четтетилишин жана апоптозду тандап алып келет [1].
Урук микрочөйрөсүн жакшыртуу:
Табигый түрдө карыган чычкандарда FOXO4-DRI урукчанын микрочөйрөсүн жакшыртат жана куракка байланыштуу тестостерон жетишсиздигин азайтат. Бул FOXO4-DRI Лейдиг клеткаларынын карылыгы менен байланышкан сигналдык жолду жөнгө салуу менен тестостерондун секреция деңгээлин жогорулатуу аркылуу урук тканынын нормалдуу иштешин калыбына келтириши мүмкүн экенин көрсөтүп турат [1].
3. Өпкө фиброзундагы аракет механизми
Карыган клеткаларды азайтуу жана SASP экспрессиясын төмөндөтүү:
Өпкө фиброзы - бул өпкөнүн прогрессивдүү интерстициалдык оорусу, дарылоо мүмкүнчүлүктөрү чектелүү. Клеткалык карылык өпкө фиброзунун патогендик факторлорунун бири болуп эсептелет жана карыган клеткаларды жок кылуу өпкөнүн иштешин жакшыртат. Блеомицин менен шартталган өпкө фиброзунун чычкан моделинде бекитилген пирфенидонго окшош FOXO4-DRI улгайган клеткаларды азайтып, карылык менен байланышкан секретордук фенотиптин (SASP) экспрессиясын төмөндөтөт жана морфологиялык өзгөрүүлөрдү жана коллагендин туташтырылышын азайтат [2]..
Клетка түрлөрүнүн үлүшүнө таасир этүүчү:
FOXO4-DRI түрү 2 альвеолярдык эпителий клеткаларынын (AEC2) жана фибробласттардын үлүшүн көбөйтүү жана блеомицин менен шартталган өпкө фиброз чычкан моделинде myofibroblasts үлүшүн азайтышы мүмкүн. In vitro эксперименттеринде чычкандын жана адамдын өпкөсүнүн фибробласт клеткаларынын линияларына салыштырмалуу FOXO4-DRI өсүү фактору-β (TGF-β) трансформациясынан улам пайда болгон миофибробласттарды өлтүрүүгө көбүрөөк тенденцияга ээ [2].
Клеткадан тышкаркы матрицалык рецепторлордун өз ара аракеттенүү жолун жөнгө салуу:
FOXO4-DRIдин миофибробласттарга бөгөт коюучу таасири блеомицин менен шартталган өпкө фиброзунда клеткадан тышкаркы матрицанын (ECM) рецепторлордун өз ара аракеттенүү жолун төмөндөтүүгө алып келет. Бул FOXO4-DRI ECM генерациясын жана метаболизмин жөнгө салуу менен өпкө фиброзунун патологиялык процессин жакшыртышы мүмкүн экенин көрсөтүп турат [2].
FOXO4-DRI блеомицин (BLM) менен шартталган өпкө фиброзын (PF) жакшыртат. (A) Эксперименталдык конструкцияны иллюстрациялаган схемалык диаграмма. (B) Өкүлү сканерленген сүрөттөрү гематоксилин-эозин (HE) боёо жана өпкө ткандарынын бөлүмдөрүнүн Массон трихром-боёгу.
Булак:PubMed [2]
FOXO4-DRI кандай колдонмолор бар?
1. Картаюуга каршы
FOXO4-DRI куракка байланыштуу функциялык төмөндөөнү жакшыртууда потенциалдуу мааниге ээ. Жаш өткөн сайын организмдин ар кандай органдары жана системалары карылыктын жана функциялык төмөндөөнүн ар кандай даражасын баштан кечирет, мисалы, иммундук системанын функциясынын төмөндөшү, жүрөк-кан тамыр системасынын ишинин начарлашы, нерв системасынын ишинин төмөндөшү. FOXO4 протеинди активдештирүү менен FOXO4-DRI уюлдук карылык процессин кечеңдетип, клетканын жандуулугун жана иштешин жакшыртат жана ошону менен дененин жалпы ден соолугун жакшыртууга жардам берет. Мисалы, улгайган чычкан моделинде FOXO4-DRI менен дарылоо чычкандардын көнүгүү жөндөмдүүлүгүн жана когнитивдик функциясын олуттуу түрдө жакшыртат жана курактык оорулардын пайда болушун азайтат [1, 2].
2. Нейродегенеративдик ооруларды дарылоо
Нейрондордун карылыгы жана өлүмү менен байланышы:
Альцгеймер оорусу жана Паркинсон оорусу сыяктуу нейродегенеративдик оорулар нейрондордун карылыгы жана өлүмү менен тыгыз байланышта. Бул ооруларда нейрондор кычкылдануу стресси, сезгенүү реакциясы жана белоктун агрегациясы сыяктуу ар кандай факторлордон жабыркап, нейрондук функциянын акырындык менен жоголушуна алып келип, акыр аягында когнитивдик жана кыймылдаткыч функциялардын бузулушуна алып келет. FOXO4 сигналдык жолун активдештирүү менен FOXO4-DRI нейрондордун жашоосуна жана оңдоосуна көмөктөшөт жана кычкылдануу стрессине жана апоптотикалык сигналдарга туруштук бере алат.
FOXO4 протеини нейрондордогу бир нече гендердин экспрессиясын жөнгө сала алат, анын ичинде антиоксидант энзимдер, анти-апоптотикалык белоктор, нерв өсүү факторлору ж.б. Бул гендердин экспрессиясын жогорулатуу нейрондорду зыяндан коргоп, нейрондордун регенерациясын жана калыбына келтирилишине көмөктөшөт. Мисалы, Альцгеймер оорусунун чычкан моделинде FOXO4-DRI менен дарылоо амилоиддик протеиндердин топтолушун азайтат, нейрондук функцияларды жакшыртат жана оорунун өнүгүшүн жайлатат. Паркинсон оорусу моделинде FOXO4-DRI да допаминергиялык нейрондорду коргоп, чычкандардын көнүгүү жөндөмүн жакшыртат [3, 4] . Ошондуктан, FOXO4-DRI оорунун өнүгүшүн жайлатып, бейтаптардын когнитивдик жана кыймыл-аракетин жакшыртуу үчүн нейродегенеративдик ооруларды дарылоодо колдонулушу күтүлүүдө.
3. Жүрөк-кан тамыр ооруларын алдын алуу жана дарылоо
Кардиомиоциттерди коргоо:
Жүрөк-кан тамыр системасында FOXO4-DRI кардиомиоциттерди кычкылдануу стрессинен жана апоптоздук зыяндан коргой алат. Кардиомиоциттер жүрөктүн негизги функционалдуу клеткалары болуп саналат жана алардын бузулушу жана өлүмү жүрөк-кан тамыр ооруларынын маанилүү себептеринин бири болуп саналат. FOXO4-DRI FOXO4 протеинди активдештирип, антиоксидант энзимдердин экспрессиясын жогорулатат, кардиомиоциттерде клетка ичиндеги реактивдүү кычкылтек түрлөрүнүн деңгээлин төмөндөтөт жана кардиомиоциттерге кычкылдануу стрессинин зыянын азайтат. Ошол эле учурда, FOXO4-DRI анти-апоптотикалык протеиндердин экспрессиясына көмөктөшөт, апоптотикалык сигналдык жолдун активдешүүсүнө тоскоол болот жана кардиомиоциттерди апоптоздон коргойт [4].
Кан тамыр эндотелий клеткаларынын иштешине көмөктөшүү:
FOXO4-DRI ошондой эле кан тамыр эндотелий клеткаларынын нормалдуу иштешине көмөктөшөт жана кан тамырлардын туруктуулугун жана ийкемдүүлүгүн сактай алат. Кан тамыр эндотелий клеткалары кан тамыр дубалынын маанилүү бөлүгү болуп саналат жана алардын анормалдуу иштеши кан тамыр өткөргүчтүгү, тромбоз жана атеросклероз сыяктуу жүрөк-кан тамыр ооруларынын пайда болушуна алып келет. FOXO4-DRI FOXO4 протеинди активдештирип, кан тамыр эндотелий клеткаларында бир нече гендердин экспрессиясын жөнгө салып, тамырдын эндотелий клеткаларынын көбөйүшүнө, миграциясына жана оңдоосуна көмөктөшөт жана кан тамырлардын нормалдуу иштешин камсыздай алат. Мисалы, FOXO4-DRI кан тамыр эндотелийдик өсүү себеп (VEGF) туюнтулган upregulate болот, тамыр эндотелий клеткаларынын жана angiogenesis жайылышына өбөлгө түзөт; ал ошондой эле эндотелийдик азот кычкылы синтазасынын (eNOS) экспрессиясын жогорулатып, азот кычкылынын өндүрүшүнө көмөктөшөт, кан тамырларын кеңейтет жана кан басымын төмөндөтөт [4].
Жүрөк-кан тамыр ооруларын алдын алуу жана дарылоо:
Жыйынтыктап айтканда, FOXO4-DRI миокард инфаркты, жүрөк жетишсиздиги жана атеросклероз сыяктуу жүрөк-кан тамыр ооруларын алдын алууга жана дарылоого жардам берет. Миокард инфарктысынын жаныбарлардын моделинде FOXO4-DRI менен дарылоо кардиомиоциттердин өлүмүн азайтып, миокард ткандарынын калыбына келишине көмөктөшүп, жүрөктүн иштешин жакшыртат. Жүрөк жетишсиздигинин моделинде FOXO4-DRI кардиомиоциттердин апоптозуна тоскоол болот, миокарддын жыйрылышын күчөтөт жана жүрөктүн насостук функциясын жакшыртат. Атеросклероз моделинде FOXO4-DRI кан тамыр эндотелий клеткаларынын зыянын азайтат, сезгенүү реакциясын токтотуп, атеросклероздун рискин азайтат [4].
Жыйынтыктап айтканда, анын иш-аракет механизмдери аркылуу, анын ичинде улгайган клеткалардын апоптозун индукциялоо, кыртыштын микрочөйрөсүн жакшыртуу жана картаюу процессин кечеңдетүү, FOXO4-DRI карылыкка каршы, тестикулярдык гипофункцияны дарылоо, радиациядан келип чыккан өпкө фиброзын, нейродегенеративдик ооруларды жана кардиологиялык ооруларды дарылоодо потенциалдуу колдонууну көрсөтөт.
Автор жөнүндө
Жогоруда айтылган материалдардын бардыгы Cocer Peptides тарабынан изилденген, редакцияланган жана түзүлгөн.
Илимий журналдын автору
Хан X – Цзянси Илимдер Академиясы, Фудан университети, Хунан университети, Чжэнчжоу университети, Геология университети, Сычуан университети, Сингапур Улуттук университети, Эл Республикасынын Жаратылыш ресурстар министрлиги, Кытай Медициналык Илимдер Академиясы, Пекин Биримдиги Ач Гуан Медикал Колледжи, С Цзянси Медициналык Колледжи сыяктуу бир нече көрүнүктүү институттар менен байланышы бар изилдөөчү. University, Tongji University, Medical University, Tianjin University, and North East Normal University - . Бул байланыштар анын кеңири жана ар түрдүү академиялык билимин баса белгилейт.
Анын изилдөө кызыкчылыктары бир нече негизги предметтик категорияларды камтыйт. Ал жигердүү химия, айлана-чөйрөнү коргоо илимдери жана экология, изилдөө жана эксперименталдык медицина, онкология жана биохимия жана молекулярдык биология тармактарында изилдөө менен алектенет. Анын иши кенен тажрыйбаны жана бул тармактарга кошкон олуттуу салымын чагылдырат. Han X цитата шилтемесинде келтирилген [2].
