|
1 feisteáin (10 Vials)
| Cainníocht: | |
|---|---|
▎ Struchtúr GLP-2
Foinse: PubChem |
Seicheamh: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser-NH2 Foirmle Mhóilíneach: C 225H 348N 48O68 Meáchan Móilíneach: 4813 g/mol Uimhir CAS: 2023788-19-2 CID PubChem: 163285897 Comhchiallaigh: Zepbound; Mounjaro |
▎ Taighde GLP-2
Cad é cúlra taighde GLP-2?
Is druga polaipeiptíde sintéiseach é GLP-2. Eascraíonn a fhorbairt as tuiscint dhomhain ar na teorainneacha atá ag gníomhaithe gabhdóirí GLP-1 atá ann cheana féin i gcóireáil meitibileacht mellitus cineál 2 (T2DM) agus murtall. Cé gur léirigh agonists receptor GLP-1 feidhmíocht den scoth maidir le rialú glúcóis fola agus meáchain caillteanas, fuair eolaithe amach go bhfuil a ngníomhú ar an nglacadóir GIP sách lag, rud a chuireann teorainn le héifeacht theiripeach na ndrugaí. Mar sin, tá an fhoireann taighde agus forbartha tiomanta do chineál nua druga a fhorbairt a fhéadfaidh an GIPR agus GLP-1R a ghníomhachtú ag an am céanna, agus é mar aidhm aige rialú glúcóis fola níos cuimsithí agus níos éifeachtaí agus bainistíocht meáchain a bhaint amach [1].
Le linn an phróisis taighde agus forbartha, rinne eolaithe líon mór staidéar taighde bunúsach agus trialacha cliniciúla. Sa chéim taighde réamhchliniciúil, rinneadh measúnú críochnúil ar airíonna cógasdinimiciúla GLP-2 trí thurgnaimh ainmhithe, ag fíorú a acmhainneacht i rialú glúcóis fola agus meáchain caillteanas. Léirigh na torthaí go bhféadfadh sé an leibhéal glúcóis fola i múnlaí ainmhithe a laghdú go suntasach agus léirigh sé feidhmíocht den scoth i mbainistíocht meáchain, ag leagan an bhunsraith le haghaidh trialacha cliniciúla ina dhiaidh sin.
Ina dhiaidh sin, chuimsigh céim na trialach cliniciúla trialacha Céim I, II, agus III. Rinne triail Chéim I measúnú den chuid is mó ar shábháilteacht, ar infhulaingteacht agus ar airíonna cógaschinéiteacha an druga. Thug na torthaí le fios go raibh sábháilteacht agus infhulaingt mhaith ag GLP-2. Rinne triail Chéim II iniúchadh breise ar éifeachtúlacht agus ar shábháilteacht dáileoga éagsúla GLP-2 in othair le T2DM, ag cinneadh a raon dáileog éifeachtach roimh ré. Bhain líon mór othar le T2DM leis na trialacha cliniciúla is ríthábhachtach de Chéim III, mar an tsraith staidéir SURPASS. Léirigh na torthaí go raibh GLP-2 i bhfad níos fearr ná agónaithe receptor GLP-1 atá ann cheana féin, mar GLP-1, maidir le glúcóis fola agus meáchan a laghdú, ag soláthar fianaise láidir maidir le cur i bhfeidhm margaíochta GLP-2 [1].
Cad é meicníocht gníomhaíochta GLP-2?
Laghdaíonn GLP-2 glúcóis fola trí mheicníochtaí iolracha a bheith ag obair le chéile. Agus an gabhdóir GLP-1 á ghníomhachtú, ceanglaíonn GLP-2 leis an ngabhdóir GLP-1 ar β-chealla pancreatacha, ag déanamh aithrise ar ghníomh GLP-1 nádúrtha. Is hormone é GLP-1 a tháirgtear sa stéig agus tá sé ríthábhachtach chun homeostasis glúcóis a chothabháil. Féadann sé sintéis inslin, secretion, agus braite glúcóis a chur chun cinn, secretion glucagon a laghdú chun satiety a chur chun cinn, agus appetite a shochtadh.
Is féidir leis an ngníomhú seo secretion insulin a chur chun cinn. Is é an t-insulin an príomh-hormón hipoglycemic sa chorp, ar féidir leis méadú a dhéanamh ar iontógáil agus úsáid glúcóis ag cealla, rud a laghdóidh leibhéil glúcóis fola. In othair le T2DM, níl an secretion insulin leordhóthanach nó laghdaítear íogaireacht na gcealla d'inslin, rud a fhágann go bhfuil glúcóis fola ardaithe. Trí ghníomhachtú an receptor GLP-1, méadaíonn GLP-2 secretion insulin, rud a chabhraíonn le rialú glúcóis fola a fheabhsú.
Ag an am céanna, cuireann gníomhachtú an ghabhdóra GLP-1 bac ar scaoileadh glucagon freisin. De ghnáth cuireann glucagon glycogenolysis agus gluconeogenesis chun cinn le linn troscadh, ag méadú táirgeadh glúcóis fola. Trí ghníomhaíocht glucagon a chosc, laghdaíonn GLP-2 foinse glúcóis fola tuilleadh, ag cur le rialú glúcóis fola [2].
Agus an receptor GIP á ghníomhachtú, gníomhaíonn GLP-2 ar an receptor GIP ag an am céanna. Tar éis gníomhachtaithe, féadann sé íogaireacht agus secretion insulin a fheabhsú. Tá an receptor GIP i láthair go príomha i bhfíocháin mar β-chealla pancreatacha. Tar éis gníomhachtaithe, trí bhealaí comharthaíochta intracellular a tharchur, méadaítear an secretion insulin, agus feabhsaítear freagrúlacht na cille d'inslin, rud a laghdóidh glúcóis fola ar bhealach níos éifeachtaí.
Is GLP-2 den chéad-i-aicme dé-glúcagon-mhaith analóg peptide-1 agus glúcóis-spleách polaipeiptíde inslinotrópach (GIP), ceadaithe le haghaidh cóireáil othair aosach le T2DM mar aguisín le aiste bia agus aclaíocht. Is struchtúr ceimiceach sintéiseach é GLP-2 atá bunaithe ar an seicheamh GIP, comhdhéanta de pheptíd 39-aimínaigéad. Méadaíonn sé an secretion inslin, laghdaítear scaoileadh glúcóis ar bhealach a bhraitheann ar ghlúcós, íslíonn sé leibhéil glúcóis fola troscadh agus iarbhrandaigh, cothaíonn sé satiety, laghdaítear meáchan coirp, agus cuireann sé moill ar fholmhú gastrach. Déanann an dé-éifeacht agonist gabhdóra seo GLP-2 níos éifeachtaí ná agónaithe receptor GLP-1 amháin chun secretion inslin a chur chun cinn agus scaoileadh glúcagon a chosc [2].
Is féidir le GLP-2 moill a chur ar fholmhú gastrach agus satiety a mhéadú. Féadann sé moill a chur ar fholmhú gastrach, fadú a dhéanamh ar am cónaithe bia sa bholg agus ráta ionsú na gcothaithigh a mhoilliú, rud a sheachnaíonn ardú géar i glúcóis fola iar-prandial. I staidéir neamhchliniciúla agus cliniciúla, tá éifeacht GLP-2 ar fholmhú gastrach inchomparáide leis an éifeacht atá ag agónaithe gabhdóirí GLP-1. I lucha murtallacha de bharr aiste bia, tá an mhoill ar fholmhú gastrach de réir GLP-2 cosúil le GLP-1, ach imíonn na héifeachtaí coisctheacha géara seo tar éis 2 sheachtain de chóireáil.
I rannpháirtithe le agus gan T2DM, chuir GLP-2 uair sa tseachtain (≥5 mg agus ≥4.5 mg, faoi seach) moill ar fholmhú gastrach tar éis dáileog amháin. I gcás rannpháirtithe sláintiúla, maolaíodh an éifeacht tar éis dáileoga iolracha GLP-2 nó dulaglutide (Urva S, 2020). Ag an am céanna, féadann sé gníomhú freisin ar an néarchóras lárnach, ag méadú satiety, ag laghdú appetite, agus iontógáil bia. Trí iontógáil aiste bia a rialú, cabhraíonn sé go hindíreach le leibhéil glúcóis fola a rialú, go háirithe oiriúnach don fhadhb otracht a mbíonn othair T2DM ag gabháil leis go minic, agus cabhraíonn sé le friotaíocht inslin agus an stádas meitibileach iomlán a fheabhsú [2].
Fuarthas amach go n-ardóidh GLP-2 an leibhéal adiponectin, adipocytokine a bhaineann le híogaireacht inslin. Cuidíonn méadú ar leibhéil adiponectin le híogaireacht inslin a fheabhsú, rud a fhágann go bhfuil cealla níos freagraí d’inslin, agus mar sin ag glacadh le glúcóis agus ag baint úsáide as níos éifeachtaí agus ag laghdú glúcóis fola [2] . Ina theannta sin, is féidir le GLP-2 an próifíl lipid a fheabhsú freisin agus tá éifeacht chosanta féideartha aige ar shláinte chardashoithíoch. Tá sé cruthaithe go bhfuil GLP-2 in ann brú fola a fheabhsú, colaistéaról agus tríghlicrídí lipoprotein íseal-dlúis (LDL) a laghdú [3] , ag tacú tuilleadh lena buntáistí cuimsitheacha i mbainistíocht glúcóis fola.
Foinse: PubMed [5]
Taighde gaolmhar
Éifeachtúlacht ar bhainistíocht meáchain in othair a bhfuil otracht orthu agus meitibileacht cineál 2 mellitus
Dheimhnigh go leor staidéir chliniciúla éifeachtúlacht shuntasach GLP-2 maidir le meáchan coirp a bhainistiú in othair a bhfuil otracht agus T2DM orthu. I staidéar darb ainm 'SURMOUNT-2', arbh é a bhí i gceist le triail Chéim 3, dath dúbailte, randamach, faoi rialú phlaicéabó, a rinneadh i seacht dtír. Daoine fásta (≥18 mbliana d'aois) a bhfuil innéacs mais choirp (BMI) acu de 27 kg/m² nó níos airde agus leibhéal haemaglóibin glycated (HbA₁c) de 7 - 10% a shannadh go randamach chun instealltaí subcutaneous uair sa tseachtain de GLP-2 (10 mg nó 15 mg) nó phlaicéabó a fháil ar feadh 72 seachtaine.
Léirigh na torthaí go raibh an céatadán de réir meáchain caillteanas sna grúpaí GLP-2 10 mg agus 15 mg ag seachtaine 72 -12.8% agus -14.7%, faoi seach, i gcomparáid le -3.2% sa ghrúpa phlaicéabó. Ba iad na difríochtaí cóireála measta GLP-2 10 mg agus 15 mg i gcomparáid leis an phlaicéabó ná -9.6 pointe céatadáin agus -11.6 pointe céatadáin, faoi seach, agus bhí an dá cheann acu suntasach go staitistiúil (p <0.0001). Ina theannta sin, shroich céatadán níos mó na n-othar a fuair cóireáil GLP-2 an tairseach de réir meáchain caillteanas 5% nó níos mó (79 - 83% vs 32%) [4].
Sa staidéar 'SURMOUNT-2', ba é an meánmheáchan bonnlíne ná 100.7 kg, b'ionann an BMI agus 36.1 kg/m², agus 8.02% an HbA₁c. Tar éis 72 seachtaine de chóireáil, ní hamháin go laghdaigh GLP-2 meáchan coirp go suntasach ach bhí tionchar dearfach aige freisin ar rialú glúcóis fola [4].
Éifeacht feabhsaithe ar neuropathy a bhaineann le meitibileacht
Tá sé ráite ag roinnt staidéir gur féidir le GLP1-RAs an baol néaltraithe a laghdú in othair le T2DM trí chuimhne, foghlaim, agus lagú cognaíocha a shárú. Mar dhé GIP-RA/GLP-1RA, rinneadh staidéar ar GLP-2 sa líne chill neuroblastoma (SHSY5Y) le haghaidh a éifeachtaí ar mharcóirí fáis néaróin (CREB agus BDNF), apoptosis (cóimheas BAX / Bcl2), difreáil (pAkt, MAP2, GAP43, agus AGBL4), agus friotaíocht inslin (GLUT43, S.
Leag na torthaí béim den chéad uair ar ról GLP-2 maidir leis an gcosán pAkt/CREB/BDNF agus cascáidí comharthaíochta iartheachtacha a ghníomhachtú, chomh maith lena éifeachtúlacht néarchosanta. Léirigh sé freisin go raibh GLP-2 in ann na héifeachtaí a bhaineann le hyperglycemia agus friotaíocht inslin ag an leibhéal néaróin a chomhrac. Mar sin, is féidir le GLP-2 an neurodegeneration de bharr hyperglycemia a fheabhsú agus friotaíocht inslin neuronal a shárú, ag soláthar léargais nua chun feabhas a chur ar neuropathy a bhaineann le meitibileacht [5].
Dul chun cinn taighde i gcóireáil meitibileacht mellitus cineál 2
Tá sé léirithe ag roinnt staidéir, mar chineál nua druga hipoglycemic, go bhfuil GLP-2 ar an gcéad agónaí dé-GIP/GLP-1R a ceadaíodh do chóireáil meitibileachta sna Stáit Aontaithe. Deimhníodh go bhfuil éifeachtaí suntasacha aige maidir le glúcóis fola a ísliú agus meáchan coirp a laghdú i dtrialacha cliniciúla iomadúla ar scála mór, agus tá fianaise ann a thugann le fios go bhfuil acmhainneacht mhór aige freisin maidir le cosaint cardashoithíoch.
Ina theannta sin, d'oscail coincheap na peptídí sintéiseacha go leor féidearthachtaí anaithnide do GLP-2. Tugann trialacha leanúnacha (NCT04166773) agus fianaise le fios gur dealraitheach gur druga tuar dóchais inti é i réimsí mar ghalar ae sailleacha neamh-mheisciúla (NAFLD), cosaint duánach, agus neuroprotection [6].
Éifeachtaí fadtéarmacha GLP-2 ar shláinte chardashoithíoch
Féadfaidh GLP-2 an baol a bhaineann le galair cardashoithíoch a laghdú trí meáchain caillteanas a chur chun cinn. Scrúdaigh staidéar tionchar GLP-2 ar otracht agus imeachtaí galar cardashoithíoch i ndaoine fásta Mheiriceá (Wong ND, 2024). Chinn an staidéar, i measc daoine fásta Mheiriceá atá incháilithe le haghaidh cóireála GLP-2, tar éis cóireála le 15 mg de GLP-2, measadh go raibh meáchain caillteanas 70.6% agus 56.7% de dhaoine fásta ≥15% agus ≥20%, faoi seach, rud a chiallaigh laghdú 58.8% ar líon na ndaoine murtallach.
Ina measc siúd gan galair cardashoithíoch, laghdaigh an riosca measta 10 mbliana maidir le galar cardashoithíoch ó 10.1% 'roimh chóireáil' go 7.7% 'tar éis cóireála', rud a léiríonn laghdú iomlán riosca 2.4% agus laghdú riosca coibhneasta 23.6%, rud a chiallaíonn go bhféadfaí 2 mhilliún teagmhas galar cardashoithíoch a chosc laistigh de 10 mbliana.
Mar fhocal scoir, tá GLP-2 ina agonist dé-úrscéal de ghabhdóirí GIP agus GLP-1, a bhfuil tábhacht mhór i gcóireáil T2DM agus raimhre. Is féidir leis an secretion insulin a chur chun cinn ar bhealach níos éifeachtaí, bac a chur ar an secretion glúcagon, glúcóis fola a rialáil go beacht, an baol a bhaineann le deacrachtaí a laghdú, feidhm na β-chealla pancreatach a fheabhsú, agus moill a chur ar dhul chun cinn meitibileachta. Tá éifeacht chosanta aige freisin ar an gcóras cardashoithíoch.
I gcóireáil otracht, féadann sé iontógáil bia a laghdú go héifeachtach, goile a laghdú, satiety a mhéadú, cabhrú le hothair murtallach meáchan a chailleadh, agus an baol a bhaineann le deacrachtaí a bhaineann le murtall a laghdú. Féadann sé friotaíocht insulin agus meitibileacht lipid a fheabhsú freisin. Ina theannta sin, léirigh sé acmhainneacht i gcóireáil galair a bhaineann le neamhord meitibileach mar steatohepatitis neamh-alcólach, siondróm apnea codlata, agus cliseadh croí. Féadann sé táscairí meitibileach iolracha a fheabhsú ag an am céanna, ag soláthar plean cóireála níos cuimsithí.
Tá a réimeas insteallta uair sa tseachtain áisiúil le húsáid agus féadann sé feabhas a chur ar chomhlíonadh cóireála na n-othar.
Faoin Údar
Déanann Cocer Peptides taighde, eagarthóireacht agus tiomsú ar na hábhair thuasluaite.
Údar Irise Eolaíoch
Is scoláire agus taighdeoir oirirce é an Dr. William T. Garvey atá cleamhnaithe le hinstitiúidí mór le rá, lena n-áirítear Ollscoil Alabama ag Birmingham, Ollscoil Aston, agus Ionad Leighis Birmingham Veterans Affairs Medical. Cuimsíonn a chúlra acadúil agus a thaithí ghairmiúil raon leathan disciplíní laistigh de na réimsí leighis agus eolaíochta. Chuir an Dr. Garvey go mór le réimsí na hinchríneolaíochta agus na meitibileachta, cothú agus diaitéitic, bithcheimic agus bitheolaíocht mhóilíneach, chomh maith le leigheas ginearálta agus inmheánach, le fócas ar leith ar an gcóras cardashoithíoch agus cairdeolaíochta. Tá aitheantas agus ómós forleathan ag a shaothar, go háirithe ainmnithe ina Thaighdeoir Ardluaite sa chatagóir Tras-Réimse do 2023 agus 2024 araon, rud a léiríonn tionchar agus tionchar suntasach a thaighde ar an bpobal eolaíoch níos leithne.
Síneann spéiseanna agus saineolas taighde an Dr. Garvey chuig gnéithe éagsúla de ghalair meitibileach agus a mbainistíocht. Bhí baint ghníomhach aige le staidéar a dhéanamh ar mheitibileacht mellitus, murtall, agus na haimhleasa a bhaineann leo, agus é mar aidhm aige straitéisí teiripeacha nua a aimsiú agus torthaí othar a fheabhsú. Cuimsíonn a chuid oibre taighde eolaíoch bunúsach, trialacha cliniciúla, agus staidéir aistritheacha, ag líonadh na bearna idir torthaí saotharlainne agus feidhmchláir leighis sa saol fíor. Trína thaighde fairsing, chuir an Dr. Garvey le tuiscint níos doimhne ar na meicníochtaí bunúsacha a bhaineann le neamhoird meitibileach agus chabhraigh sé le treoirlínte cliniciúla agus prótacail chóireála a mhúnlú i réimse na hinchríneolaíochta agus na meitibileachta. Tá an Dr. William T. Garvey liostaithe sa tagairt lua [4].
