|
1 sæt (10 hætteglas)
| Mængde: | |
|---|---|
▎ GLP-2 struktur
Kilde: PubChem |
Sekvens: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{disyre-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Molekylformel: C 225H 348N 48O68 Molekylvægt: 4813 g/mol CAS-nummer: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Synonymer: Zepbound; Mounjaro |
▎ GLP-2 forskning
Hvad er forskningsbaggrunden for GLP-2?
GLP-2 er et syntetisk polypeptidlægemiddel. Dets udvikling stammer fra en dybtgående forståelse af begrænsningerne af eksisterende GLP-1-receptoragonister i behandlingen af type 2 metabolisme mellitus (T2DM) og fedme. Selvom GLP-1-receptoragonister har vist fremragende ydeevne i blodsukkerkontrol og vægttab, har videnskabsmænd fundet ud af, at deres aktivering af GIP-receptoren er relativt svag, hvilket begrænser den terapeutiske virkning af lægemidlerne. Derfor har forsknings- og udviklingsteamet været forpligtet til at udvikle en ny type lægemiddel, der kan aktivere både GIPR og GLP-1R samtidigt, med det formål at opnå mere omfattende og effektiv blodsukkerkontrol og vægtstyring [1].
I løbet af forsknings- og udviklingsprocessen har forskere gennemført et stort antal grundforskningsstudier og kliniske forsøg. I det prækliniske forskningsstadium blev de farmakodynamiske egenskaber af GLP-2 grundigt evalueret gennem dyreforsøg, hvilket bekræftede dets potentiale i blodsukkerkontrol og vægttab. Resultaterne viste, at det signifikant kunne reducere blodsukkerniveauet i dyremodeller og viste fremragende ydeevne i vægtstyring, hvilket lagde grundlaget for efterfølgende kliniske forsøg.
Efterfølgende omfattede det kliniske forsøgsstadium fase I, II og III forsøg. Fase I forsøget evaluerede hovedsageligt lægemidlets sikkerhed, tolerabilitet og farmakokinetiske egenskaber. Resultaterne indikerede, at GLP-2 havde god sikkerhed og tolerabilitet. Fase II-studiet undersøgte yderligere effektiviteten og sikkerheden af forskellige doser af GLP-2 hos patienter med T2DM, hvilket foreløbigt bestemte dets effektive dosisområde. De mest afgørende kliniske fase III-forsøg, såsom SURPASS-studierne, involverede et stort antal patienter med T2DM. Resultaterne viste, at GLP-2 var signifikant bedre end eksisterende GLP-1-receptoragonister, såsom GLP-1, med hensyn til at reducere blodsukker og vægt, hvilket giver stærke beviser for markedsføringsanvendelse af GLP-2 [1].
Hvad er virkningsmekanismen for GLP-2?
GLP-2 sænker blodsukkeret gennem flere mekanismer, der arbejder sammen. Når GLP-1-receptoren aktiveres, binder GLP-2 til GLP-1-receptoren på pancreas-β-celler, hvilket efterligner virkningen af naturlig GLP-1. GLP-1 er et hormon, der produceres i tarmen og er afgørende for at opretholde glukosehomeostase. Det kan fremme insulinsyntese, sekretion og glukoseføling, reducere glukagonsekretion for at fremme mæthed og undertrykke appetitten.
Denne aktivering kan fremme insulinsekretion. Insulin er det vigtigste hypoglykæmiske hormon i kroppen, som kan øge cellernes optagelse og udnyttelse af glukose og derved reducere blodsukkerniveauet. Hos patienter med T2DM er insulinsekretionen utilstrækkelig, eller cellernes følsomhed over for insulin falder, hvilket fører til forhøjet blodsukker. Ved at aktivere GLP-1-receptoren øger GLP-2 insulinsekretionen, hvilket hjælper med at forbedre blodsukkerkontrollen.
Samtidig hæmmer aktiveringen af GLP-1-receptoren også frigivelsen af glukagon. Glukagon fremmer normalt glykogenolyse og glukoneogenese under faste, hvilket øger blodsukkerproduktionen. Ved at hæmme virkningen af glukagon reducerer GLP-2 yderligere kilden til blodsukker, hvilket bidrager til blodsukkerkontrol [2].
Når GIP-receptoren aktiveres, virker GLP-2 på GIP-receptoren samtidigt. Efter aktivering kan det øge insulinfølsomheden og sekretionen. GIP-receptoren er hovedsageligt til stede i væv, såsom pancreas-β-celler. Efter aktivering, gennem overførsel af intracellulære signalveje, øges insulinsekretionen, og cellens reaktionsevne over for insulin forbedres, hvorved blodsukkeret reduceres mere effektivt.
GLP-2 er en første-i-klassen dobbelt glukagon-lignende peptid-1 og glucoseafhængig insulinotropisk polypeptid (GIP) analog, godkendt til behandling af voksne patienter med T2DM som et supplement til diæt og træning. GLP-2 er en syntetisk kemisk struktur baseret på GIP-sekvensen, sammensat af et 39-aminosyrepeptid. Det øger insulinsekretionen, reducerer glucagonfrigivelsen på en glukoseafhængig måde, sænker blodsukkerniveauet i faste og efter måltid, fremmer mæthed, reducerer kropsvægt og forsinker mavetømning. Denne dobbeltreceptoragonist-effekt gør GLP-2 mere effektiv end enkelt GLP-1-receptoragonister til at fremme insulinsekretion og hæmme glucagonfrigivelse [2].
GLP-2 kan også forsinke mavetømning og øge mætheden. Det kan forsinke mavetømningen, forlænge opholdstiden for mad i maven og sænke absorptionshastigheden af næringsstoffer og derved undgå en kraftig stigning i postprandial blodsukker. I ikke-kliniske og kliniske undersøgelser er virkningen af GLP-2 på mavetømning sammenlignelig med virkningen af GLP-1-receptoragonister. Hos diætinducerede overvægtige mus svarer graden af gastrisk tømningsforsinkelse ved GLP-2 til GLP-1, men disse akutte hæmmende virkninger forsvinder efter 2 ugers behandling.
Hos deltagere med og uden T2DM forsinkede GLP-2 én gang ugentlig (henholdsvis ≥5 mg og ≥4,5 mg) mavetømningen efter en enkelt dosis. Hos raske deltagere blev effekten svækket efter flere doser af GLP-2 eller dulaglutid (Urva S, 2020). Samtidig kan det også virke på centralnervesystemet, øge mætheden, reducere appetitten og fødeindtaget. Ved at kontrollere kostens indtag hjælper det indirekte med at kontrollere blodsukkerniveauet, især velegnet til fedmeproblemet ofte ledsaget af patienter med T2DM, og hjælper med at forbedre insulinresistens og den overordnede metaboliske status [2].
GLP-2 har vist sig at øge niveauet af adiponectin, et adipocytokin relateret til insulinfølsomhed. En stigning i adiponectin-niveauer hjælper med at forbedre insulinfølsomheden, hvilket gør celler mere lydhøre over for insulin, og dermed mere effektivt optager og udnytter glukose og reducerer blodsukkeret [2] . Derudover kan GLP-2 også forbedre lipidprofilen og har en potentiel beskyttende effekt på kardiovaskulær sundhed. GLP-2 har vist sig at være i stand til at forbedre blodtrykket, reducere low-density lipoprotein (LDL) kolesterol og triglycerider [3] , hvilket yderligere understøtter dets omfattende fordele i blodsukkerstyring.
Kilde: PubMed [5]
Relateret forskning
Effekt på vægtstyring hos patienter med fedme og type 2 metabolisme mellitus
Adskillige kliniske undersøgelser har bekræftet den signifikante effekt af GLP-2 i håndteringen af kropsvægt hos patienter med fedme og T2DM. I et studie ved navn 'SURMOUNT-2', som var et fase 3, dobbeltblindt, randomiseret, placebokontrolleret forsøg udført i syv lande. Voksne (i alderen ≥18 år) med et kropsmasseindeks (BMI) på 27 kg/m² eller højere, og et glykeret hæmoglobin (HbA1c)-niveau på 7-10% blev tilfældigt tildelt til at modtage subkutane injektioner af GLP-2 en gang om ugen (10 mg eller 15 mg) eller placebo i 72 uger.
Resultaterne viste, at i uge 72 var vægttabsprocenten i GLP-2 10 mg og 15 mg grupperne henholdsvis -12,8% og -14,7% sammenlignet med -3,2% i placebogruppen. De estimerede behandlingsforskelle af GLP-2 10 mg og 15 mg sammenlignet med placebo var henholdsvis -9,6 procentpoint og -11,6 procentpoint, som begge var statistisk signifikante (p < 0,0001). Derudover nåede en større andel af patienter, der fik GLP-2-behandling, tærsklen for et vægttab på 5 % eller mere (79 - 83 % vs. 32 %) [4].
I 'SURMOUNT-2'-undersøgelsen var basislinjegennemsnitsvægten 100,7 kg, BMI var 36,1 kg/m² og HbA₁c var 8,02%. Efter 72 ugers behandling reducerede GLP-2 ikke kun væsentligt kropsvægten, men havde også en positiv effekt på blodsukkerkontrollen [4].
Forbedringseffekt på metabolismerelateret neuropati
nogle undersøgelser har påpeget, at GLP1-RA'er kan reducere risikoen for demens hos patienter med T2DM ved at forbedre hukommelsen, indlæringen og overvinde kognitiv svækkelse. Som en dobbelt GIP-RA/GLP-1RA blev GLP-2 undersøgt i neuroblastomcellelinjen (SHSY5Y) for dets virkninger på markører for neuronal vækst (CREB og BDNF), apoptose (BAX/Bcl2-forhold), differentiering (pAkt, MAP2, GAP43 og AGBL4) og insulinresistens (GLUT3,44 og GLUT14, GLUT og 14).
Resultaterne understregede for første gang rollen af GLP-2 i aktivering af pAkt/CREB/BDNF-vejen og nedstrøms signaleringskaskader, såvel som dens neurobeskyttende effektivitet. Det indikerede også, at GLP-2 var i stand til at modvirke virkningerne relateret til hyperglykæmi og insulinresistens på neuronalt niveau. Derfor kan GLP-2 forbedre neurodegenerationen forårsaget af hyperglykæmi og overvinde neuronal insulinresistens, hvilket giver ny indsigt til forbedring af metabolismerelateret neuropati [5].
Forskningsfremskridt i behandlingen af type 2 metabolisme mellitus
Nogle undersøgelser har påpeget, at som en ny type hypoglykæmisk lægemiddel er GLP-2 blevet den første dobbelte GIP/GLP-1R-agonist, der er godkendt til behandling af stofskifte i USA. Det er blevet bekræftet at have betydelige effekter på at sænke blodsukkeret og reducere kropsvægten i flere store kliniske forsøg, og der er evidens for, at det også har et stort potentiale i kardiovaskulær beskyttelse.
Derudover har konceptet med syntetiske peptider åbnet op for mange ukendte muligheder for GLP-2. Igangværende forsøg (NCT04166773) og beviser tyder på, at det ser ud til at være et lovende lægemiddel inden for områder som ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD), nyrebeskyttelse og neurobeskyttelse [6].
Langsigtede virkninger af GLP-2 på kardiovaskulær sundhed
GLP-2 kan reducere risikoen for hjerte-kar-sygdomme ved at fremme vægttab. En undersøgelse undersøgte virkningen af GLP-2 på fedme og hjertekarsygdomme hos voksne amerikanske (Wong ND, 2024). Undersøgelsen fandt, at blandt amerikanske voksne, der var berettiget til GLP-2-behandling, blev det efter behandling med 15 mg GLP-2 anslået, at 70,6 % og 56,7 % af de voksne havde et vægttab på henholdsvis ≥15 % og ≥20 %, hvilket betød en reduktion på 58,8 % i antallet af overvægtige personer.
Blandt dem uden hjerte-kar-sygdomme faldt den estimerede 10-årige risiko for hjertekarsygdomme fra 10,1 % 'før behandling' til 7,7% 'efter behandling', hvilket afspejler en absolut risikoreduktion på 2,4 % og en relativ risikoreduktion på 23,6 %, hvilket betyder, at 2 millioner hjerte-kar-sygdomsbegivenheder kunne forebygges inden for 1 år.
Som konklusion er GLP-2 en ny dobbelt agonist af GIP- og GLP-1-receptorer, som er af stor betydning i behandlingen af T2DM og fedme. Det kan mere effektivt fremme insulinsekretion, hæmme glukagonsekretion, præcist regulere blodsukkeret, reducere risikoen for komplikationer, forbedre funktionen af bugspytkirtel-β-celler og forsinke udviklingen af metabolisme. Det har også en beskyttende effekt på det kardiovaskulære system.
I behandlingen af fedme kan det effektivt reducere fødeindtaget, mindske appetitten, øge mætheden, hjælpe overvægtige patienter med at tabe sig og reducere risikoen for fedme-relaterede komplikationer. Det kan også forbedre insulinresistens og lipidmetabolisme. Derudover har det vist potentiale i behandlingen af metaboliske lidelser-relaterede sygdomme såsom ikke-alkoholisk steatohepatitis, søvnapnøsyndrom og hjertesvigt. Det kan forbedre flere metaboliske indikatorer samtidigt, hvilket giver en mere omfattende behandlingsplan.
Dets injektionsregime én gang om ugen er praktisk at bruge og kan forbedre patienternes behandlingscompliance.
Om forfatteren
Ovennævnte materialer er alle undersøgt, redigeret og kompileret af Cocer Peptides.
Forfatter til videnskabeligt tidsskrift
Dr. William T. Garvey er en fremtrædende forsker og forsker tilknyttet flere prestigefyldte institutioner, herunder University of Alabama i Birmingham, Aston University og Birmingham Veterans Affairs Medical Center. Hans akademiske baggrund og professionelle erfaring spænder over en bred vifte af discipliner inden for det medicinske og videnskabelige felt. Dr. Garvey har ydet betydelige bidrag til områderne endokrinologi og metabolisme, ernæring og diætetik, biokemi og molekylærbiologi samt generel og intern medicin med særligt fokus på det kardiovaskulære system og kardiologi. Hans arbejde er blevet bredt anerkendt og hædret, især ved at blive udnævnt til en meget citeret forsker i Cross-Field-kategorien for både 2023 og 2024, hvilket afspejler den væsentlige indflydelse og indflydelse af hans forskning på det bredere videnskabelige samfund.
Dr. Garveys forskningsinteresser og ekspertise strækker sig til forskellige aspekter af metaboliske sygdomme og deres håndtering. Han har været aktivt involveret i at studere metabolisme mellitus, fedme og deres tilknyttede komplikationer med det formål at afdække nye terapeutiske strategier og forbedre patientresultater. Hans arbejde omfatter grundlæggende videnskabelig forskning, kliniske forsøg og translationelle undersøgelser, der bygger bro mellem laboratorieresultater og medicinske anvendelser i den virkelige verden. Gennem sin omfattende forskning har Dr. Garvey bidraget til en dybere forståelse af de underliggende mekanismer ved metaboliske lidelser og har været med til at forme kliniske retningslinjer og behandlingsprotokoller inden for endokrinologi og metabolisme. Dr. William T. Garvey er opført i referencen til citat [4].
