|
1 dəst (10 flakon)
| Miqdarı: | |
|---|---|
▎ GLP-2 Strukturu
Mənbə: PubChem |
Ardıcıllıq: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Molekulyar Formula: C 225H 348N 48O68 Molekulyar çəki: 4813 q/mol CAS nömrəsi: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Sinonimlər: Zepbound; Mounjaro |
▎ GLP-2 Araşdırması
GLP-2-nin tədqiqat fonu nədir?
GLP-2 sintetik polipeptid dərmanıdır. Onun inkişafı tip 2 metabolizm mellitus (T2DM) və piylənmənin müalicəsində mövcud GLP-1 reseptor agonistlərinin məhdudiyyətlərinin dərindən dərk edilməsindən irəli gəlir. GLP-1 reseptor agonistləri qanda qlükoza nəzarətində və arıqlamaqda əla performans göstərsələr də, alimlər müəyyən ediblər ki, onların GİP reseptorunun aktivləşməsi nisbətən zəifdir və bu, dərmanların terapevtik təsirini məhdudlaşdırır. Buna görə də, tədqiqat və təkmilləşdirmə qrupu daha əhatəli və effektiv qan qlükoza nəzarəti və çəki idarəçiliyinə nail olmaq məqsədi ilə həm GIPR, həm də GLP-1R-ni eyni vaxtda aktivləşdirə bilən yeni bir dərman növü hazırlamağa qərar verdi [1].
Tədqiqat və təkmilləşdirmə prosesi zamanı alimlər çoxlu sayda fundamental tədqiqat işləri və klinik sınaqlar aparmışlar. Klinikadan əvvəlki tədqiqat mərhələsində GLP-2-nin farmakodinamik xüsusiyyətləri heyvan təcrübələri vasitəsilə hərtərəfli qiymətləndirilmiş, onun qanda qlükoza nəzarətində və çəki itkisində potensialı yoxlanılmışdır. Nəticələr göstərdi ki, o, heyvan modellərində qan qlükoza səviyyəsini əhəmiyyətli dərəcədə azalda bilər və çəki idarə etməkdə əla performans nümayiş etdirərək, sonrakı klinik sınaqların əsasını qoyur.
Sonradan, klinik sınaq mərhələsinə I, II və III sınaqları daxil edildi. Faza I sınağı əsasən dərmanın təhlükəsizliyini, dözümlülüyünü və farmakokinetik xüsusiyyətlərini qiymətləndirdi. Nəticələr GLP-2-nin yaxşı təhlükəsizliyə və dözümlülüyünə malik olduğunu göstərdi. Faza II sınağı T2DM olan xəstələrdə GLP-2-nin müxtəlif dozalarının effektivliyini və təhlükəsizliyini daha da araşdırdı, ilkin olaraq onun effektiv doza diapazonunu təyin etdi. SURPASS silsiləsi kimi ən mühüm Faza III kliniki sınaqlarda T2DM olan çoxlu sayda xəstə iştirak etmişdir. Nəticələr göstərdi ki, GLP-2 mövcud GLP-1 reseptor agonistlərindən, məsələn, qan qlükozasını və çəkisini azaltmaqda əhəmiyyətli dərəcədə üstündür və GLP-2-nin marketinq tətbiqi üçün güclü sübutlar təqdim edir [1].
GLP-2-nin təsir mexanizmi nədir?
GLP-2 birlikdə işləyən bir çox mexanizm vasitəsilə qan qlükozasını azaldır. GLP-1 reseptorunu aktivləşdirərkən, GLP-2 təbii GLP-1-in təsirini təqlid edərək pankreasın β-hüceyrələrindəki GLP-1 reseptoruna bağlanır. GLP-1 bağırsaqda istehsal olunan bir hormondur və qlükoza homeostazını qorumaq üçün çox vacibdir. O, insulin sintezini, ifrazını və qlükoza sensasiyasını təşviq edə bilər, doymağı təşviq etmək üçün qlükaqon ifrazını azalda bilər və iştahı boğur.
Bu aktivləşdirmə insulin ifrazını təşviq edə bilər. İnsülin bədəndəki əsas hipoqlikemik hormondur, hüceyrələr tərəfindən qlükoza qəbulunu və istifadəsini artıra bilər və bununla da qanda qlükoza səviyyəsini azalda bilər. T2DM olan xəstələrdə insulin ifrazı qeyri-kafi olur və ya hüceyrələrin insulinə həssaslığı azalır, bu da qan qlükozasının artmasına səbəb olur. GLP-1 reseptorunu aktivləşdirərək, GLP-2 qanda qlükoza nəzarətini yaxşılaşdırmağa kömək edən insulin ifrazını artırır.
Eyni zamanda, GLP-1 reseptorunun aktivləşməsi qlükaqonun sərbəst buraxılmasını da maneə törədir. Qlükaqon adətən oruc zamanı glikogenoliz və qlükoneogenezi təşviq edir, qanda qlükoza istehsalını artırır. Qlükaqonun təsirini maneə törətməklə, GLP-2 qanda qlükoza mənbəyini daha da azaldır, qanda qlükoza nəzarətinə töhfə verir [2].
GIP reseptorunu aktivləşdirərkən, GLP-2 eyni vaxtda GIP reseptoruna təsir göstərir. Aktivləşdirildikdən sonra insulin həssaslığını və ifrazını artıra bilər. GIP reseptoru əsasən mədəaltı vəzinin β-hüceyrələri kimi toxumalarda mövcuddur. Aktivləşdirildikdən sonra hüceyrədaxili siqnal yollarının ötürülməsi yolu ilə insulin ifrazı artır və hüceyrənin insulinə reaksiyası yaxşılaşır, beləliklə qanda qlükoza daha effektiv şəkildə azalır.
GLP-2, pəhriz və idmana əlavə olaraq T2DM olan yetkin xəstələrin müalicəsi üçün təsdiqlənmiş birinci sinif ikili qlükaqona bənzər peptid-1 və qlükozadan asılı insulinotrop polipeptid (GIP) analoqudur. GLP-2 39 amin turşusu peptidindən ibarət olan GIP ardıcıllığına əsaslanan sintetik kimyəvi quruluşdur. O, insulin ifrazını artırır, qlükozadan asılı olaraq qlükaqonun ifrazını azaldır, oruc və yeməkdən sonra qanda qlükoza səviyyəsini aşağı salır, toxluğu artırır, bədən çəkisini azaldır və mədə boşalmasını gecikdirir. Bu ikili reseptor agonist təsiri GLP-2-ni tək GLP-1 reseptor agonistlərindən insulin ifrazını təşviq etməkdə və qlükaqonun ifrazını maneə törətməkdə daha təsirli edir [2].
GLP-2 də mədə boşalmasını gecikdirə və toxluğu artıra bilər. O, mədə boşalmasını ləngidə bilər, qidanın mədədə qalma müddətini uzadır və qida maddələrinin udulma sürətini ləngidə bilər, bununla da postprandial qanda qlükoza səviyyəsinin kəskin artmasının qarşısını alır. Qeyri-klinik və klinik tədqiqatlarda GLP-2-nin mədə boşalmasına təsiri GLP-1 reseptor agonistlərinin təsiri ilə müqayisə edilə bilər. Pəhrizdən qaynaqlanan obez siçanlarda GLP-2 ilə mədə boşalmasının gecikmə dərəcəsi GLP-1 ilə oxşardır, lakin bu kəskin inhibitor təsirlər 2 həftəlik müalicədən sonra yox olur.
T2DM olan və olmayan iştirakçılarda həftədə bir dəfə GLP-2 (müvafiq olaraq ≥5 mq və ≥4.5 mq) bir dozadan sonra mədə boşalmasını gecikdirdi. Sağlam iştirakçılarda təsir GLP-2 və ya dulaqlutidin çoxlu dozalarından sonra zəiflədi (Urva S, 2020). Eyni zamanda, mərkəzi sinir sisteminə də təsir göstərə bilər, toxluğu artırır, iştahı azaldır və qida qəbulunu azaldır. Pəhriz qəbuluna nəzarət etməklə, dolayı yolla qan qlükoza səviyyələrini idarə etməyə kömək edir, xüsusən də tez-tez T2DM olan xəstələrin müşayiət etdiyi piylənmə problemi üçün uyğundur və insulin müqavimətini və ümumi metabolik vəziyyəti yaxşılaşdırmağa kömək edir [2].
GLP-2-nin insulin həssaslığı ilə əlaqəli adipositokin olan adiponektinin səviyyəsini artırdığı aşkar edilmişdir. Adiponektin səviyyəsinin artması insulin həssaslığını yaxşılaşdırmağa kömək edir, hüceyrələri insulinə daha həssas edir, beləliklə, qlükozanı daha effektiv qəbul edir və istifadə edir və qan qlükozasını azaldır [2] . Bundan əlavə, GLP-2 lipid profilini yaxşılaşdıra bilər və ürək-damar sağlamlığına potensial qoruyucu təsir göstərir. GLP-2-nin qan təzyiqini yaxşılaşdıra, aşağı sıxlıqlı lipoprotein (LDL) xolesterini və trigliseridləri azaltmağa qadir olduğu sübut edilmişdir ki [3] , bu da qan qlükozasının idarə olunmasında onun hərtərəfli faydalarını daha da dəstəkləyir.
Mənbə: PubMed [5]
Əlaqədar tədqiqat
Piylənmə və tip 2 metabolizm mellituslu xəstələrdə çəki idarə etmənin effektivliyi
Çoxsaylı klinik tədqiqatlar piylənmə və T2DM olan xəstələrdə bədən çəkisinin idarə edilməsində GLP-2-nin əhəmiyyətli effektivliyini təsdiqlədi. Faza 3 olan 'SURMOUNT-2' adlı araşdırmada yeddi ölkədə ikiqat kor, randomizə edilmiş, plasebo nəzarətli sınaq aparılıb. Bədən kütləsi indeksi (BMI) 27 kq/m⊃2 olan böyüklər (≥18 yaş); və ya daha yüksək və 7-10% glycated hemoglobin (HbA₁c) səviyyəsi 72 həftə ərzində həftədə bir dəfə GLP-2 (10 mq və ya 15 mq) və ya plasebo dərialtı enjeksiyonlarını qəbul etmək üçün təsadüfi olaraq təyin edilmişdir.
Nəticələr göstərdi ki, 72-ci həftədə GLP-2 10 mq və 15 mq qruplarında çəki itirmə faizi plasebo qrupunda -3,2% ilə müqayisədə müvafiq olaraq -12,8% və -14,7% təşkil etmişdir. Plasebo ilə müqayisədə GLP-2 10 mq və 15 mq-ın təxmin edilən müalicə fərqləri müvafiq olaraq -9,6 faiz bəndi və -11,6 faiz bəndi olub, hər ikisi statistik cəhətdən əhəmiyyətlidir (p <0,0001). Bundan əlavə, GLP-2 müalicəsi alan xəstələrin böyük bir hissəsi 5% və ya daha çox çəki itirmə həddinə çatdı (79-83% -ə qarşı 32%) [4].
'SURMOUNT-2' tədqiqatında ilkin orta çəki 100,7 kq, BKİ 36,1 kq/m² və HbA₁c 8,02% təşkil etmişdir. 72 həftəlik müalicədən sonra GLP-2 nəinki bədən çəkisini əhəmiyyətli dərəcədə azaltdı, həm də qanda qlükoza nəzarətinə müsbət təsir göstərdi [4].
Maddələr mübadiləsi ilə əlaqəli neyropatiyaya yaxşılaşdırıcı təsir
ome tədqiqatları GLP1-RA-ların yaddaşı, öyrənməni və idrak pozğunluğunu aradan qaldıraraq T2DM olan xəstələrdə demans riskini azalda biləcəyinə işarə etdi. İkili GIP-RA/GLP-1RA olaraq, GLP-2 neyron böyüməsi (CREB və BDNF), apoptoz (BAX/Bcl2 nisbəti), diferensiallaşma (pAkt, MAP2, GAP43 və insulin (AGBLGLUT4) və GBLGLUT4) markerlərinə təsiri üçün neyroblastoma hüceyrə xəttində (SHSY5Y) öyrənilmişdir. SORBS1).
Nəticələr ilk dəfə olaraq GLP-2-nin pAkt/CREB/BDNF yolunun və aşağı axın siqnal kaskadlarının aktivləşdirilməsində rolunu, həmçinin onun neyroprotektiv effektivliyini vurğuladı. O, həmçinin GLP-2-nin neyron səviyyəsində hiperqlikemiya və insulin müqaviməti ilə əlaqəli təsirlərə qarşı çıxa bildiyini göstərdi. Buna görə də, GLP-2 hiperqlikemiyanın səbəb olduğu neyrodejenerasiyanı yaxşılaşdıra və neyron insulin müqavimətini aradan qaldıra, maddələr mübadiləsi ilə əlaqəli neyropatiyanın yaxşılaşdırılması üçün yeni anlayışlar təqdim edə bilər [5].
2-ci tip metabolizm mellitusunun müalicəsində tədqiqatın inkişafı
Bəzi tədqiqatlar göstərir ki, yeni bir hipoqlikemik dərman növü olaraq, GLP-2 ABŞ-da metabolizmin müalicəsi üçün təsdiqlənmiş ilk ikili GIP/GLP-1R agonisti olmuşdur. Çoxlu geniş miqyaslı klinik sınaqlarda qan qlükozasını azaltmağa və bədən çəkisini azaltmağa əhəmiyyətli təsir göstərdiyi təsdiqləndi və onun ürək-damar sisteminin qorunmasında da böyük potensiala malik olduğunu göstərən sübutlar var.
Bundan əlavə, sintetik peptidlər konsepsiyası GLP-2 üçün bir çox naməlum imkanlar açdı. Davam edən sınaqlar (NCT04166773) və sübutlar onun alkoqolsuz yağlı qaraciyər xəstəliyi (NAFLD), böyrəklərin qorunması və neyroproteksiya kimi sahələrdə perspektivli bir dərman olduğunu göstərir [6].
GLP-2-nin ürək-damar sağlamlığına uzunmüddətli təsiri
GLP-2 kilo itkisini təşviq edərək ürək-damar xəstəlikləri riskini azalda bilər. Bir araşdırma, GLP-2-nin Amerikalı yetkinlərdə piylənmə və ürək-damar xəstəlikləri hadisələrinə təsirini araşdırdı (Wong ND, 2024). Tədqiqat, GLP-2 müalicəsi üçün uyğun olan Amerikalı yetkinlər arasında, 15 mq GLP-2 ilə müalicədən sonra, yetkinlərin 70,6% və 56,7% -nin müvafiq olaraq ≥15% və ≥20% çəki itirdiyi təxmin edildi, bu da obez insanların sayında 58,8% azalma deməkdir.
Ürək-damar xəstəlikləri olmayanlar arasında təxmin edilən 10 illik ürək-damar xəstəliyi riski 'müalicədən əvvəl' 10,1%-dən 'müalicədən sonra' 7,7%-ə qədər azalıb ki, bu da mütləq riskin 2,4% və nisbi riskin 23,6% azalmasını əks etdirir.
Sonda ，GLP-2, T2DM və piylənmənin müalicəsində böyük əhəmiyyət kəsb edən GIP və GLP-1 reseptorlarının yeni ikili agonistidir. O, insulin ifrazını daha effektiv şəkildə təşviq edə, qlükaqonun ifrazını maneə törədə, qan qlükozasını dəqiq tənzimləyə, ağırlaşma riskini azalda, mədəaltı vəzin β-hüceyrələrinin funksiyasını yaxşılaşdıra və maddələr mübadiləsinin inkişafını ləngidə bilər. Həm də ürək-damar sisteminə qoruyucu təsir göstərir.
Piylənmənin müalicəsində, qida qəbulunu effektiv şəkildə azalda, iştahı azalda, toxluq hissini artıra, obez xəstələrin arıqlamasına kömək edə bilər və piylənmə ilə bağlı ağırlaşmaların riskini azalda bilər. O, həmçinin insulin müqavimətini və lipid mübadiləsini yaxşılaşdıra bilər. Bundan əlavə, o, qeyri-spirtli steatohepatit, yuxu apne sindromu və ürək çatışmazlığı kimi metabolik pozğunluqlarla əlaqəli xəstəliklərin müalicəsində potensial göstərmişdir. O, eyni vaxtda birdən çox metabolik göstəricini yaxşılaşdıra, daha əhatəli müalicə planını təmin edə bilər.
Onun həftədə bir dəfə inyeksiya rejimi istifadə üçün rahatdır və xəstələrin müalicəyə uyğunluğunu yaxşılaşdıra bilər.
Müəllif haqqında
Yuxarıda qeyd olunan materialların hamısı Cocer Peptides tərəfindən araşdırılmış, redaktə edilmiş və tərtib edilmişdir.
Elmi Jurnalın Müəllifi
Dr. William T. Garvey, Birminghamdakı Alabama Universiteti, Aston Universiteti və Birmingem Veteranlarının İşləri Tibb Mərkəzi də daxil olmaqla bir çox nüfuzlu qurumlarla əlaqəli görkəmli alim və tədqiqatçıdır. Onun akademik təcrübəsi və peşəkar təcrübəsi tibb və elmi sahələrdə geniş spektri əhatə edir. Dr Garvey ürək-damar sistemi və kardiologiyaya xüsusi diqqət yetirməklə endokrinologiya və maddələr mübadiləsi, qidalanma və dietetika, biokimya və molekulyar biologiya, həmçinin ümumi və daxili tibb sahələrinə mühüm töhfələr vermişdir. Onun işi geniş şəkildə tanınıb və təqdir edilib, xüsusən də həm 2023, həm də 2024-cü illər üçün Çarpaz sahə kateqoriyasında Yüksək İstinad Edilən Tədqiqatçı adına layiq görülüb ki, bu da onun tədqiqatının daha geniş elmi ictimaiyyətə əhəmiyyətli təsirini və təsirini əks etdirir.
Dr Garvey-nin tədqiqat maraqları və təcrübəsi metabolik xəstəliklər və onların idarə edilməsinin müxtəlif aspektlərini əhatə edir. O, yeni terapevtik strategiyaları üzə çıxarmaq və xəstələrin nəticələrini yaxşılaşdırmaq məqsədi ilə maddələr mübadiləsi mellitus, piylənmə və onlarla əlaqəli ağırlaşmaların öyrənilməsində fəal iştirak etmişdir. Onun işi əsas elmi tədqiqatları, klinik sınaqları və tərcümə tədqiqatlarını əhatə edir, laboratoriya tapıntıları ilə real tibbi tətbiqlər arasında körpü yaradır. Özünün geniş araşdırması ilə Dr.Qarvi metabolik pozğunluqların əsas mexanizmlərinin daha dərindən dərk edilməsinə töhfə vermiş və endokrinologiya və metabolizm sahəsində klinik təlimatların və müalicə protokollarının formalaşmasına kömək etmişdir. Dr. William T. Garvey sitat istinadında verilmişdir [4].
