GLP-215 mg

▎ Štruktúra GLP-2

Zdroj: PubChem

poradie: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{dikyselina-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 vzorec 225CHNO348Molekulový 48: 68 Molekulová hmotnosť: 4813 g/mol Číslo CAS: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Synonymá: Zepbound; Mounjaro

▎ Výskum GLP-2

Aké je pozadie výskumu GLP-2?

GLP-2 je syntetický polypeptidový liek. Jeho vývoj pramení z hlbokého pochopenia obmedzení existujúcich agonistov GLP-1 receptora pri liečbe metabolického mellitus 2. typu (T2DM) a obezity. Hoci agonisty receptora GLP-1 preukázali vynikajúci výkon pri kontrole glukózy v krvi a znižovaní hmotnosti, vedci zistili, že ich aktivácia receptora GIP je relatívne slabá, čo obmedzuje terapeutický účinok liekov. Preto sa výskumný a vývojový tím zaviazal vyvinúť nový typ lieku, ktorý dokáže súčasne aktivovať GIPR aj GLP-1R s cieľom dosiahnuť komplexnejšiu a efektívnejšiu kontrolu glukózy v krvi a reguláciu hmotnosti ^[1].

Počas procesu výskumu a vývoja vedci vykonali veľké množstvo základných výskumných štúdií a klinických skúšok. V štádiu predklinického výskumu sa farmakodynamické vlastnosti GLP-2 dôkladne vyhodnotili pomocou experimentov na zvieratách, pričom sa overil jeho potenciál pri kontrole glukózy v krvi a strate hmotnosti. Výsledky ukázali, že by mohol významne znížiť hladinu glukózy v krvi na zvieracích modeloch a preukázal vynikajúci výkon pri regulácii hmotnosti, čím položil základy pre následné klinické štúdie.

Následne fáza klinického skúšania zahŕňala fázy I, II a III skúšania. Štúdia fázy I hodnotila hlavne bezpečnosť, znášanlivosť a farmakokinetické vlastnosti lieku. Výsledky ukázali, že GLP-2 má dobrú bezpečnosť a znášanlivosť. Štúdia fázy II ďalej skúmala účinnosť a bezpečnosť rôznych dávok GLP-2 u pacientov s T2DM, pričom predbežne určila rozsah jeho účinných dávok. Najdôležitejšie klinické štúdie fázy III, ako napríklad séria štúdií SURPASS, zahŕňali veľký počet pacientov s T2DM. Výsledky ukázali, že GLP-2 bol výrazne lepší ako existujúce agonisty receptora GLP-1, ako je GLP-1, pri znižovaní glukózy v krvi a hmotnosti, čo poskytuje silný dôkaz pre marketingovú aplikáciu GLP-2 ^[1]..

Aký je mechanizmus účinku GLP-2?

GLP-2 znižuje hladinu glukózy v krvi prostredníctvom viacerých mechanizmov, ktoré spolupracujú. Pri aktivácii GLP-1 receptora sa GLP-2 viaže na GLP-1 receptor na pankreatických β-bunkách, čím napodobňuje pôsobenie prirodzeného GLP-1. GLP-1 je hormón produkovaný v čreve a je rozhodujúci pre udržanie homeostázy glukózy. Môže podporovať syntézu inzulínu, sekréciu a snímanie glukózy, znižovať sekréciu glukagónu na podporu sýtosti a potláčať chuť do jedla.

Táto aktivácia môže podporiť sekréciu inzulínu. Inzulín je hlavný hypoglykemický hormón v tele, ktorý môže zvýšiť príjem a využitie glukózy bunkami, čím sa zníži hladina glukózy v krvi. U pacientov s T2DM je sekrécia inzulínu nedostatočná alebo citlivosť buniek na inzulín klesá, čo vedie k zvýšeniu hladiny glukózy v krvi. Aktiváciou receptora GLP-1 zvyšuje GLP-2 sekréciu inzulínu, čo pomáha zlepšiť kontrolu glukózy v krvi.

Aktivácia GLP-1 receptora zároveň inhibuje aj uvoľňovanie glukagónu. Glukagón zvyčajne podporuje glykogenolýzu a glukoneogenézu počas hladovania, čím zvyšuje produkciu glukózy v krvi. Inhibíciou účinku glukagónu GLP-2 ďalej znižuje zdroj glukózy v krvi, čím prispieva ku kontrole glukózy v krvi ^[2].

Pri aktivácii GIP receptora pôsobí GLP-2 súčasne na GIP receptor. Po aktivácii môže zvýšiť citlivosť a sekréciu inzulínu. GIP receptor je prítomný hlavne v tkanivách, ako sú pankreatické β-bunky. Po aktivácii sa prostredníctvom prenosu vnútrobunkových signálnych dráh zvýši sekrécia inzulínu a zlepší sa odozva bunky na inzulín, čím sa účinnejšie zníži hladina glukózy v krvi.

GLP-2 je prvotriedny duálny glukagónu podobný peptid-1 a analóg inzulínotropného polypeptidu závislého od glukózy (GIP), schválený na liečbu dospelých pacientov s T2DM ako doplnok k diéte a cvičeniu. GLP-2 je syntetická chemická štruktúra založená na sekvencii GIP, zložená z 39-aminokyselinového peptidu. Zvyšuje sekréciu inzulínu, znižuje uvoľňovanie glukagónu v závislosti od glukózy, znižuje hladinu glukózy v krvi nalačno a po jedle, podporuje sýtosť, znižuje telesnú hmotnosť a odďaľuje vyprázdňovanie žalúdka. Tento duálny agonistický účinok spôsobuje, že GLP-2 je pri podpore sekrécie inzulínu a inhibícii uvoľňovania glukagónu účinnejší ako jediný agonista GLP-1 receptora ^[2].

GLP-2 môže tiež oddialiť vyprázdňovanie žalúdka a zvýšiť pocit sýtosti. Môže oddialiť vyprázdňovanie žalúdka, predĺžiť dobu zotrvania potravy v žalúdku a spomaliť rýchlosť vstrebávania živín, čím sa zabráni prudkému zvýšeniu postprandiálnej glukózy v krvi. V predklinických a klinických štúdiách je účinok GLP-2 na vyprázdňovanie žalúdka porovnateľný s účinkom agonistov receptora GLP-1. U obéznych myší vyvolaných diétou je stupeň oneskorenia vyprázdňovania žalúdka spôsobený GLP-2 podobný ako pri GLP-1, ale tieto akútne inhibičné účinky vymiznú po 2 týždňoch liečby.

U účastníkov s T2DM a bez neho GLP-2 raz týždenne (≥ 5 mg a ≥ 4,5 mg, v uvedenom poradí) oneskorilo vyprázdňovanie žalúdka po jednej dávke. U zdravých účastníkov bol účinok oslabený po viacnásobných dávkach GLP-2 alebo dulaglutidu (Urva S, 2020). Zároveň môže pôsobiť aj na centrálny nervový systém, zvyšuje sýtosť, znižuje chuť do jedla a príjem potravy. Kontrolou príjmu v potrave nepriamo pomáha kontrolovať hladinu glukózy v krvi, obzvlášť vhodný pri probléme s obezitou často sprevádzaný pacientmi s T2DM a pomáha zlepšovať inzulínovú rezistenciu a celkový metabolický stav ^[2].

Zistilo sa, že GLP-2 zvyšuje hladinu adiponektínu, adipocytokínu súvisiaceho s citlivosťou na inzulín. Zvýšenie hladín adiponektínu pomáha zlepšiť citlivosť na inzulín, vďaka čomu bunky lepšie reagujú na inzulín, a tým efektívnejšie prijímajú a využívajú glukózu a znižujú hladinu glukózy v krvi ^[2] . Okrem toho môže GLP-2 zlepšiť aj lipidový profil a má potenciálny ochranný účinok na kardiovaskulárne zdravie. Ukázalo sa, že GLP-2 je schopný zlepšiť krvný tlak, znížiť cholesterol a triglyceridy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) ^[3] , čím ďalej podporuje jeho komplexné výhody pri riadení glukózy v krvi.

Zdroj: PubMed ^[5]

Súvisiaci výskum

Účinnosť na reguláciu hmotnosti u pacientov s obezitou a metabolizmom 2. typu

Početné klinické štúdie potvrdili významnú účinnosť GLP-2 v manažmente telesnej hmotnosti u pacientov s obezitou a T2DM. V štúdii s názvom 'SURMOUNT-2', čo bola fáza 3, dvojito zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia vykonaná v siedmich krajinách. Dospelí (vo veku ≥18 rokov) s indexom telesnej hmotnosti (BMI) 27 kg/m² alebo vyššou a hladinou glykovaného hemoglobínu (HbA₁c) 7 - 10 % boli náhodne pridelení tak, aby dostávali raz týždenne subkutánne injekcie GLP-2 (10 mg alebo 15 mg) alebo placeba počas 72 týždňov.

Výsledky ukázali, že v 72. týždni bol percentuálny úbytok hmotnosti v skupine s GLP-2 10 mg a 15 mg -12,8 % a -14,7 %, v porovnaní s -3,2 % v skupine s placebom. Odhadované rozdiely v liečbe GLP-2 10 mg a 15 mg v porovnaní s placebom boli -9,6 percentuálnych bodov a -11,6 percentuálnych bodov, pričom obe boli štatisticky významné (p < 0,0001). Okrem toho väčšia časť pacientov liečených GLP-2 dosiahla prah úbytku hmotnosti 5 % alebo viac (79 – 83 % oproti 32 %) ^[4]..

V štúdii 'SURMOUNT-2' bola základná priemerná hmotnosť 100,7 kg, BMI 36,1 kg/m⊃2 a HbA₁c 8,02 %. Po 72 týždňoch liečby GLP-2 nielenže významne znížil telesnú hmotnosť, ale mal aj pozitívny vplyv na kontrolu glukózy v krvi ^[4].

Zlepšenie účinku na neuropatiu súvisiacu s metabolizmom

niektoré štúdie poukázali na to, že GLP1-RA môžu znížiť riziko demencie u pacientov s T2DM zlepšením pamäte, učenia a prekonaním kognitívneho poškodenia. Ako duálny GIP-RA/GLP-1RA bol GLP-2 študovaný v neuroblastómovej bunkovej línii (SHSY5Y) pre svoje účinky na markery rastu neurónov (CREB a BDNF), apoptózy (pomer BAX/Bcl2), diferenciácie (pAkt, MAP2, GAP43 a AGBL4) a inzulínovej rezistencie (GLUT4,3GLGL).

Výsledky po prvýkrát zdôraznili úlohu GLP-2 pri aktivácii dráhy pAkt/CREB/BDNF a downstream signálnych kaskád, ako aj jeho neuroprotektívnu účinnosť. Tiež naznačil, že GLP-2 bol schopný pôsobiť proti účinkom súvisiacim s hyperglykémiou a inzulínovou rezistenciou na úrovni neurónov. Preto môže GLP-2 zlepšiť neurodegeneráciu spôsobenú hyperglykémiou a prekonať neuronálnu inzulínovú rezistenciu, čo poskytuje nové poznatky pre zlepšenie neuropatie súvisiacej s metabolizmom ^[5].

Pokrok vo výskume v liečbe metabolizmu 2. typu

Niektoré štúdie poukázali na to, že ako nový typ hypoglykemického lieku sa GLP-2 stal prvým duálnym agonistom GIP/GLP-1R schváleným na liečbu metabolizmu v Spojených štátoch. V mnohých rozsiahlych klinických štúdiách sa potvrdilo, že má významné účinky na znižovanie hladiny glukózy v krvi a znižovanie telesnej hmotnosti a existujú dôkazy naznačujúce, že má veľký potenciál aj pri kardiovaskulárnej ochrane.

Okrem toho koncept syntetických peptidov otvoril pre GLP-2 mnoho neznámych možností. Prebiehajúce štúdie (NCT04166773) a dôkazy naznačujú, že sa zdá byť sľubným liekom v oblastiach, ako je nealkoholické stukovatenie pečene (NAFLD), ochrana obličiek a neuroprotekcia ^[6]..

Dlhodobé účinky GLP-2 na kardiovaskulárne zdravie

GLP-2 môže znížiť riziko kardiovaskulárnych ochorení podporou chudnutia. Štúdia skúmala vplyv GLP-2 na obezitu a kardiovaskulárne ochorenia u dospelých Američanov (Wong ND, 2024). Štúdia zistila, že medzi dospelými Američanmi vhodnými na liečbu GLP-2 sa po liečbe 15 mg GLP-2 odhadovalo, že 70,6 % a 56,7 % dospelých malo úbytok hmotnosti ≥ 15 % a ≥ 20 %, čo znamenalo 58,8 % zníženie počtu obéznych ľudí.

U osôb bez kardiovaskulárnych ochorení sa odhadované 10-ročné riziko kardiovaskulárnych ochorení znížilo z 10,1 % 'pred liečbou' na 7,7% 'po liečbe', čo odráža absolútne zníženie rizika o 2,4% a zníženie relatívneho rizika o 23,6%, čo znamená, že do 10 rokov by sa dalo predísť 2 miliónom kardiovaskulárnych ochorení.

Na záver, GLP-2 je nový duálny agonista receptorov GIP a GLP-1, ktorý má veľký význam pri liečbe T2DM a obezity. Dokáže efektívnejšie podporovať sekréciu inzulínu, inhibovať sekréciu glukagónu, presne regulovať glykémiu, znižovať riziko komplikácií, zlepšovať funkciu pankreatických β-buniek a oddialiť progresiu metabolizmu. Má tiež ochranný účinok na kardiovaskulárny systém.

Pri liečbe obezity môže účinne znížiť príjem potravy, znížiť chuť do jedla, zvýšiť pocit sýtosti, pomôcť obéznym pacientom schudnúť a znížiť riziko komplikácií súvisiacich s obezitou. Môže tiež zlepšiť inzulínovú rezistenciu a metabolizmus lipidov. Okrem toho preukázal potenciál pri liečbe chorôb súvisiacich s metabolickými poruchami, ako je nealkoholická steatohepatitída, syndróm spánkového apnoe a srdcové zlyhanie. Môže zlepšiť viacero metabolických ukazovateľov súčasne a poskytnúť komplexnejší plán liečby.

Jeho injekčný režim raz týždenne je vhodný na použitie a môže zlepšiť komplianciu pacientov s liečbou.

O autorovi

Všetky vyššie uvedené materiály sú preskúmané, upravené a zostavené spoločnosťou Cocer Peptides.

Autor vedeckého časopisu

Dr. William T. Garvey je uznávaný učenec a výskumník pridružený k viacerým prestížnym inštitúciám, vrátane University of Alabama v Birminghame, Aston University a Birmingham Veterans Affairs Medical Center. Jeho akademické zázemie a profesionálne skúsenosti pokrývajú širokú škálu disciplín v rámci medicíny a vedy. Dr. Garvey významne prispel k oblastiam endokrinológie a metabolizmu, výživy a dietetiky, biochémie a molekulárnej biológie, ako aj všeobecnej a internej medicíny s osobitným zameraním na kardiovaskulárny systém a kardiológiu. Jeho práca bola široko uznávaná a ocenená, najmä bola vymenovaná za vysoko citovaného výskumníka v kategórii Cross-Field pre roky 2023 aj 2024, čo odráža podstatný vplyv a vplyv jeho výskumu na širšiu vedeckú komunitu.

Výskumné záujmy a odborné znalosti Dr. Garveyho siahajú do rôznych aspektov metabolických chorôb a ich manažmentu. Aktívne sa podieľal na štúdiu metabolizmu metabolizmu, obezity a s nimi spojených komplikácií s cieľom odhaliť nové terapeutické stratégie a zlepšiť výsledky pacientov. Jeho práca zahŕňa základný vedecký výskum, klinické skúšky a translačné štúdie, čím premosťuje priepasť medzi laboratórnymi nálezmi a skutočnými medicínskymi aplikáciami. Prostredníctvom svojho rozsiahleho výskumu Dr. Garvey prispel k hlbšiemu pochopeniu základných mechanizmov metabolických porúch a pomohol vytvoriť klinické usmernenia a liečebné protokoly v oblasti endokrinológie a metabolizmu. Dr. William T. Garvey je uvedený v odkaze na citáciu ^[4].

▎ Relevantné citácie

[1] Nowak M, Nowak W, Grzeszczak W. GLP-2 - duálny agonista GIP/GLP-1 receptora - nové antidiabetikum s potenciálnou metabolickou aktivitou v liečbe metabolizmu 2. typu[J]. Endokrynologia Polska, 2022,73(4):745-755.DOI:10.5603/EP.a2022.0029.

[2] Anonymný. GLP-2: Duálny na glukóze závislý inzulínotropný polypeptid a agonista glukagónu podobného peptidu-1 na liečbu diabetes mellitus 2. typu: Erratum.[J]. American Journal of Therapeutics, 2023,30(3):e311.DOI:10.1097/MJT.000000000001634.

[3] Forzano I, Varzideh F, Avvisato R, et al. GLP-2: Systematic Update[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2022, 23(23).DOI:10.3390/ijms232314631.

[4] Garvey WT, Frias JP, Jastreboff AM a kol. GLP-2 raz týždenne na liečbu obezity u ľudí s metabolizmom 2. typu (SURMOUNT-2): dvojito zaslepená, randomizovaná, multicentrická, placebom kontrolovaná štúdia fázy 3[J]. Lancet, 2023,402(10402):613-626.DOI:10.1016/S0140-6736(23)01200-X.

[5] Fontanella RA, Ghosh P, Pesapane A, et al. GLP-2 zabraňuje neurodegenerácii prostredníctvom viacerých molekulárnych dráh[J]. Journal of Translational Medicine, 2024,22(1).DOI:10.1186/s12967-024-04927-z.

[6] Ma Z, Jin K, Yue M a kol. Pokrok vo výskume koagonistu GIP/GLP-1 receptora GLP-2, vychádzajúcej hviezdy pri diabete 2. typu[J]. Journal of Diabetes Research, 2023,2023.DOI:10.1155/2023/5891532.

VŠETKY ČLÁNKY A INFORMÁCIE O PRODUKTOCH POSKYTOVANÉ NA TEJTO WEBOVEJ STRÁNKE SÚ VÝHRADNE NA ŠÍRENIE INFORMÁCIÍ A VZDELÁVACIE ÚČELY.  

Produkty uvedené na tejto webovej stránke sú určené výhradne na výskum in vitro. Výskum in vitro (lat. *v skle*, čo znamená v skle) sa vykonáva mimo ľudského tela. Tieto produkty nie sú liečivá, neboli schválené americkým Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) a nesmú sa používať na prevenciu, liečbu alebo liečenie akéhokoľvek zdravotného stavu, choroby alebo ochorenia. Vnášať tieto produkty do ľudského alebo zvieracieho tela v akejkoľvek forme je zákonom prísne zakázané.