|
1 súpravy (10 liekoviek)
| množstvo: | |
|---|---|
▎ Štruktúra SS-31
Zdroj: PubChem |
Poradie: RXKF vzorec 32CHNO49Molekulový 9: 5 Molekulová hmotnosť: 639,8 g/mol Číslo CAS: 736992-21-5 PubChem CID: 11764719 Synonymá: Elamipretide |
▎ Výskum SS-31
Molekulárne pozadie
Elamipretid (SS-31) je syntetický tetrapeptid so sekvenciou D-Arg-2',6'-dimetylTyr-Lys-Phe-NH2. PubChem uvádza elamipretid pod CID 11764719 s molekulovým vzorcom C32H49N9O5 a molekulovou hmotnosťou približne 639,8 g/mol. Publikovaný výskum skúmal jeho interakciu s kardiolipínom a inými mitochondriálnymi zložkami za definovaných experimentálnych podmienok.[1,8]
Pokrok vo výskume
Beatrice Vahle a kolegovia použili samice Zuckerových tukových spontánne hypertenzných srdcových zlyhaní F1 hybridných chudých potkanov (n = 10, kontrolná skupina) a obéznych potkanov (n = 24, skupina HFpEF). Vo veku 20 týždňov boli potkany HFpEF randomizované tak, aby dostávali buď chlorid sodný (n = 12) alebo elamipretid (n = 12) počas 12 týždňov. Tkanivo kostrového svalstva sa potom vyhodnotilo pomocou testovania celej svalovej sily, mechaniky jedného vlákna, mitochondriálneho dýchania, histológie a molekulárnych analýz. Autori uviedli znížené hladiny kardiolipínu a expresiu tafazzínu u potkanov HFpEF spolu s kontraktilnou dysfunkciou, hyperfosforyláciou titínu, atrofiou vlákien a zvýšenými markermi oxidačného stresu. V skupine s elamipretidom výskumníci hlásili rozdiely v meraniach kontrakcie celého svalu a jedného vlákna, fosforylácii titínu a veľkosti vlákna. Navrhli, že zmeny oxidatívnej fosforylácie spojené s kardiolipínom môžu prispieť k mitochondriálnym a kontraktilným nálezom pozorovaným v tomto modeli potkanov.[2]
Silvia Russo a kolegovia študovali SS-31 na myšom modeli tafazzin-knockdown (TazKD) charakterizovanom abnormálnou remodeláciou kardiolipínu a mitochondriálnymi zmenami. Srdcové mitochondrie boli hodnotené z hľadiska membránovej ultraštruktúry, mitochondriálnej dynamiky, proteínov súvisiacich s mitofágiou, respiračnej aktivity a organizácie superkomplexu dýchacieho reťazca. Autori uviedli zmeny v mitochondriálnej morfológii, vybrané proteíny zapojené do mitochondriálnej dynamiky a autofágie, respiračné merania a zostavenie superkomplexov u myší TazKD liečených SS-31 v porovnaní s neliečenými zvieratami TazKD.[3]
Gavin Pharaoh a kolegovia ošetrovali starých samcov myší elamipretidom (ELAM) pomocou osmotickej minipumpy približne 8 týždňov a porovnávali mitochondriálne a fyziologické merania s meraniami od neliečených starých a mladých myší. Výskumníci hodnotili svalovú silu, srdcovú funkciu, mitochondriálne odpovede na ADP a proteíny zapojené do transportu a syntézy ADP/ATP. Uviedli zvýšenú citlivosť ADP vo starých svalových mitochondriách po expozícii ELAM spolu so zmenami svalovej sily a systolickej funkcie srdca. Množstvo proteínov v transportnej dráhe ADP/ATP sa podstatne nezmenilo, zatiaľ čo bola hlásená znížená S-glutationylácia niekoľkých proteínov, vrátane adenín nukleotidovej translokázy (ANT). Autori tiež skúmali priame interakcie ELAM s ANT a ATP syntázou ako súčasť navrhovaného mechanistického rámca.[4]
Obr. ADP-stimulované dýchanie a merania membránového potenciálu v izolovaných svalových mitochondriách v citovanej štúdii.[4]
Zdrojový obrázok ilustruje transportnú dráhu ADP/ATP a experimentálne podmienky hexokinázovej svorky a cytochrómu-c používané na meranie spotreby kyslíka a membránových potenciálnych reakcií v izolovaných svalových mitochondriách. ANT, VDAC, ATP syntáza a súvisiace zložky dráhy sú znázornené tak, ako ich uvádzajú autori štúdie. Veľkosti skupín, koncentrácie, štatistické metódy a kompletné postupy sú uvedené v pôvodnej publikácii.[4]
Yue-Ming Zhang a kolegovia podrobili dospelé myši C57BL / 6J 21-dňovej chronickej deprivácii spánku pomocou protokolu s rotujúcim kolesom pri podávaní SS-31 alebo fyziologického roztoku podľa plánu štúdie. Správanie závislé od hippocampu sa hodnotilo pomocou rozpoznávania nových objektov a testovania v Morrisovom vodnom bludisku a molekulárne analýzy zahŕňali mitochondriálne, zápalové a synaptické markery. Autori uviedli rozdiely v meraniach správania a v SIRT1, PGC-1α, NF-κB, zápalových cytokínoch, neurotrofickom faktore odvodenom z mozgu, proteíne postsynaptickej denzity-95 a synaptofyzíne v študijnej skupine SS-31 v porovnaní s kontrolami s nedostatkom spánku. Tieto zistenia boli získané na myšom modeli chronickej spánkovej deprivácie.[5]
Obr. Morrisove merania vo vodnom bludisku hlásené po expozícii SS-31 na myšom modeli chronickej deprivácie spánku.[5]
Zdrojový obrázok porovnáva únikovú latenciu vo fáze učenia, rýchlosť plávania, prechody platformy a merania založené na čase a vzdialenosti počas pamäťovej fázy medzi experimentálnymi skupinami. Štatistické porovnania a kompletné podmienky štúdie sú uvedené v pôvodnej publikácii.[5]
Mengying Suo a kolegovia vytvorili model tlakového preťaženia u myší s použitím priečnej aortálnej konstrikcie (TAC) a vyhodnotili SS31 u zvierat divokého typu a zvierat s knockoutom Sirt3 a fibroblastov. Autori uviedli rozdiely v meraniach srdcovej funkcie a myokardiálnej fibrózy u myší divokého typu vystavených SS31, spolu so zmenami v optickom atrofickom proteíne 1 (OPA1) a iných proteínoch zapojených do mitochondriálnej dynamiky. U myší a fibroblastov s knockoutom Sirt3 sa niekoľko reakcií spojených s SS31 pozorovaných v modeli divokého typu nereprodukovalo. Štúdia preto spojila uvádzané experimentálne zistenia s mitochondriálnou fúziou spojenou so Sirt3 za testovaných podmienok.[7]
Obr. Merania myokardiálnej fibrózy zaznamenané u myší divokého typu a myší s knockoutom Sirt3 v štúdii tlakového preťaženia SS31.[7]
Obrázky s farbením podľa Massona každej skupiny; (B) Massonovo farbenie štatistická analýza stupňa fibrózy medzi tkanivami; (C) Massonovo farbenie štatistická analýza stupňa perivaskulárnej fibrózy (n = 5, *p < 0,05, WT + TAC vs. WT + simulácia; #p < 0,05, WT + TAC + SS31 vs. WT + TAC; &p < 0,05, Sirt3KO + TAC + sham); (D) Imunohistochemické farbiace snímky kolagénu I, kolagénu III, TGF-β a a-SMA v každej skupine (stĺpec = 20 μm); Štatistická analýza imunohistochemického farbenia (E–H) kolagénu I a kolagénu III. (Výsledky sú vyjadrené ako priemer ± SEM, n = 5. Použil sa jednosmerný test ANOVA a n predstavuje počet nezávislých experimentov. *p < 0,05 vs. WT + simulovaná skupina; #p < 0,05 vs. WT + TAC skupina; &p < 0,05 vs. Sirt3KO + simulovaná skupina).
Obmedzenia výskumu
Štúdie zhrnuté vyššie používajú rôzne predklinické systémy, vrátane potkanov HFpEF, myší s deficitom tafazzínu, starých myší, myší s chronickým nedostatkom spánku a srdcových modelov s tlakovým preťažením. Výsledky z týchto modelov nie sú priamo zameniteľné a zaznamenané pozorovania môžu ovplyvniť rozdiely v druhoch, modeli choroby, rozvrhu expozície, formulácii, tkanivovom kontexte a meraných koncových bodoch. Štúdia z roku 2026, ktorá skúmala PEG-modifikovaný SS31, opísala rýchlu renálnu elimináciu a obmedzenú farmakokinetickú expozíciu nemodifikovaného SS31 ako formulačné problémy, čo ilustruje, že distribúcia a expozícia môžu tiež ovplyvniť interpretáciu predklinických výsledkov.[6]
Elamipretide je tiež aktívnou zložkou lieku Forzinity na predpis schváleného FDA, ktorý v roku 2025 získal zrýchlené schválenie pre špecifickú indikáciu Barthovho syndrómu a liek. Toto schválenie sa vzťahuje na schválenú formuláciu Forzinity a označené použitie a nestanovuje rovnocennosť, bezpečnosť, účinnosť alebo schválený stav pre nezávisle dodávané výskumné materiály SS-31.[1,9]
COCER Peptides predstavuje SS-31 výhradne pre laboratórny výskum a analytické použitie. Nie je určený na humánne ani veterinárne použitie. Vyššie popísaný výskum sumarizuje zistenia uvádzané v publikáciách tretích strán a nepredstavuje tvrdenie týkajúce sa klinického výkonu, bezpečnosti, účinnosti, diagnózy, liečby alebo schváleného použitia akéhokoľvek materiálu COCER Peptides.
